專利名稱：抗hiv的化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及抗HIV的化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
艾滋病是當(dāng)今世界面臨的重大公共衛(wèi)生問題，艾滋病防治已成為全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生和社會(huì)熱點(diǎn)問題。1981年首例艾滋病(AIDS)出現(xiàn)在美國，1985年我國出現(xiàn)首例艾滋病，此后的近二十年間不斷有新病例報(bào)道，因此對(duì)艾滋病的流行。發(fā)展及預(yù)防已成為一件刻不容緩的事情。由于我國地域廣闊，人口眾多，近幾年國際來往頻繁，使得艾滋病的流行。艾滋病又名獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired immunodeficiency syndrome),是一種性傳播疾病，是由人類免疫缺陷病毒(huma n immunodeficiency virus, HIV)引起的,死亡率高,預(yù)后差。全世界的艾滋病感染人數(shù)突破3900萬人，印度已經(jīng)取代南非，成為艾滋病感染人數(shù)最多的國家。由此可見，全力遏制艾滋病的流行趨勢已成為全世界的焦點(diǎn)。在已上市的抗HIV抑制劑中，大部分為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。此外，人體內(nèi)存在可以天然抗HIV的AP0BEC3G (apolipoprote in B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptidelike3G;載脂蛋白BmRNA編輯酶催化多肽樣蛋白3G)，它可以使HIV逆轉(zhuǎn)錄形成的負(fù)鏈HIV cDNA的胞嘧啶脫氨變?yōu)槟蜞奏?，?dǎo)致病毒轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的突變，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用，但HIV病毒中的致病因子vif可以抑制AP0BEC3G的活性，因此，抑制vif活性也可達(dá)到抑制HIV的目的。另外若設(shè)計(jì)開發(fā)同時(shí)抑制vif與HIV其它相關(guān)酶的多靶點(diǎn)抑制劑，將會(huì)進(jìn)一步提升治療指數(shù)，降低耐藥性的出現(xiàn)。本發(fā)明的發(fā)明人一直致力于新型抗HIV藥物的研究。合成了一系列N-苯基-2-苯硫基苯甲酰胺衍生物和N-苯基-2-巰基苯甲酰胺衍生物。如下:
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如式I所示的抗Hiv的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于=Y=CONR7，結(jié)構(gòu)式如式II:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于=R7為H，結(jié)構(gòu)式如下:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于=R1SNR15R16;R2、都為H ;結(jié)構(gòu)式如下:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于=R15為H；R16為H,
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于=R16為
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于=R2tl是單個(gè)氨基酸殘基或由多個(gè)氨基酸殘基縮合形成的肽鏈；其中直接與羰基相連的氨基酸殘基是缺失α-碳原子上羧基的氨基酸殘基；所述的氨基酸是 Ala、Arg、Asn、Asp、Cys> Glu、Gin、Gly、His、lie、Leu、Lys> Met、Phe> Pro、Ser> Thr> Trp> Tyr> Val 中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于=R2tl是芳基或帶取代基的芳基、芳雜環(huán)基或帶取代基的芳雜環(huán)基；所述取代基為no2、nh2、oh、或cf3、齒素、羧基、Gc8的烷氧基、Gc8的烷?；?、crc8的烷胺基或C1I8的烷烴基；所述取代基中， 所述C1I8的烷烴基為直鏈或支鏈或環(huán)狀的C1I8的烷烴基； 所述C1I8的烷氧基為直鏈或支鏈的C1I8烷氧基； 所述C1I8的烷胺基為直鏈或支鏈的C1I8烷胺基； 優(yōu)選的是=R2tl是苯基或帶取代基的苯基； 其中，X=S、SO、SO2或0，優(yōu)選的是X=S或SO2。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于=R16為H;結(jié)構(gòu)式如下:
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于=R6在4位取代，R6為NO2或COOH;結(jié)構(gòu)式如下:
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于=R5在2位取代，結(jié)構(gòu)式如下:
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于=R6為NO2，結(jié)構(gòu)式如下:
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于=R6為COOH；
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于=R6在4位取代的NO2；R5在2位和4位取代，結(jié)構(gòu)式如下:
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于=R5在3位取代，結(jié)構(gòu)式如下:
16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于=R6在3位和5位取代，3位和5位的R6獨(dú)立地為C1I8的烷烴基，優(yōu)選的為C1I4的烷烴基；進(jìn)一步優(yōu)選的是C1I2的烷烴基；更優(yōu)選的是甲基；結(jié)構(gòu)式如下:
17.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于R16為
18.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于R16為
19.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于=R16為直鏈或支鏈或環(huán)狀的C1I8的烷烴基；優(yōu)選的為C1I4的烷烴基；進(jìn)一步優(yōu)選的是C1I2的烷烴基；更優(yōu)選的是甲基；其中，X=S, SO、SO2 或 0，優(yōu)選的是 X=S 或 so2。
20.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于=R16為-A-NH2，其中A為直鏈或支鏈或環(huán)狀的C^c8的烷烴基；優(yōu)選的是A為C1I4的烷烴基，進(jìn)一步優(yōu)選的是A為(CH2)2 ； 其中，X=S、SO、SO2或0，優(yōu)選的是X=S或SO2。
21.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于=R16為-A-OH;其中A為直鏈或支鏈或環(huán)狀的C^c8的烷烴基；優(yōu)選的是A為C1I4的烷烴基，進(jìn)一步優(yōu)選的是A為(CH2)2 ； 其中，X=S、SO、SO2或O，優(yōu)選的是X=S或SO2。
22.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于=R16為-A-鹵素；其中A為直鏈或支鏈或環(huán)狀的C1I8的烷烴基；優(yōu)選的是A為C1I4的烷烴基，進(jìn)一步優(yōu)選的是A為(CH2)2 ； 所述鹵素為F、Cl、Br、I ;優(yōu)選的是Br ； 其中，X=S、SO、SO2或0，優(yōu)選的是X=S或SO2。
23.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于
24.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于:R15、R16獨(dú)立地為直鏈或支鏈或環(huán)狀的C廣C8的烷烴基；優(yōu)選的為C廣C4的烷烴基；進(jìn)一步優(yōu)選的是C廣C4的烷烴基；更優(yōu)選的是R15、R16獨(dú)立地為甲基；其中，X=S, SO、SO2或0，優(yōu)選的是X=S或S02。
25.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于X=S，結(jié)構(gòu)式如式下所示:
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于=R1為H，結(jié)構(gòu)式如下:
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于=R5在鄰位取代，R6在對(duì)位取代，結(jié)構(gòu)式如下所示:
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其特征在于=R2為NR15R16,R15, R16獨(dú)立的為H、CH3或乙?；瑑?yōu)選R2為NH2, R5為C1I8的烷氧基、R6為NO2 ;優(yōu)選的是R2為NH2, R5為C1I4的烷氧基、R6為NO2 ;進(jìn)一步優(yōu)選的是R2為NH2, R5為甲氧基、R6為Ν02。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于=R1為NO2,R2為H，結(jié)構(gòu)式如下:
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其特征在于=R6為4位取代的N02，R5為2或4位取代的C^C8的烷氧基或NH2,結(jié)構(gòu)式如下:
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于=R5為2位取代，結(jié)構(gòu)式如下:
32.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于=R6為4位取代的NO2,R5為3位取代的羧基，結(jié)構(gòu)式如下:
33.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于:R6為4位取代的N02，R5為4位取代，R5為或NH2，結(jié)構(gòu)式如下:
34.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于: R1 為 NH2 ；R2X 為 H ； R5為H、C1X的烷氧基、C1X的烷烴基或NH2 ； R6為H、NO2、C1X的烷氧基或NH2。
35.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于:Χ為SA1為H
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下:
37.權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽；優(yōu)選的是鹽酸鹽。
38.權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)所述的化合物在制備抗HIV藥物中的用途，或是在制備抗腫瘤藥物中的用途，或在制備抗肝炎藥物中的用途。
39.權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)所述的化合物在制備抗HIV-1型病毒藥物中的用途或抗HIV-2型病毒藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及抗HIV藥物或前藥及其制備方法和用途。本發(fā)明化合物或前藥化合物結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ，這類化合物具有抗HIV-1和抗HIV-2病毒活性，其對(duì)C8166的治療指數(shù)最高可達(dá)2081.59，對(duì)H9的治療指數(shù)最高可達(dá)303.03。而且這類化合物水溶液中溶解度很高，可達(dá)1290-2845.5μg/ml，可制成口服制劑。
文檔編號(hào)C07C315/02GK103183625SQ20121048478
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月28日
發(fā)明者李銳, 魏于全 申請(qǐng)人:四川大學(xué)