專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
丙型肝炎病毒抑制劑相關(guān)申請的相互參照
本申請案主張2010年8月12日申請的美國臨時申請案第61/373，070號的權(quán)利。本發(fā)明(disclosure)大體來說涉及抗病毒化合物，且更具體地說涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS5A蛋白的功能的化合物，包含這些化合物的組合物，和抑制該NS5A蛋白的功能的方法。HCV為一種主要的人類病原體，全世界估計(jì)有1.7億人受感染，約為I型人類免疫缺陷病毒感染人數(shù)的五倍。這種感染HCV的個體中有相當(dāng)一部分發(fā)展成嚴(yán)重進(jìn)行性肝病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。

當(dāng)前對于HCV的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，其使用聚乙二醇化干擾素與病毒唑(ribavirin)的組合，在達(dá)成持續(xù)病毒反應(yīng)方面的成功率并非最佳且引起許多副作用。因此，明顯且長期需要開發(fā)有效療法來解決此未滿足的醫(yī)學(xué)需求。HCV為一種正鏈RNA病毒。基于推導(dǎo)的氨基酸序列的比較和5’未轉(zhuǎn)譯區(qū)的廣泛相似性，HCV已歸類為黃病毒家族(Flaviviridae family)中的獨(dú)立屬。黃病毒家族的所有成員均具有包膜病毒粒子，這些粒子含有通過單一、不間斷的、開放閱讀框架的轉(zhuǎn)譯來編碼所有已知病毒特異性蛋白質(zhì)的正鏈RNA基因組。由于所編碼的缺乏校對能力的RNA依賴性RNA聚合酶的出錯率高，故在整個HCV基因組中，在核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大的異質(zhì)性。已表征至少6種主要基因型，且已描述超過50種子型并遍布全世界。HCV的基因異質(zhì)性的臨床顯著性已顯現(xiàn)在單一療法治療期間出現(xiàn)突變的傾向，因此需要供使用的其它治療選擇。基因型對發(fā)病機(jī)制和療法的可能調(diào)節(jié)作用仍然難懂。單鏈HCV RNA基因組的長度為約9500個核苷酸且具有編碼含約3000個氨基酸的單一大型聚合蛋白質(zhì)的單一開放閱讀框架(ORF)。在受感染細(xì)胞中，此聚合蛋白質(zhì)由細(xì)胞和病毒蛋白酶在多個位點(diǎn)裂解以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白質(zhì)。在HCV的情況下，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生由兩種病毒蛋白酶實(shí)現(xiàn)。相信第一種為金屬蛋白酶且在NS2-NS3接合處裂解；第二種為含在NS3的N端區(qū)域中的絲胺酸蛋白酶(本文中也稱為NS3蛋白酶)且介導(dǎo)NS3下游的所有后續(xù)裂解，在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)兩者為順式，而在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)為反式。NS4A蛋白似乎通過充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子和輔助NS3和其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位兩種方式來發(fā)揮多種功能。NS3-NS4A復(fù)合物的形成為適當(dāng)?shù)鞍酌富钚运匦璧?，其使得裂解事件的蛋白水解效率增加。NS3蛋白也展現(xiàn)核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B(本文中也稱為HCV聚合酶)為與復(fù)制酶復(fù)合物中HCV與其它HCV蛋白(包括NS5A)的復(fù)制有關(guān)的RNA依賴性RNA聚合酶。需要適用于治療感染HCV的患者的化合物，其選擇性抑制HCV病毒復(fù)制。具體地說，需要有效抑制NS5A蛋白的功能的化合物。HCV NS5A蛋白例如描述在以下參考文獻(xiàn)中:S.L.Tan,等人，284:1-12 (2001) ； K.-J.Park,等人，7； Biol.Chem., 30711-30718 (2003) ；T.L.Tellinghuisen,等人，艙iare, 435，374 (2005)；R.A.Love,等人，J.Virol., 83, 4395 (2009) ； N.Appel,等人，J.Biol.Chem.,281，9833 (2006) ■, L., J.Huang, Biol.Chem.，280，36417 (2005) ；C.Rice,等人，W02006093867。在第一方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q為苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中X和Y各為CH2。
4.權(quán)利要求1的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7和R8各為氫。
5.式(II)化合物
6.式(III)化合物
7.化合物，其選自
8.組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求8的組合物，其進(jìn)一步包含一或兩種具有抗HCV活性的其它化合物。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中這些其它化合物中至少一種為干擾素或病毒唑。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中該干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、聚乙二醇化干擾素λ、復(fù)合干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
12.權(quán)利要求9的組合物，其中這些其它化合物中至少一種有效抑制選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和MPDH的目標(biāo)的功能，以治療HCV感染。
13.治療患者HCV感染的方法,包括給予該患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求13的方法，其中進(jìn)一步包括在給予權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時給予I或2種具有抗HCV活性的其它化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中這些其它化合物中至少一種為干擾素或病毒唑。
16.權(quán)利要求13的方法，其中干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、聚乙二醇化干擾素λ、復(fù)合干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
17.權(quán)利要求13的方法，其中這些其它化合物中至少一種有效抑制選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋 白和MPDH的目標(biāo)的功能，以治療HCV感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。本發(fā)明還公開了含有這些化合物的醫(yī)藥組合物和使用這些化合物治療HCV感染的方法。
文檔編號C07D405/14GK103249731SQ201180045725
公開日2013年8月14日 申請日期2011年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月12日
發(fā)明者波圖卡努里·斯里尼瓦蘇, 沙馬亞門圖拉·V·S·A·K·古普塔, M.貝勒曼, J.A.本德, O.D.羅佩斯, Q.陳, R.A.拉姆普拉, N.A.米恩維爾 申請人:百時美施貴寶公司