一種2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的工業(yè)制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的工業(yè)制備方法，包括i）使用一甲胺與四氯苯酐反應(yīng)得到N-甲基四氯鄰苯二甲酸亞胺；ii）將步驟i）得到的N-甲基四氯鄰苯二甲酸亞胺與堿金屬氟化物反應(yīng)得到N-甲基四氟鄰苯二甲酸亞胺；iii）將步驟ii）得到的N-甲基四氟鄰苯二甲酸亞胺與氫氧化鈉混合反應(yīng)得到2,4,5-三氟-3-羥基鄰苯二甲酸鈉；然后進(jìn)行脫羧反應(yīng)并酸化得到2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸；iv）將步驟iii）得到的2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸與硫酸二甲酯反應(yīng)得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸鈉；然后酸化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；以及v）將iv）得到的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和氯化亞砜以及N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。
【專利說明】—種2, 4, 5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的工業(yè)制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物中間體的生產(chǎn)工藝，具體地說是一種2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯工業(yè)制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(如式I所示)是合成加替沙星、巴洛沙星、莫西沙星等氟喹諾酮類抗菌藥的重要原料，且不能被其他物質(zhì)替代。其中莫西沙星是唯一一個(gè)從療效上能與8大頭孢類藥物相抗衡的氟喹諾酮抗菌藥，且副作用小，市場前景非常廣闊，
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的工業(yè)制備方法，包括: i)使用一甲胺與四氯苯酐在溶劑的存在下反應(yīng)得到N-甲基四氯鄰苯二甲酸亞胺；本步驟反應(yīng)的剩余的母液直接回收再利用； ii)將步驟i)得到的N-甲基四氯鄰苯二甲酸亞胺與堿金屬氟化物在溶劑的存在下反應(yīng)得到N-甲基四氟鄰苯二甲酸亞胺；本步驟的母液經(jīng)脫水后回收再利用； iii)將步驟ii)得到的N-甲基四氟鄰苯二甲酸亞胺與氫氧化鈉混合反應(yīng)得到2，4，5-三氟-3-羥基鄰苯二甲酸鈉；然后在得到的2，4，5-三氟-3-羥基鄰苯二甲酸鈉中加入酸進(jìn)行脫羧反應(yīng)并酸化得到2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸； iv)將步驟iii)得到的2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸與硫酸二甲酯在堿性條件下混合反應(yīng)得到2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸鈉；然后將得到2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸鈉中加入酸進(jìn)行酸化得到2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；以及 V)將iv)得到的2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和氯化亞砜以及N，N- 二甲基甲酰胺進(jìn)行混合后反應(yīng)得到2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟i)中的反應(yīng)溫度為100-120°C，優(yōu)選 105 -110°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟ii)中的堿金屬氟化物為氟化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟ii)中的反應(yīng)溫度為135 -155°C，優(yōu)選 145 -150°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將步驟iii)中N-甲基四氟鄰苯二甲酸亞胺與氫氧化鈉混合反應(yīng)的另一產(chǎn)物一甲胺回收，用于步驟i)的反應(yīng)中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將步驟iii)中的酸化使用的酸為硫酸和/或鹽酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟iii)中的酸化中，加酸至pH值為3-4。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將步驟iv)中的酸化使用的酸為硫酸和/或鹽酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟iv)中的酸化中，加酸至pH值小于0.5。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，第i)步和第ii)步中使用的溶劑選自二甲基亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺或環(huán)丁砜。
【文檔編號(hào)】C07C51/60GK103450013SQ201310388345
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】吳頂, 王志, 李中瑞, 蘭彩虹, 周志軍, 袁強(qiáng)強(qiáng) 申請(qǐng)人:岳陽亞王精細(xì)化工有限公司