專利名稱：作為cb1拮抗劑的取代哌嗪的制作方法
作為CB1拮抗劑的取代脈嗪本申請是國際申請日為2005年12月1日、國際申請?zhí)枮镻CT/US2005/043^1、進入國家階段的申請?zhí)枮?00580047747. 1、發(fā)明名稱為“作為CBl拮抗劑的取代哌嗪”的PCT申請的分案申請。
背景技術(shù)：
CB1受體為腦中最豐富的神經(jīng)調(diào)節(jié)受體之一，而且在海馬體、皮質(zhì)、小腦及基底核中以高含量表達(例如，Wilson等人，Science，2002，第296卷，678-682)。選擇性CB1受體拮抗劑，例如吡唑衍生物，如利莫那班(例如U. S. 6，432，984)可用于治療各種病癥，如肥胖癥與代謝綜合癥(例如，Bensaid等人，Molecular Wiarmacology，2003，第63卷，第4 期，第 908-914 頁；Trillou 等人，Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002，第 284 卷，R345-R353 ；Kirkham, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002,第284 卷，R343-R344)、神經(jīng)發(fā)炎疾病(例如，Adam 等人，Expert Opin. Ther. Patents, 2002,第12卷，第10期，1475-1489 ；U. S. 6，642，258)、認知疾病與精神病(例如，Adam等人，Expert Opin. Ther. Pat.，2002，第12卷，第1475-1489頁)、成癮(例如，戒煙；美國專利公開 2003/0087933)、腸胃疾病(例如，Lange 等人，J. Med. Chem. 2004，第 47 卷，627-643)及心血管病癥(例如，Porter 等人，Pharmacology and Therapeutics，2001，第 90 卷，45-60 ；Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Conference, New York,2004年 9 月 14 天，第 19-24 頁)。然而，對于具較少副作用及改良效率的改良大麻素劑，特別是選擇性CB1受體拮抗劑，仍存在需求。因此本發(fā)明的目的為提供可用于治療由CB1受體介導的疾病或病癥的取代哌嗪。WO 95/25443、U. S. 5，464，788 及 U. S. 5，756，504 描述可用于治療不足月分娩、停
止分娩及痛經(jīng)的N-芳基哌嗪化合物。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪環(huán)的1-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。WO 01/02372和美國公開申請2003/0186960描述用于治療或預防伴隨神經(jīng)疾病的神經(jīng)損壞的環(huán)化氨基酸衍生物。然而，其中例示的3-芳基哌嗪2-酮在哌嗪環(huán)的1-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。WO 96/01656描述可用于藥理篩選步驟的經(jīng)放射線標記的取代哌嗪，包括經(jīng)標記的N-芳基哌嗪。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪環(huán)的1-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。U. S. 5，780，480描述可作為用于抑制纖維蛋白原結(jié)合血小板，及用于抑制血小板凝集的纖維蛋白原受體拮抗劑的N-芳基哌嗪。然而，其中例示的N-芳基哌嗪在哌嗪環(huán)的1-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。WO 03/008559描述可用于治療病癥或疾病的膽堿同系物。然而，唯一例示的取代哌嗪衍生物為N-(2-羥基乙基)-N' -(2-吡啶基甲基)哌嗪。JP 3-200758、JP 4-26683及JP 4-364175描述通過使雙(2-羥基乙基)芳基胺與胺如苯胺反應制備的N，N' -二芳基哌嗪(即1，4-二芳基哌嗪)。然而，其并未例示1，2-二取代哌嗪。WO 97/22597描述各種作為用于治療速激肽所介導的疾病如哮喘、支氣管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等的速激肽拮抗劑的1，2，4_三取代哌嗪衍生物。然而，其中例示的1，2，4_三取代哌嗪衍生物在哌嗪環(huán)的1-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。EP 0268222、WO 88/01131、U. S. 4，917，896 及 U. S. 5，073，544 描述用于增強活性劑通過皮膚滲透的含氮雜環(huán)己烷的組合物，其包括N-?；cN，N' - 二酰基哌嗪。然而，其中例示的N-?；騈，N' - 二酰基哌嗪在哌嗪環(huán)的1-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。U. S. 6，528，529描述包括N，N' - 二取代哌嗪的化合物，其對毒蕈堿性乙酰膽堿受體是選擇性的，而且可用于治療諸如阿爾茨海默病的疾病。然而，其中例示的N，N' -二取代哌嗪在哌嗪環(huán)的1-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。NL 6603256描述各種生物活性哌嗪衍生物。然而，其中例示的哌嗪衍生物在哌嗪環(huán)的1-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。Wikstrom 等人，J. Med. Chem. 2002，45，3280-3285 描述 1，2，3，4，10，14b-六氫-6-甲氧基-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪[l，2-a]氮雜革。然而，其中所述的哌嗪中間體
在哌嗪環(huán)的1-及2-位均不具有芳基和/或雜芳基取代基。發(fā)明概述在其許多具體實施方案中，本發(fā)明提供一種新穎種類的取代哌嗪化合物作為治療各種病癥的選擇性CB1受體拮抗劑，所述病癥包括但不限于代謝綜合癥(例如，肥胖癥、腰圍(waist circumference)、脂質(zhì)(lipid profile)與胰島素敏感性)、神經(jīng)發(fā)炎疾病、認知疾病、精神病、成癮行為、腸胃疾病及心血管病癥。本發(fā)明的選擇性CB1受體拮抗劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的哌嗪衍生物
權(quán)利要求
1. ー種式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 Ar1和Ar2獨立地為(C6-Cltl)芳基或(C2-Cltl)雜芳基， 其中所述(C6-Cltl)芳基和(C2-Cltl)雜芳基被一個或多個基團Y1取代； η和m獨立地為0或1 ；A 選自-C (0) _、-S (0) 2_、-C ( = N-OR2)-和-(C (R2)山-，其中 q 為 1、2 或 3 ； B 選自-N(R2) -、-C (0)-和-(C (R3) 2)廠，其中 r 為 1 或 2， 其條件為在B為-C (0)-時，則A為-C (0)-或-(C (R2) 2) q-；X 選自 H、(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C10)環(huán)烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C2-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯稠合(C3-C10)環(huán)烷基、苯稠合(C2-C10)雜環(huán)烷基、苯稠合(C2-C10)雜環(huán)烯基、(C2-C10)雜環(huán)烷基、-C(R2)= C(R2)-(C6-C10)芳基、_C(R2) = C(R2)-(C2-C10)雜芳基、-OR2、-0-(C「C6)亞烷基-0_(C「C6) 烷基、-S-(C6-C10)芳基、-N(R4)2,-(C(R2)2)s-(C2-C10)雜芳基、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-Cltl)芳基、-C(O)-(C2-Cltl)雜芳基、-N = 0、-C (S-(C1-C6)烷基)= N-S(O)2-(C6-C10)芳基、-C(N(R2)2) = N-S(O)2-(C6-C10)芳基和-(C(R2)2)s-(C6-C10)芳基，其中s為0、1或2，其中X的所述-(C(R2)2)s-(C2-Cltl)雜芳基的(C2-C10)雜芳基部分、所述-C (R2)=C(R2)-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述_C(R2) =C(R2)-(C2-C10)雜芳基的(C2-C10)雜芳基部分、所述-S-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分、所述-S (O)2-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl) 芳基部分、所述-S(O)2-(C2-Cltl)雜芳基的(C2-Cltl)雜芳基部分、所述-C(O)-(C6-Cltl)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述-C(O)-(C2-Cltl)雜芳基的(C2-C10)雜芳基部分、所述-(C(R3)2) S-(C6-C10)芳基的(C6-C10)芳基部分、所述-c(s-(crc6)烷基)=N-S(O)2-(C6-C10)芳基的 (C6-C10)芳基部分、所述-C(N(R2)2) =N-S(O)2-(C6-C10)芳基的(C6-Cltl)芳基部分、所述苯稠合(C3-Cltl)環(huán)烷基的苯部分、所述苯稠合(C2-Cltl)雜環(huán)烷基的苯部分及所述苯稠合(C2-Cltl) 雜環(huán)烯基的苯部分未被取代或被一個或多個基團Y1取代，及X的所述-S(O)2-(C3-Cltl)環(huán)烷基的(C3-Cltl)環(huán)烷基部分、所述(C2-Cltl)雜環(huán)烷基、所述苯稠合(C3-Cltl)環(huán)烷基的(C3-Cltl)環(huán)烷基部分、所述苯稠合(C2-Cltl)雜環(huán)烷基的(C2-Cltl)雜環(huán)烷基部分及所述苯稠合(C2-Cltl)雜環(huán)烯基的(C2-Cltl)雜環(huán)烯基部分未被取代或被ー個或多個基團Y2取代；各R1獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)亞烷基-N(R5)2、-(C1-C6)亞烷基-OR2、(C1-C6)亞烷基-N3、-(C1-C6)亞烷基-C N 和-(C1-C6)亞烷基-O-S (O)2-(C1-C6)烷基；或兩個連接至相同環(huán)碳原子R1基團形成羰基； P 為 0、1、2、3 或 4 ；各R2獨立地為H、(C1-C6)烷基或(C6-Cltl)芳基， 其中R2的所述(C6-Cltl)芳基未被取代或被一個或多個基團Y1取代； 各R3獨立地選自H、(C1-C6)烷基、未取代(C6-Cltl)芳基、被ー個或多個Y1基團取代的 (C6-C10)芳基、-OR2,-(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亞烷基-0H;各 R4 獨立地選自 H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-C (0)-0-(C1-C6)烷基、-C (O)-(C1-C6) 烷基、-C (O)-(C6-C1Q)芳基和-S(O)2-(C1-C6)芳基，其中R4的所述(C6-Cltl)芳基、所述-C(O)-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分及所述-S (O)2-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分未被取代或被ー個或多個Y1基團取代；各 R5 獨立地選自 H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-O^3-C10) 環(huán)烷基、-S (O)2-芳基、-C (O)-N (R2)2、-C (O)-(CfC6)烷基和-(C1-C6)亞烷基-OH ；其中R5的所述(C6-Cltl)芳基及所述-S (O)2-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分未被取代或被ー個或多個Z基團取代；各Y1獨立地選自(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)雜環(huán)烷基、(C2-C10)雜環(huán)烯基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、芐基、(C6-Cltl)芳基、(C2-Cltl)雜芳基、-O-(C6-Cltl)芳基、-S-(C6-C10)芳基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-Cltl)環(huán)烷基、-S(O)2-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亞烷基-CN、-CN、-C (0) - (C1-C6)烷基、-C (0) - (C6-C10)芳基、-C (0) - (C1-C6)鹵烷基、-C (0) 0- (C1-C6)烷基、-N(R2) C (0) - (C1-C6)烷基、-N(R2) C (0) -N(R2)2, -OH、-0- (C1-C6) 烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C1-C6)亞烷基-C(0)0H、-S-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)鹵烷基、-(C1-C6)亞烷基-OH^(C1-C6)亞烷基-C(0)-0-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10) 芳基和-N(R5)2;其中Y1的所述(C6-Cltl)芳基、所述(C2-Cltl)雜芳基、所述-O-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl) 芳基部分、所述-S-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分、所述-S(O)2-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分、所述芐基、所述-C(O)-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分及所述-O-(C1-C6)亞烷基-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分未被取代或被ー個或多個Z基團取代； 兩個基團Y1形成-O-CH2-O-基團；各Y2獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C6-C10)芳基、-(C1-C6)亞烷基-(C6-C10)芳基、-CN、-C(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C1-C6)亞烷基-N(R2)2, -C(O)-(C1-C6)亞烷基-N(R4)2, -C(O)-O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基和-C (O)-(C1-C6)鹵烷基；其中Y2的所述(C6-Cltl)芳基及所述-C (O)-(C6-Cltl)芳基的(C6-Cltl)芳基部分未被取代或被ー個或多個Z基團取代；或兩個基團Y2形成-O-CH2CH2-O-基團；或兩個所述連接至(C3-Cltl)環(huán)烷基、苯稠合(C3-Cltl)環(huán)烷基、苯稠合(C2-Cltl)雜環(huán)烷基、苯稠合(C2-Cltl)環(huán)烯基或(C2-Cltl)雜環(huán)烷基環(huán)的相同環(huán)碳原子的Y2取代基，與兩者均連接的環(huán)碳原子一起形成羰基；及各Z獨立地選自(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-Ol-O-(C1-C6)烷基和-CN。
3.權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 Ar1和Ar2獨立地為被ー個或多個基團Y1取代的芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 Ar2為獨立地被2個Y1基團取代的苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 Ar2為獨立地在2-及4-位被2個Y1基團取代的苯基。
6.權(quán)利要求3的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 Ar1為在4-位被1個Y1基團取代的苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 Ar2為獨立地在2-及4-位被2個Y1基團取代的苯基。
8.權(quán)利要求3的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 Ar2為吡啶基。
9.權(quán)利要求3的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 Ar2為獨立地被2個Y1基團取代的吡啶基。
10.權(quán)利要求3的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 Ar2 為
11.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 m為1 ；及A 為-C (0)-o
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 η為O。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 η為1 ；及B 為-NH-。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 η為1 ；及B為-(C(R2)2)廠，其中r為1或2。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 η為1 ；及B 為-N(R2)-。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 m為1 ；及A 為-S (0)2-o
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 η為O。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 η為1 ；及B 為-N(R2)-。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 m為1 ；A 為-C ( = N-OR2)-;及 η為O。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 m為1 ；A為_(C(R2)山-，其中q為I、2或3;及 η為O。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中X為芳基或雜芳基，及X的所述芳基或雜芳基未被取代或被ー個或多個Y1基團取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中q為1或2。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 m為0 ；8為_((0 3)2)ハ其中1~為1、2或3。
24.權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 m和η均為1 ；及B為-(C(R3)2)ハ其中r為1、2或3。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 m禾ロ η均為0。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 X為-(C(R2)2)s-芳基，其中s為0、1或2。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中X為雜芳基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 X為環(huán)烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 X為雜環(huán)烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中A為)iTU基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 X 為-N(R4)2。
32.根據(jù)權(quán)利要求M的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 A 為-C (0)-o
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 A 為-C(O)-;及B 為-NH-。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其具有下式(IA)
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其具有下式(IB)
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其具有下式(IC)
37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 m為1 ；及A 為-C (0)-o
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中η為O。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 η為1 ；及B 為-NOT)-。
40.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 m為1 ；A 為-S (0)2-o
41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中η為O。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其中 η為1 ；及B 為-N(R2)-。
43.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酷，其選自以下
44.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下
45. 一種下式的化合物
46. 一種下式的化合物
47.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下
48. 一種下式的化合物
49. 一種下式的化合物
50. 一種下式的化合物
51.權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，其為純的形式。
52.一種組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酯；及可藥用載體。
53.一種在需要其的病患中治療、降低或改善選自以下的病癥或疾病的方法，所述病癥或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。或疾病選自代謝綜合癥、肥胖癥、腰圍、脂質(zhì)、胰島素敏感性、神經(jīng)發(fā)炎疾病、認知疾病、精神病、成癮行為、腸胃疾病及心血管病癥，該方法包括對所述病患給予有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述病癥或疾病為肥胖癥。
55.一種在需要其的病患中治療、降低或改善選自以下的病癥或疾病的方法，所述病癥或疾病選自代謝綜合癥、肥胖癥、腰圍、脂質(zhì)、胰島素敏感性、神經(jīng)發(fā)炎疾病、認知疾病、精神病、成癮行為、腸胃疾病及心血管病癥，該方法包括對所述病患給予有效量的權(quán)利要求52的化合物。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述病癥或疾病為肥胖癥。
57.一種組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1的式(I)化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酯；及至少一種膽固醇降低化合物。
58.權(quán)利要求57的組合物，其中所述至少一種膽固醇降低化合物為至少一種留醇吸收抑制劑或至少一種5 α -留醇吸收抑制劑。
59.權(quán)利要求57的組合物，其中所述至少一種膽固醇降低化合物為至少一種取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或酯。
60.權(quán)利要求59的組合物，其中所述至少一種膽固醇降低化合物為依澤替米貝。
全文摘要
作為CB1拮抗劑的取代哌嗪，式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，可用于治療由CB1受體介導的疾病或病癥，如代謝綜合癥和肥胖癥、神經(jīng)發(fā)炎疾病、認知疾病和精神病、成癮(例如戒煙)、腸胃疾病及心血管病癥。
文檔編號C07D407/06GK102558075SQ20111037501
公開日2012年7月11日 申請日期2005年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者A·W·斯坦福特, E·J·吉伯特, J·D·斯考特, J·文斯坦, M·W·米樂, W·J·葛林李 申請人:先靈公司