專利名稱：純化貝美前列素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種純化貝美前列素的方法。更具體而言，涉及一種通過(guò)高效液相色譜法結(jié)合重結(jié)晶法由貝美前列素粗品純化貝美前列素的方法。
背景技術(shù)：
貝美前列素為一種合成前列酰胺類藥物，能夠通過(guò)增加房水經(jīng)小梁網(wǎng)及葡萄膜鞏膜兩條外流途徑而降低眼內(nèi)壓，臨床上用于降低對(duì)使用其它降眼壓藥不能耐受或療效不佳(多次用藥后不能達(dá)到目標(biāo)眼內(nèi)壓值)的開角型青光眼或高眼壓癥患者升高的眼內(nèi)壓。 貝美前列素化學(xué)名為(Z) -7- [ (IR，2R，3R，5S) _3，5- 二羥基-2- [ (1E，3S) -3-羥基-5-苯
基-I-戊烯基]環(huán)戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.ー種純化貝美前列素的方法，包括以下步驟 制料步驟將貝美前列素粗品用醇類溶劑或氯代烷烴溶劑溶解，再與高效液相色譜反相填料充分混合，然后去除溶劑，制得上樣填料； 裝柱步驟將高效液相色譜反相填料加入空的色譜柱中，直至該反相填料上表面距柱頂端為約15-20CH1，將色譜柱上端蓋裝好，從上端蓋上的色譜柱入口用泵以不超過(guò)3Mpa的壓カ泵入第一梯度的洗脫液，所用洗脫液的體積為柱體積的4-8倍； 上樣步驟裝柱步驟完成后，打開色譜柱上端蓋，取出一半體積的反相填料上表面與柱頂端之間的液體，將所述上樣填料均勻地加入到反相填料上表面上，再將色譜柱上端蓋裝好; 洗脫步驟從色譜柱入口泵入洗脫液，并從色譜柱下端的出口收集出口液體，所述洗脫液為選自醇類、酮類、腈類、四氫呋喃中的一種或多種極性有機(jī)溶劑與水的混合物，洗脫梯度第一梯度的洗脫液極性有機(jī)溶劑體積百分比為30-40%，2-4倍柱體積；第二梯度的洗脫液極性有機(jī)溶劑體積百分比為45-50%，4-6倍柱體積；第三梯度的洗脫液極性有機(jī)溶劑體積百分比為55-60% ;用TLC監(jiān)控出口液體中的貝美前列素，直至無(wú)產(chǎn)品洗出即結(jié)束洗脫； 重結(jié)晶步驟收集貝美前列素純度高于90重量％的級(jí)分，在35-40°C、100-500mbar條件下減壓濃縮直至瓶中物質(zhì)開始粘附在瓶壁上，將瓶中物質(zhì)用ニ氯甲烷和/或氯仿進(jìn)行重結(jié)晶從而獲得最終產(chǎn)品。
2.權(quán)利要求I的方法，其中反相填料以硅膠或氧化鋁為基質(zhì)，鍵合或包覆十八烷基硅烷、聚こ烯、聚苯こ烯-ニこ烯苯、聚甲基丙烯酸酯中的ー種，或交聯(lián)聚苯こ烯-ニこ烯苯、聚甲基丙烯酸酯中的一種而得到。
3.權(quán)利要求2的方法，其中反相填料為硅膠鍵合十八烷基硅烷或硅膠交聯(lián)聚苯こ烯-ニこ烯苯。
4.權(quán)利要求I的方法，其中所述洗脫液為選自甲醇、こ醇、丙酮、こ腈、四氫呋喃或異丙醇中的一種或多種與水的混合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述洗脫液為選自甲醇和こ腈中的一種或多種與水的混合物。
6.權(quán)利要求I的方法，其中洗脫梯度為，首先使用極性有機(jī)溶劑體積百分比為30-35%的洗脫液2-3倍柱體積，然后使用極性有機(jī)溶劑體積百分比為45-50 %的洗脫液4-5倍柱體積，最后使用極性有機(jī)溶劑體積百分比為55-60%的洗脫液。
7.權(quán)利要求I的方法，其中在重結(jié)晶步驟中，貝美前列素的量與使用的ニ氯甲烷和/或氯仿的量之比為8-12g貝美前列素/L溶劑
全文摘要
本發(fā)明提供一種去除貝美前列素粗品中的雜質(zhì)、尤其是C1-酸及5，6-反式異構(gòu)體，從而純化貝美前列素的方法。本發(fā)明的方法包括制料步驟、洗脫液配制步驟、裝柱步驟、上樣分離步驟和重結(jié)晶步驟。本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)在于能有效去除貝美前列素粗品中的雜質(zhì)、尤其是C1-酸及5，6-反式異構(gòu)體，所得產(chǎn)物純度高。
文檔編號(hào)C07C405/00GK102690219SQ201110071038
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2011年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月24日
發(fā)明者張平 申請(qǐng)人:天津信匯制藥股份有限公司