專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物中間體3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別涉及一種藥物中間體3- [ (3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
3- [ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物I)是制備達(dá)比加群酯的關(guān)鍵中間體。達(dá)比加群酯(英文名稱(chēng)Dabigatranetexilate,化合物II)是一種新型的直接凝血酶抑制劑。此藥是由德國(guó)勃林格殷格翰公司開(kāi)，于2008年4月在德國(guó)和英國(guó)率先上市，這是繼華法林之后50年來(lái)上市的首個(gè)新類(lèi)別口服抗凝血藥物。
權(quán)利要求
1.一種3-[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制備方法，其特征在于，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以3-[ (3-硝基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯為原料，有機(jī)溶劑中，以無(wú)機(jī)鹽為催化劑，以硼氫化鈉為還原劑，在常壓下反應(yīng)，經(jīng)淬滅后，提取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶，得到所述3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯； 所述制備方法的反應(yīng)式如下所示:
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于有機(jī)溶劑中； (2)向步驟(I)得到的反應(yīng)液中加入無(wú)機(jī)鹽水溶液； (3)在-40-20°C下，分批加入硼氫化鈉； (4)溫度緩慢升至10-50°C并保持反應(yīng)； (5)待反應(yīng)完成后，用飽和氯化銨溶液淬滅，然后用第一溶劑提取，洗滌，干燥，濃縮，用第二溶劑重結(jié)晶，得到產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或二氧六環(huán)；所述有機(jī)溶劑用量為3-5L/mol3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述無(wú)機(jī)鹽為硫酸銅、五水硫酸銅、含結(jié)晶水的硫酸銅；所述無(wú)機(jī)鹽水溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4% -20% ;所述無(wú)機(jī)鹽用量為0.01-0.lkg/lkg3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述硼氫化鈉用量為l-4mol/mol3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述提取、洗滌、干燥、濃縮步驟所采用的第一溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或氯仿。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述重結(jié)晶步驟所采用的第二溶劑為乙酸乙酯、乙醇、石油醚、水、異丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇之一種或任意兩種以上的組口 ο
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種藥物中間體3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制備方法，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯為原料，在有機(jī)溶劑中，以無(wú)機(jī)鹽為催化劑，以硼氫化鈉為還原劑，在常壓下反應(yīng)，經(jīng)淬滅、過(guò)濾、干燥、重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明制備方法可在常壓下進(jìn)行，大大縮短反應(yīng)時(shí)間，降低設(shè)備要求，摒棄使用有毒重金屬，對(duì)環(huán)境友好，生產(chǎn)安全性高。
文檔編號(hào)C07D213/74GK103242226SQ20131014153
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月22日
發(fā)明者胡文浩, 何維杰, 王永輝, 賈世琨, 劉順英, 甘明華 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)