用于治療癌癥以及免疫與自身免疫性疾病的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的制作方法
【專利摘要】本文公開了抑制抗細(xì)胞凋亡Bcl-xL蛋白活性的具有式(I)的化合物、含有這些化合物的組合物、和治療其中抗細(xì)胞凋亡Bcl-xL蛋白被表達(dá)的疾病的方法。
【專利說明】用于治療癌癥以及免疫與自身免疫性疾病的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)
劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抑制Bcl-XL抗細(xì)胞凋亡蛋白活性的化合物、含有這些化合物的組合物、和治療其中抗細(xì)胞凋亡Bcl-xL蛋白被表達(dá)的疾病的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是所有生物物種的組織動態(tài)平衡的基本生物過程。尤其在哺乳動物中，已顯示其調(diào)節(jié)早期胚胎發(fā)育。在生命稍后，細(xì)胞死亡是除去潛在危險的細(xì)胞(例如攜帶癌性缺陷的細(xì)胞)的預(yù)設(shè)機(jī)制。已揭露若干細(xì)胞凋亡途徑，其中最重要的一種途徑涉及Bcl-2蛋白家族，其為線粒體(也稱為“內(nèi)部”)細(xì)胞凋亡途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。參見Danial，N.N.和 Korsmeyer, S.J.Cell (2004) 116，205-219。同源性結(jié)構(gòu)域 BH1、BH2、BH3 和BH4是該蛋白家族的特征。Bcl-2蛋白家族可根據(jù)各蛋白質(zhì)所含同源域的多少及其生物活性(即其是否具有促細(xì)胞凋亡或抗細(xì)胞凋亡功能)進(jìn)一步分為三個亞家族。
[0003]第一亞族包含具有所有4個同源域即BH1、BH2、BH3和BH4的蛋白質(zhì)。其一般作用是抗細(xì)胞凋亡，即保護(hù)細(xì)胞免于開始細(xì)胞死亡的進(jìn)程。蛋白質(zhì),例如，Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1和Bfl-1/Al是第一亞族的成員。屬于第二亞族的蛋白質(zhì)包含三個同源域BHl、BH2和BH3，并具有促細(xì)胞凋亡作用。第二亞族的兩個主要代表蛋白質(zhì)為Bax和Bak。最后，第三亞族是由僅包含BH3域的蛋白質(zhì)構(gòu)成，該亞族成員通常被稱為“BH3唯一的蛋白質(zhì)”。它們對細(xì)胞的生物作用是促細(xì)胞凋亡。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk> Bmf和Puma是第三亞族蛋白質(zhì)的實例。仍然不完全清楚Bcl-2蛋白家族調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的確切機(jī)制，了解這一機(jī)制為科學(xué)界研究的活躍領(lǐng)域。在Bcl-2蛋白家族調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的一種假設(shè)中，BH3唯一的蛋白質(zhì)根據(jù)其調(diào)節(jié)功能被進(jìn)一步分類為“激活劑”(例如Bim和Bid)或“敏化劑”(例如Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf、和 Puma)蛋白質(zhì)。
[0004]組織動態(tài)平衡的關(guān)鍵是細(xì)胞中三個亞族蛋白質(zhì)之間實現(xiàn)相互作用的微妙平衡。最近的研究試圖闡明Bcl-2蛋白家族的促細(xì)胞凋亡和抗細(xì)胞凋亡亞族相互作用以允許細(xì)胞經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡的機(jī)制。在細(xì)胞接受細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外信號后，BH3唯一的蛋白質(zhì)發(fā)生翻譯后或轉(zhuǎn)錄激活。BH3唯一的蛋白質(zhì)是細(xì)胞凋亡級聯(lián)的主要誘導(dǎo)劑，所述細(xì)胞凋亡級聯(lián)包括細(xì)胞中線粒體膜上促細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)Bax和Bak的活化作為一個步驟。憑借已錨定至線粒體膜或遷移至該膜的Bax和/或Bak的活化，Bax和/或Bak低聚導(dǎo)致線粒體外膜通透化(MOMP)、細(xì)胞色素C釋放、和效應(yīng)物半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶下游活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。一些研究人員假設(shè)某些BH3唯一的蛋白質(zhì)(例如Puma、Bim、Bid)是“激活劑”，因為這些蛋白質(zhì)直接嚙合促細(xì)胞凋亡蛋白Bax和Bak啟動Μ0ΜΡ，而其他BH3唯一的蛋白質(zhì)(例如Bad、Bik和Noxa)是“敏化劑”，其通過結(jié)合抗細(xì)胞凋亡蛋白(例如Bcl_2、Bcl_xL、Bcl-w,Mcl-1)以及替換和“釋放”所述“激活劑” BH3唯一的蛋白質(zhì)，間接誘導(dǎo)Bax和Bak低聚，隨后結(jié)合并激活促細(xì)胞凋亡蛋白(例如Bax、Bak)以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。其他研究人員提出抗細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)直接卩齒合和螯合(seqeuester) Bax和Bak,所有BH3唯一的蛋白質(zhì)通過結(jié)合抗凋亡蛋白質(zhì)(例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)導(dǎo)致釋放Bax和Bak,從而調(diào)節(jié)這種相互作用。參見 Adams, J.Μ.和 Cory S.0ncogene (2007) 26，1324-1337 ；ffillis, S.N.等k Science (2007) 315，856-859。雖然仍在爭論通過抗細(xì)胞凋亡和促細(xì)胞凋亡Bcl_2蛋白家族調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡確切的相互作用，但有大量的科學(xué)證據(jù)表明，抑制BH3唯一的蛋白質(zhì)結(jié)合抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白家族的化合物可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。
[0005]失調(diào)的細(xì)胞凋亡途徑已與許多顯著疾病的病理學(xué)相關(guān)聯(lián)，所述疾病例如為神經(jīng)變性病(上調(diào)的細(xì)胞凋亡)例如阿爾茨海默氏??；和增殖性疾病(下調(diào)的細(xì)胞凋亡)例如癌癥、自身免疫性疾病和促血栓形成病況。
[0006]在一方面中，下調(diào)的細(xì)胞凋亡(且更具體的Bcl-2蛋白家族)涉及惡性腫瘤發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)，揭示了仍然難以捉摸的疾病的靶向新方法。研究已經(jīng)表明，例如，抗細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)，Bcl-2和Bcl-xL，在許多癌癥細(xì)胞類型中過度表達(dá)。參見Zhang J.Y.，Nature
Reviews/Drug Discovery, (2002) I, 101 ；Kirkin, V.等人 Biochimica etBiophysica Acta (2004) 1644, 229-249 ;和 Amundson, S.A.等人 Cancer Research(2000) 60，6101-6110。這種失調(diào)的效果是改變細(xì)胞存活，否則該細(xì)胞在正常條件下本應(yīng)經(jīng)歷細(xì)胞凋亡。與未調(diào)節(jié)增殖相關(guān)的這些缺陷的重復(fù)被認(rèn)為是癌發(fā)展的起點(diǎn)。此外，研究表明BH3唯一的蛋白質(zhì)在患病動物中表達(dá)時可以作為腫瘤抑制劑。
[0007]這些發(fā)現(xiàn)以及眾多的其他發(fā)現(xiàn)使得在靶向癌癥的藥物發(fā)現(xiàn)中可能出現(xiàn)新的戰(zhàn)略。如果可模擬BH3唯一的蛋白質(zhì)效果的小分子能進(jìn)入細(xì)胞并戰(zhàn)勝抗細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)的過表達(dá)，則它可能重調(diào)細(xì)胞凋亡過程。這種策略可以有以下優(yōu)點(diǎn):它可以減輕耐藥性的問題，其通常是細(xì)胞凋亡失調(diào)的后果(異常存活)。
[0008]研究人員還已證明血小板也包含必要的細(xì)胞凋亡機(jī)制(例如Bax、Bak、Bcl_xL、Bcl-2、細(xì)胞色素C、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3和APAF-1)以通過內(nèi)部細(xì)胞凋亡途徑執(zhí)行程序性細(xì)胞死亡。雖然循環(huán)血小板的產(chǎn)生是正常的生理學(xué)過程，但許多疾病是由血小板過量或者不期望的活化所引起或加重的。以上表明，能抑制血小板中抗細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)和減少哺乳動物中血小板數(shù)目的治療劑可有用于治療促血栓形成病況和疾病，所述疾病特征為血小板過量或者不期望的活化。
[0009]我們已經(jīng)開發(fā)了一類小分子的BH3唯一的蛋白質(zhì)模擬物，即ABT-737和ABT-263，其強(qiáng)結(jié)合至一亞組抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)包括Bcl-2、Bcl-w和Bcl-xL，但對Mcl-1和Al只有弱的結(jié)合，并顯示基礎(chǔ)機(jī)制的細(xì)胞毒性。這些化合物在動物試驗中進(jìn)行了測試并證實出在某些異種移植模型中作為單一藥劑的細(xì)胞毒活性，以及在組合使用時增強(qiáng)許多化療劑對其它異種移植物模型的效果。參見Tse，等)K Cancer Res (2008) 68，3421-3428 ；和van Delft, M.F.等人Cancer Cell (2006) 10, 389-399。這些體內(nèi)研究表明抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)家族潛在的抑制劑效用，可用于治療涉及失調(diào)的細(xì)胞凋亡途徑的疾病。
[0010]抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白質(zhì)家族成員的自然表達(dá)水平在不同的細(xì)胞類型中有所不同。例如，在初期血小板中，Bcl-xL蛋白質(zhì)高度表達(dá)，并在調(diào)節(jié)血小板的細(xì)胞死亡(壽命)中起重要作用。此外，在某些癌癥細(xì)胞類型中，癌細(xì)胞的存活歸因于一種或多種抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白家族成員過表達(dá)所引起的細(xì)胞凋亡途徑失調(diào)。鑒于蛋白質(zhì)Bcl-2家族在調(diào)節(jié)癌和正常(即，非癌)細(xì)胞兩者的細(xì)胞凋亡中的重要作用以及Bcl-2蛋白家族表達(dá)所公認(rèn)的細(xì)胞間型變異性，小分子 抑制劑是有利的，其選擇性靶向并優(yōu)選結(jié)合抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白的一種類型或亞組，例如結(jié)合某些癌癥類型過表達(dá)的抗細(xì)胞凋亡Bcl-2家族成員。這種選擇性的化合物也可在臨床環(huán)境上賦予一些優(yōu)勢，例如通過提供選擇給藥方案的靈活性、減少正常細(xì)胞中靶標(biāo)的毒性作用等(例如已在Bcl-2缺陷小鼠中觀察到淋巴細(xì)胞減少癥。參見 Nakayama, K.等人/WA? (1994) 91，3700-3704。
[0011]鑒于上述情況，本領(lǐng)域需要小分子治療劑，其可選擇性抑制抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白的一種類型或亞組例如Bcl-xL抗細(xì)胞凋亡蛋白的活性。本發(fā)明至少滿足了這一需要。
[0012]發(fā)明概述
本發(fā)明的一種實施方案，因此，涉及化合物或其治療上可接受的鹽，其用作抗細(xì)胞凋亡的Bcl-xL蛋白抑制劑，具有式⑴的所述化合物
【權(quán)利要求】
1.具有式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中 Y1是吡咯基、吡唑基、或三唑基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中 Y1是吡啶基或苯基。
4.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中 X是苯并[d]噻唑基；其任選被一個、兩個、三個、或四個R4取代。
5.權(quán)利要求2的化合物或其治療上可接受的鹽，其中 X是苯并[d]噻唑基；其任選被一個、兩個、三個、或四個R4取代。
6.權(quán)利要求3的化合物或其治療上可接受的鹽，其中 X是苯并[d]噻唑基；其任選被一個、兩個、三個、或四個R4取代。
7.權(quán)利要求2的化合物或其治療上可接受的鹽，其中Z1是
8.權(quán)利要求3的化合物或其治療上可接受的鹽，其中 Z1 是
9.權(quán)利要求2的化合物或其治療上可接受的鹽，其中 L1 是(CR6R7)q;和 Y2選自C3_7環(huán)烷基、C4_7環(huán)烯基、苯基、C5_6雜芳基、和C3_7雜環(huán)烷基；其中 R6和R7，在每次出現(xiàn)時，是R15或氫；和 q 是 1、2、或 3。
10.權(quán)利要求3的化合物或其治療上可接受的鹽，其中 L1 是(CR6R7)q;和 Y2選自C3_7環(huán)烷基、C4_7環(huán)烯基、苯基、C5_6雜芳基、和C3_7雜環(huán)烷基；其中 R6和R7,在每次出現(xiàn)時,是R15或氫；和 q 是 1、2、或 3。
11.權(quán)利要求2的化合物或其治療上可接受的鹽，其中
L1 選自(CR6R7) S-C (O) NR6a- (CR6R7) r、和(CR6R7) s-S (O) 2 NR6a- (CR6R7) r ；
s是O ;
r是O或I ; R6a獨(dú)立地選自氫、和Cu烷基；和 R6和R7，在每次出現(xiàn)時，是氫。
12.權(quán)利要求3的化合物或其治療上可接受的鹽，其中
L1 選自(CR6R7) s-NR6AC (O) - (CR6R7)r, (CR6R7) S-C (O) NR6a- (CR6R7)r^ (CR6R7) S-NR6A- (CR6R7) r,(CR6R7) s-S (O) 2 NR6a- (CR6R7) r、矛P (CR6R7) s-NR6AS (0) 2- (CR6R7) r ；s是0 ;r是0或I ; R6a獨(dú)立地選自氫、和Cu烷基；和 R6和R7，在每次出現(xiàn)時，是氫。
13.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其選自 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(4-羥基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[ (5，6- 二氟-1，3-苯并噻唑_2_基)氨基甲?；鵠-3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{l-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶_2_甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-氯芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[ (6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基}吡啶-2-甲酸； 3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[ (6-甲氧基-1，3-苯并噻唑_2_基)氨基甲酰基]-3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-3，5- 二甲基-1H-吡 唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-甲基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-甲氧基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(4-氯芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[3-(芐基氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-羥基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-芐基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[ (7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-氰基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-氯芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-芐基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)_ 基]-3-{l-[3-(3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-芐基-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[2-(芐基氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]_3_[1_芐基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[3-(二甲基氨基)芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-羥基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3,4-二氫-2H-色烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-氟芐基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(環(huán)己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(環(huán)己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)_基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]芐基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-( 二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]芐基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(2，3-二氟芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(3，5-二氟芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(2，5-二氟芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2,6-二氟芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-硝基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(聯(lián)苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-環(huán)己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(聯(lián)苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(環(huán)戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-甲酰基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3_[5_甲基-1-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[ (1-苯基環(huán)己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{3-[(二甲基氨基)甲基]芐基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[3-(甲基磺?；?芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(環(huán)己基甲基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(3，5-二叔丁基芐基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基磺?；?芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{l-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)環(huán)己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-( 二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[3-(嗎啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[2-(二甲基氨基)芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3_{5_甲基-1-[(1-甲基環(huán)己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(l-{ [2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(環(huán)己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并 噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[ (IR，2R，5R)-6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚_2_基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[ (IS，2R, 5S)-6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚_2_基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶_2_甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)環(huán)己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環(huán)己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3- {1- [2- (2-甲氧基乙氧基)芐基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環(huán)己基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)_ 基]-3-{l-[(lR，2R，4R)-二環(huán)[2.2]庚 _5_ 烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸; 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{l-[(3，3-二甲基環(huán)己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-環(huán)己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環(huán)己基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3- (1- {2- [3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基]芐基} _5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)芐基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3- {1-[2- (1，4- 二噁烷-2-基甲氧基)芐基]_5_甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環(huán)己基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸； 6- [8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3- [3- (4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(3-芐基苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(環(huán)己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3_(4_甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[4-(環(huán)己基氧基)-2_甲基苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(環(huán)己基氧基)-2_甲基苯基]吡啶-2-甲酸； 6- [8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3- [4-(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基 苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]_3_[2_氰基-3-(環(huán)己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(環(huán)己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(環(huán)己基氨基)-2_甲基苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(環(huán)己基氧基)~2~氟苯基]吡唳-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(環(huán)己基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(I, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基環(huán)己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]_3_[1_芐基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[ (4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-苯甲?；?1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]_3_[5_氰基-1-(環(huán)己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)環(huán)己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； .6，6’- 二 [8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3，3’ -聯(lián)吡啶-2，2’ - 二甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(2-芐基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環(huán)庚基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4_四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[2-(環(huán)己基甲基)-1，2，3，4_四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_2’ -(環(huán)己基氧基)-3’ -甲基-3，4’ -聯(lián)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_2’ -(環(huán)己基氧基)-3，4’-聯(lián)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-2’ -苯氧基-3，4’-聯(lián)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-芐基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3’-甲基-2’ -苯氧基-3，4’ -聯(lián)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3’-甲基_2’-[甲基(苯基)氨基]-3，4’ -聯(lián)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)_基]-3-(l-{[3，3-二甲基-1-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環(huán)己基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環(huán)庚基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； ^(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環(huán)庚基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基}-1，2，3，4_四氫異喹啉-8-甲酰胺； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)_基]-3_(1-{[(1R，2R, 3R, 5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚_3_基]甲基}_1Η_吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環(huán)庚基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6- [8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3- {1- [1-環(huán)己基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3_[5_甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3_[5_甲基-1-( {1-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]環(huán)庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3_{2_甲基_3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[ (1-甲氧基-3，3-二甲基環(huán)己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[ (1S,2R，5S)-6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚 _2_ 基]甲基}_5_ 甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基環(huán)己基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_2’ -[環(huán)己基(甲基)氨基]_3’ -甲基_3，4’ -聯(lián)吡啶-2-甲酸； N-(l，3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1_甲氧基_3，3-二甲基環(huán)己基)甲基]_5_甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺酰基)氨基甲?；鵠吡啶-2-基)-1，2，3,4-四氫異喹啉-8-甲酰胺；6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-1_甲基-3,4- 二氫異喹啉-2(1H)_基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環(huán)己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4-二氫異喹啉-2(1!1)-基]-3’-氰基-2’-[環(huán)己基(甲基)氨基]_3，4’-聯(lián)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并 噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[ (1-甲氧基環(huán)己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[ (1-甲氧基-3，3-二甲基環(huán)己基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1，1-二氧硫代嗎啉-4-基)乙氧基]環(huán)己基}甲基)_5_甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(l-{ [1-(2-羥基乙氧基)環(huán)己基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二甲氧基丙氧基)環(huán)庚基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； N-(l，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5_氰基-1-(環(huán)己基甲基)_2_甲基-1H-吡咯-3-基]_6-[(甲基磺?；?氨基甲?；鵠吡啶-2-基}-1，2，3,4-四氫異喹啉-8-甲酰胺；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環(huán)庚基]甲基}-2_甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(l-{ [1-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)環(huán)庚基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]環(huán)己基}甲基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二羥基丙氧基)環(huán)庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(5_氰基-1-{[1-( 二甲基氨基)環(huán)己基]甲基}-2_甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-{3-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[l-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基磺?；?乙氧基]環(huán)己基}甲基)_5_甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(2-甲基-3- {甲基[(1-甲基環(huán)己基)羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3，3-二甲基環(huán)己基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(環(huán)己基磺?；?(甲基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基_3-[2-(三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3’-甲基-2’ _(哌啶-1-基)_3，4’ -聯(lián)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(1-環(huán)己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[l-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基氨基)乙氧基]環(huán)己基}甲基)_5_甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2，6，6-三甲基四氫-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸；和 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_芐基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸。
14.用于治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾臟癌的組合物，所述組合物包括賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.治療患者中的膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾臟癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.治療患者中的膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、成淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾臟癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和治療有效量的一種其它治療劑或一 種以上其它治療劑。
【文檔編號】C07D417/14GK103958508SQ201280059860
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月14日
【發(fā)明者】L.王, G.多赫蒂, X.王, Z-F.陶, M.布倫科, A.R.孔策, M.D.溫德特, X.宋, R.弗里, T.M.漢森, G.M.薩利文, A.朱德, A.索爾斯 申請人:艾伯維公司