專利名稱：一種克拉霉素晶型轉(zhuǎn)換方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成克拉霉素過程中克拉霉素晶型的轉(zhuǎn)換，屬大環(huán)內(nèi)酯類藥物晶型及其轉(zhuǎn)換技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
克拉霉素(Clarithromycin,簡稱CAM)，化學(xué)名稱(-)-2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 8R,10R, 11R, 12S, 13R - 3 - [(2，6_ 二去氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a -L-吡喃核糖基)氧]_13_ 乙基-11,12- 二輕基-6_ 甲氧基 _2,4,6,8，10,12-TK 甲基{[(3,4,6-二去氧-3- 二甲氨基)-β -D-吡喃木糖基]氧}-14-氧環(huán)十四烷-1，9- 二酮；(-)-2R，3S，4S，5R，6R，8R，10R,11R,12S,13R-3-[(2,6-Dideoxy- 3-C-methyl-3-0-methyl -a-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-13_ethyl_l1,12-dihydroxy-6-methoxy-2,4,6,8,10,12-hexamethyl{[(3,4,6_trideoxy-3- dimethylamino)-β-D-xy-lo-hexopyranosyI] oxy}-14-oxacyclotetradecane-l, 9-dione ;是由日本大正制藥株式會社(TaishoPharmaceutical C0.Ltd.)在 1980 年發(fā)現(xiàn)，后由美國雅培公司(AbbottLaboratories)開發(fā)成功、并在1991年10月由美國FDA批準上市的一種新型紅霉素藥物?？死顾貙俅蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有療效高；不產(chǎn)生抗藥性,而適用于各種耐青霉素葡萄球菌感染或?qū)η嗝顾啬退幍慕瘘S色葡萄球菌感染的患者；毒性極低，臨床應(yīng)用后病人均能耐受，而用藥量劑量小等突出優(yōu)點，最終替代有抗藥性的青霉素和頭孢菌類藥物而成為最常用的抗生素新藥之一?？死顾丶航?jīng)引起了世界各國醫(yī)藥界的重視，專家預(yù)測克拉霉素是未來20年世界最暢銷的藥物之一。因此克拉霉素受到越來越多的重視?？死顾刂饕卸N晶型:0晶型、I晶型、II晶型，其中II晶型穩(wěn)定性好、療效好，是市場上銷售的主要晶型。世界專利W09831699介紹克拉霉素粗品在經(jīng)過乙醇等溶劑重結(jié)晶之后的濕品晶型為O晶型，且在真空下，在70°C到110°C之間烘制，O型克拉霉素可轉(zhuǎn)換為II晶型。該方法需要高溫烘制才能使得O晶型轉(zhuǎn)化為II晶型。美國專利US5858986介紹克拉霉素I晶型的制備方法，用乙醇等溶劑結(jié)晶出的克拉霉素在室溫至70°C下烘制，可以制備克拉霉素的I晶型。然后在70°C到110°C之間烘制，I型克拉霉素可轉(zhuǎn)換為II晶型。該方法同樣需要高溫烘制才能使得O晶型轉(zhuǎn)化為II晶型。世界專利W09804574介紹克拉霉素用醇類、酮類、酯類等溶劑直接結(jié)晶成II型晶型的方法。結(jié)晶過程需要大量溶劑，并造成較大產(chǎn)品損失。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種將克拉霉素濕品晶型從O晶型轉(zhuǎn)換成II晶型的方法。該方法特征在于:
1、通過將克拉霉素濕品在不同溫度下的水中淋洗，可以將O型克拉霉素轉(zhuǎn)換成II型克
拉霉素。
2、淋洗水的溫度控制在2(T70°C，優(yōu)選20 50°C。3、淋洗水的水量控制在克拉霉素重量的10 50倍，優(yōu)選10 25倍。4、克拉霉素O型晶型的X粉末衍射圖譜為:4.599土0.2、6.501 土0.2、7.621 土0.2、9.196+0.2,10.320土0.2,11.021+0.2,11.763土0.2,11.982+0.2,12.398土0.2,12.638土0.2、13.799土0.2、14.941 土0.2、17.098土0.2、18.321 土0.2、19.019土0.2、19.582土0.2 ;克拉霉素 II 型晶型的 X 粉末衍射圖譜為:8.595+0.2,9.535+0.2、10.919+0.2、11.522+0.2、11.919+0.2,12.422+0.2,13.819+0.2,14.157+0.2,15.237+0.2,16.979+0.2,17.357+0.2、17.617+0.2,18.158+0.2,18.418+0.2,19.118+0.2,19.939+0.2,20.521+0.2,22.260+0.2、23.282+0.2。本發(fā)明的優(yōu)點是:通過用水淋洗克拉霉素濕品，可以簡單有效地將克拉霉素從O晶型轉(zhuǎn)換為II晶型，成本低，效率高，幾乎無損失。
具體實施例方式實施例一:
步驟1:在裝有攪拌器、溫度計的500毫升四口反應(yīng)瓶中加入20.0克(0.0267mol)克拉霉素粗品，280ml乙醇，升溫至溶液澄清。待溶液澄清后降低攪拌速度，自然冷卻至室溫，然后在-10°C冷凍6h。步驟2:將冷凍后的溶液過濾，得 克拉霉素濕品，該濕品晶型為O晶型。用500ml室溫下(20°C)純化水淋洗所得克拉霉素濕品，該濕品晶型為II晶型。烘干后收率為19.6g，收率98.0%?？死顾豋型晶型的X粉末衍射圖譜為:4.599+0.2,6.501+0.2,7.621+0.2、9.196+0.2,10.320+0.2,11.021+0.2,11.763+0.2,11.982+0.2,12.398+0.2,12.638+0.2、13.799+0.2,14.941+0.2,17.098+0.2,18.321+0.2,19.019+0.2,19.582+0.2 ;克拉霉素 II 型晶型的 X 粉末衍射圖譜為:8.595+0.2,9.535+0.2、10.919+0.2、11.522+0.2、11.919+0.2,12.422+0.2,13.819+0.2,14.157+0.2,15.237+0.2,16.979+0.2,17.357+0.2、17.617+0.2,18.158+0.2,18.418+0.2,19.118+0.2,19.939+0.2,20.521+0.2,22.260+0.2、23.282+0.2。實施例二:
步驟1:與實施例一步驟I相同。步驟2:將冷凍后的溶液過濾，得克拉霉素濕品，該濕品晶型為O晶型。用IOOOml室溫下(20°C)純化水淋洗所得克拉霉素濕品，該濕品晶型為II晶型，烘干后收率為19.5g，收率97.5%ο實施例三:
步驟1:與實施例一步驟I相同。步驟2:將冷凍后的溶液過濾，得克拉霉素濕品，該濕品晶型為O晶型。用200ml的50°C純化水淋洗所得克拉霉素濕品，該濕品晶型為II晶型。烘干后收率為19.7g，收率98.5%。實施例四:
步驟1:與實施例一步驟I相同。步驟2:將冷凍后的溶液過濾，得克拉霉素濕品，該濕品晶型為O晶型。用500ml的50°C純化水淋洗所得克拉霉素濕品，該濕品晶型為II晶型。烘干后收率為19.8g，收率98%。實施例五:
步驟1:與實施例一步驟I相同。步驟2:將冷凍后的溶液過濾，得克拉霉素濕品，該濕品晶型為O晶型。用IOOOml的50°C純化水淋洗所得克拉霉素濕品，該濕品晶型為II晶型。烘干后收率為19.4g，收率97.0%。實施例六:
步驟1:與實施例一步驟I相同。步驟2:將冷凍后的溶液過濾，得克拉霉素濕品，該濕品晶型為O晶型。用200ml的70°C純化水淋洗所得克拉霉素濕品，該濕品晶型為II晶型。烘干后收率為19.4g，收率97.0%。實施例七:
步驟1:與實施例一步驟I相同。步驟2:將冷凍后的溶液過濾，得克拉霉素濕品，該濕品晶型為O晶型。用500ml的70°C純化水淋洗所得克拉霉素濕品，該濕品晶型為II晶型。烘干后收率為19.3g，收率96.5%ο 實施例八:
步驟1:與實施例一步驟I相同。步驟2:將冷凍后的溶液過濾，得克拉霉素濕品，該濕品晶型為O晶型。用IOOOml的70°C純化水淋洗所得克拉霉素濕品，該濕品晶型為II晶型。烘干后收率為19.2g，收率96%。最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認為是本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種克拉霉素晶型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于:通過將克拉霉素濕品在不同溫度下的水中淋洗，可以將O型克拉霉素轉(zhuǎn)換成II型克拉霉素。
2.按權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素晶型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于:所述的淋洗水的溫度控制在2(T70°C。
3.按權(quán)利要求1或2所述的一種克拉霉素晶型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于:所述的淋洗水的溫度控制在20 50°C。
4.按權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素晶型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于:所述的淋洗水的水量控制在克拉霉素重量的10 50倍。
5.按權(quán)利要求1或4所述的一種克拉霉素晶型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于:所述的淋洗水的水量控制在克拉霉素重量的10 25倍。
6.按權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素晶型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于:克拉霉素O型晶型的 X 粉末衍射圖譜為:4.599+0.2,6.501+0.2,7.621+0.2,9.196+0.2,10.320+0.2、.11.021+0.2,11.763+0.2,11.982+0.2,12.398+0.2,12.638+0.2,13.799+0.2,14.941+0.2、.17.098+0.2、18.321+0.2、19.019+0.2、19.582+0.2 ;克拉霉素 II 型晶型的 X 粉末衍射圖譜為:8.595+0.2,9.535+0.2,10.919+0.2,11.522+0.2,11.919+0.2,12.422+0.2、.13.819+0.2,14.157+0.2,15.237+0.2,16.979+0.2,17.357+0.2,17.617+0.2,18.158+0.2、.18.418+0.2,19.118+0.2,19.939+0.2,20.521+0.2,22.260+0.2,23.282+0.2。
全文摘要
本發(fā)明主要公開了一種克拉霉素晶型轉(zhuǎn)換方法，通過將克拉霉素濕品在不同溫度下的水中淋洗，可以將O型克拉霉素轉(zhuǎn)換成Ⅱ型克拉霉素。本發(fā)明通過用水淋洗克拉霉素濕品，可以簡單有效地將克拉霉素從O晶型轉(zhuǎn)換為Ⅱ晶型，成本低，效率高，幾乎無損失。
文檔編號C07H17/08GK103087130SQ201310046349
公開日2013年5月8日 申請日期2013年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月6日
發(fā)明者金勇 , 徐斌, 侯仲軻, 王兆剛, 潘伯安, 邱家軍 申請人:浙江國邦藥業(yè)有限公司