一種米屈肼二水合物制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種米屈肼二水合物制備方法。該方法采用強堿性陰離子樹脂進行水解除去甲酯基，盡量避免了產(chǎn)生多余的陰離子或其他雜質(zhì)，產(chǎn)品質(zhì)量高，澄清度好，收率高，可用于注射級用。
【專利說明】一種米屈肼二水合物制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種米屈肼二水合物制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]米屈肼(又稱THP, MET-88和miIdronate)為一種新型心臟保護藥。是由拉托維亞有機合成所研制，1989年由Grindeks公司首次在前蘇聯(lián)上市銷售，是卡尼汀的結(jié)構(gòu)類似物，化學(xué)名為3- (2，2，2-三甲基聯(lián)氨)丙酸鹽二水合物。后相繼在俄羅斯、土耳其、印度、羅馬尼亞等20多個國家注冊上市。米屈肼作用部位在線粒體，在細胞水平改善心肌能量代謝。鑒于此類藥與其它抗心肌缺血藥的明顯區(qū)別，亦稱之為細胞抗缺血藥。米屈肼是肉毒堿的結(jié)構(gòu)類似物，能競爭抑制丁酸甜菜堿羥化酶，從而抑制肉毒堿的生物合成，直接抑制肉毒堿依賴的脂肪酸在線粒體的轉(zhuǎn)運。抑制肉毒堿的生物合成可減少細胞內(nèi)游離肉毒堿的濃度，防止異丙腎上腺素誘導(dǎo)的?；舛緣A堆積。因此本藥對心肌具有明顯的保護作用，在產(chǎn)生這種保護作用的同時對血流動力學(xué)參數(shù)無明顯影響，心臟供血和心臟氧耗無明顯變化。
[0003]目前合成米屈肼的一個經(jīng)典的方法是用偏二甲基肼跟丙烯酸甲酯反應(yīng)，再用鹵代烷或硫酸二甲酯進行甲基化，然后再水解，并去除多余的離子。該方法為常規(guī)的合成米屈肼的方法，但是在后期分離米屈肼二水合物以及后處理過程中產(chǎn)生的無機鹽方面，現(xiàn)行的方法存在不同的困難，在生產(chǎn)上并不能很好的實現(xiàn)。
[0004]在WO 2009/103772中采用了這樣一個方法，其將氫氧化鉀溶于乙醇后，堿解3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯的硫酸鹽，反應(yīng)后過濾除不溶物，濾液再用陽樹脂吸附陽離子，這樣所得的米屈肼存在PH偏高、硫酸根祛除不徹底的問題；在￡? 2128126中采用了這樣一個方法，其用氫氧化鈣堿解3-(2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯的硫酸鹽，所得的米屈肼也存在PH偏高、硫酸 根祛除不徹底的問題；在US2009/ 0318731中采用氫氧化鈉堿解堿解3-(2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯的氯化物鹽，然后在低溫下通入二氧化碳至飽和，然后過濾除去無機鹽的方法，這樣 所得的米屈肼存在氯化物祛除不徹底、產(chǎn)品的灼燒殘渣偏高的問題；在W02008 /28514中采用乙醇鈉跟-(2，2，2-三甲基肼基)丙酸乙酯的碘化物鹽進行反應(yīng)的方法，此方法也無法很好的除去在堿解過程中帶入的無機鹽。
[0005]由于在后期分離米屈肼二水合物及無機鹽方面存在各種各樣的問題，因此需要對現(xiàn)有的工藝進行改進，以有利于工業(yè)化的生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的就是針對上述存在的缺陷而提供一種米屈肼二水合物制備方法。該方法采用強堿性陰離子樹脂進行水解除去甲酯基，盡量避免了產(chǎn)生多余的陰離子或其他雜質(zhì)，產(chǎn)品質(zhì)量高，澄清度好，收率高,可用于注射級用。
[0007]本發(fā)明的一種米屈肼二水合物制備方法技術(shù)方案為，包括以下步驟:
①堿解后水溶液的制備:將3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽溶于純化水中，用強堿性陰離子樹脂處理，濾液減壓濃縮，得到堿解后水溶液；②析晶前米屈肼水溶液的制備:將堿解后水溶液用強堿性陰離子樹脂吸附雜質(zhì)，然后用酸性陽離子樹脂調(diào)節(jié)過柱液PH，調(diào)完P(guān)H的過柱液進行過濾，得到析晶前米屈肼水溶液；
③米屈肼二水合物的制備:將析晶前米屈肼水溶液減壓濃縮至干，殘留物中加入乙醇，加熱溶解，檢測水分，并跟據(jù)檢測結(jié)果補加純化水，再檢測水分，加入活性炭并過濾，所得濾液攪拌降溫析晶，過濾，濾餅減壓烘干，得到可用于注射的米屈肼二水合物。
[0008]3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽的結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種米屈肼二水合物制備方法，其特征在于，包括以下步驟: ①堿解后水溶液的制備:將3-(2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽溶于純化水中，用強堿性陰離子樹脂處理，濾液減壓濃縮，得到堿解后水溶液； ②析晶前米屈肼水溶液的制備:將堿解后水溶液用強堿性陰離子樹脂吸附雜質(zhì)，然后用酸性陽離子樹脂調(diào)節(jié)過柱液PH，調(diào)完P(guān)H的過柱液進行過濾，得到析晶前米屈肼水溶液； ③米屈肼二水合物的制備:將析晶前米屈肼水溶液減壓濃縮至干，殘留物中加入乙醇，加熱溶解，檢測水分，并跟據(jù)檢測結(jié)果補加純化水，再檢測水分，加入活性炭并過濾，所得濾液攪拌降溫析晶，過濾，濾餅減壓烘干，得到可用于注射的米屈肼二水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈肼二水合物制備方法，其特征在于，3- (2,2,2-三甲基肼基)丙酸甲酯鹽的結(jié)構(gòu)式如下:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈肼二水合物制備方法，其特征在于，強堿性陰離子樹脂為201X7(717)強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂、201X4(711)強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂、7170強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂或D201大孔強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂；酸性陽離子樹脂為強酸性陽離子樹脂或弱酸性陽離子樹脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈肼二水合物制備方法，其特征在于，步驟①中，3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽與純化水的重量比為1:5-1:15 ; 3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽與強堿性陰離子樹脂的重量比為1:25-1:35 ；3- (2，2，2-三甲基肼基)丙酸甲酯鹽與強堿性陰離子樹脂的反應(yīng)溫度為35°C -50°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈肼二水合物制備方法，其特征在于，步驟①中，減壓濃縮后，3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽與濃縮后殘液的重量比為1:0.5-1:3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈肼二水合物制備方法，其特征在于，步驟②中，吸附雜質(zhì)用的強堿性陰離子樹脂與3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽的重量比為1:1-1:10 ；用酸性陽離子樹脂調(diào)節(jié)過柱液PH至7.0-9.0 ;調(diào)節(jié)完P(guān)H的過柱液進行過濾的孔徑為小于0.45微米。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈肼二水合物制備方法，其特征在于，步驟③中，加入的乙醇的含水量范圍在0%-10% ；3- (2，2，2-三甲基肼基)丙酸甲酯鹽與加入的乙醇的重量比為 1:0.8-1:1.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈肼二水合物制備方法，其特征在于，步驟③中，檢測水分步驟為:取m克乙醇溶液，再加0.5m-5m克無水乙醇進行稀釋，檢測水分，然后再折算出稀釋前的水分。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈肼二水合物制備方法，其特征在于，步驟③中，補加純化水后，控制水分的范圍為:13%-18%;加入的活性炭的量為3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽重量的0.3%-1% ;兩次過濾的孔徑為0.45微米以下；攪拌降溫析晶的溫度為-10°C -15°C ;減壓烘干的溫度為30°C -45°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的一種米屈肼二水合物制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟: ①堿解后水溶液的制備:將3-(2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽溶于純化水中，3- (2，2，2-三甲基肼基)丙酸甲酯鹽、純化水的重量比為1:10，用強堿性陰離子樹脂處理，3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽與強堿性陰離子樹脂的重量比為1:30，反應(yīng)溫度為400C _45°C，濾液減壓濃縮，得到堿解后水溶液，減壓濃縮完成后，3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽與濃縮后所得水溶液的重量比為1:1-1:2 ； ②析晶前米屈肼水溶液的制備:將堿解后水溶液用強堿性陰離子樹脂吸附雜質(zhì)，吸附雜質(zhì)用的強堿性陰離子樹脂與3- (2，2，2_三甲基肼基)丙酸甲酯鹽的重量比為1:5-1:6，然后用酸性陽離子樹脂調(diào)節(jié)過柱液PH至7.5-8.5，調(diào)完P(guān)H的過柱液進行過濾，濾膜孔徑為,0.22微米，得到析晶前米屈肼水溶液；
③米屈肼二水合物的制備:將析晶前米屈肼水溶液減壓濃縮至干，殘留物中加入濃度為95%的乙醇，加入的乙醇的量為3-( 2，2，2-三甲基肼基)丙酸甲酯鹽重量的1.2倍，加熱溶解，取m克溶液加入2m克無水乙醇稀釋，混勻后檢測水分，并折算出稀釋前的水分，并跟據(jù)檢測結(jié)果補加純化水，控制水分為14%-15%，再檢測水分，加入3-(2，2，2-三甲基肼基)丙酸甲酯鹽重量的0.5%的藥用針劑活性炭并過濾，所得濾液攪拌降溫析晶，溫度為_5°C _5°C，過濾，濾餅減壓烘干，減壓干燥的溫度為35V -40°C，得到可用于注射的米屈肼二水合物，其中兩次過濾用設(shè)備的濾芯孔徑為0.22微米； 其中，強堿性陰離子樹脂為201X4(711)強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂，陽離子樹脂為弱酸性陽離子樹脂。
【文檔編號】C07C243/40GK103483219SQ201310387770
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月31日
【發(fā)明者】于東海, 葛正全, 趙坤, 楊彥軍 申請人:濟南誠匯雙達化工有限公司