專利名稱：一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸莫西沙星的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)化的生產(chǎn)鹽酸莫西沙星的方法。鹽酸莫西沙星為氟喹諾酮類 抗生素，可用于治療敏感菌引起的感染。
OCH3
HCl
、COOH
O式 I
背景技術(shù)：
鹽酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)為拜耳公司研制的超廣譜喹諾 酮類抗生素，化學(xué)名為1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-K4aS，7aS)-八 氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式1 所示。鹽酸莫西沙星于1999年9月首次在德國(guó)上市，12月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。在保 持早期氟喹諾酮抗革蘭陰性菌優(yōu)秀活性的基礎(chǔ)上，明顯增強(qiáng)了抗革蘭陽(yáng)性菌以及非典型病 原體(如支原體、衣原體，軍團(tuán)菌屬和厭氧菌等)的活性，臨床主要用于治療急性竇腺炎、慢 性支氣管炎的急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及無(wú)并發(fā)癥的皮膚感染和皮膚軟組織感染。本品具有廣譜的抗菌活性，尤其是對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等活性 遠(yuǎn)優(yōu)于環(huán)丙沙星，并且對(duì)厭氧菌有效。人體半衰期長(zhǎng)，每日給藥1次400mg即可達(dá)到滿意的 臨床效果。臨床主要用于治療急性竇腺炎、慢性支氣管炎的急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以 及無(wú)并發(fā)癥的皮膚感染和皮膚軟組織感染。本品的特點(diǎn)是幾乎沒有光敏反應(yīng)，被認(rèn)為是“治 療呼吸道感染接近理想的藥物”。鹽酸莫西沙星合成最早見于EP550903，公開了莫西沙星的結(jié)構(gòu)和一種實(shí)驗(yàn)室的合 成方法，采用了母核1-環(huán)丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙 酯與側(cè)鏈(s，s) _2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷縮合的方法，通過(guò)該方法可以制備獲得目標(biāo) 化合物，但后處理方法為多步復(fù)雜的萃取操作與柱色譜層析純化，在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)很難實(shí) 現(xiàn)。專利CN02131962公開了一種以8_甲氧基喹諾酮羧酸衍生物與叔丁醇鉀或叔丁醇 鈉在水和醇溶液中反應(yīng)制得鹽酸莫西沙星的方法。其后處理方法為在反應(yīng)液中滴加入稀鹽 酸，并加入晶種，攪拌析晶。所得晶體過(guò)濾，水溶液重結(jié)晶可獲得鹽酸莫西沙星產(chǎn)品。該方法相對(duì)較簡(jiǎn)單，但在反應(yīng)液中產(chǎn)品損失較大，降低了收率，并且需要加入晶種析晶。專利CN101817820公開了以Boc保護(hù)的側(cè)鏈化合物(s，s)_2，8_ 二氮雜雙環(huán) [4. 3. 0]壬烷制備鹽酸莫西沙星的方法，其方法為將所得莫西沙星粗品加入稀鹽酸中攪拌 析晶，過(guò)濾，大量冰水洗滌獲得鹽酸莫西沙星粗品。同樣該方法存在產(chǎn)品損失大的缺點(diǎn)。專利CN1368891中公開了鹽酸莫西沙星氯化鈉制劑的處方，并在說(shuō)明書中提供了 5°C下鹽酸莫西沙星在0 0. 9%濃度的氯化鈉溶液中的溶解度，鹽酸莫西沙星的溶解度隨 氯化鈉濃度從0至0. 9%降低，。但該專利并未涉及其他溫度及0. 9%以上濃度氯化鈉水溶 液對(duì)鹽酸莫西沙星溶解度的影響，未發(fā)現(xiàn)利用高濃度的鹽析可在工業(yè)上制備獲得高純度的 鹽酸莫西沙星。在研究過(guò)程中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，鹽酸莫西沙星在水中的溶解度隨著溫度的降低 及氯化鈉濃度的增加迅速下降，在1 %以上氯化鈉溶液中完全可以達(dá)到以可接受的收率，從 水溶液中沉淀分離出高純度的鹽酸莫西沙星的目的。該方法從未見應(yīng)用于鹽酸莫西沙星的 合成中。利用這一特性，我們發(fā)明了一種工業(yè)化的生產(chǎn)鹽酸莫西沙星的方法，經(jīng)該方法生 產(chǎn)出的鹽酸莫西沙星收率高，質(zhì)量好，可確保所得產(chǎn)品單個(gè)雜質(zhì)小于0. 1%，總雜質(zhì)小于 0. 2%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)單，條件溫和，收率較高并且易于工業(yè)化的鹽酸 莫西沙星的生產(chǎn)方法。經(jīng)大量試驗(yàn)證明，本方法具有極強(qiáng)的工業(yè)化可行性，可穩(wěn)定控制產(chǎn)品 質(zhì)量，獲得高純度的鹽酸莫西沙星單雜不超過(guò)0. 1 %，總雜不超過(guò)0. 2 %。具體而言，本發(fā)明所述的生產(chǎn)方法為將經(jīng)合成的含有鹽酸莫西沙星的水溶液攪 拌下加入氯化鈉固體或氯化鈉水溶液，保溫?cái)嚢栉鼍?，過(guò)濾，水重結(jié)晶，0 40°C析晶，過(guò) 濾，鼓風(fēng)或真空干燥即得產(chǎn)品。本發(fā)明所述的鹽酸莫西沙星生產(chǎn)方法，氯化鈉固體或氯化鈉水溶液的加入量為 加入后氯化鈉占溶液總體積的質(zhì)量百分比為1 36% (W/V)，優(yōu)選為5 10% (W/V)；本發(fā)明所述的鹽酸莫西沙星生產(chǎn)方法，加入氯化鈉后析晶溫度為0 40°C，優(yōu)選 為5 20°C，最優(yōu)選為15°C ；本發(fā)明所述的鹽酸莫西沙星生產(chǎn)方法，加入氯化鈉后析晶時(shí)間為0. 5 36h，優(yōu)選 為12 24h ；本發(fā)明所述的鹽酸莫西沙星生產(chǎn)方法，重結(jié)晶時(shí)加熱溫度為50 100°C，優(yōu)選為 80 90 ；本發(fā)明所述的鹽酸莫西沙星生產(chǎn)方法，重結(jié)晶時(shí)水的加入量為7 20倍(W/W)，優(yōu) 選為8 10倍；本發(fā)明所述的鹽酸莫西沙星生產(chǎn)方法，鹽酸莫西沙星精制品干燥時(shí)溫度為60°C 110°c，優(yōu)選為 800C O
具體實(shí)施例方式實(shí)施例僅對(duì)發(fā)明內(nèi)容做進(jìn)一步說(shuō)明，并不限于實(shí)施例內(nèi)容。
實(shí)施例1向含有約43kg鹽酸莫西沙星的水溶液1100L中加入氯化鈉55kg，15°C攪拌24h析 晶，離心，60°C真空干燥12h，得淡黃色鹽酸莫西沙星粗品29. 3kg，收率68. 1%。將鹽酸莫西沙星粗品29. 3kg投入650L水中，加熱至回流，全部溶解后離心，母液 于5°C靜置析晶12h，離心，80°C鼓風(fēng)干燥5h，即得鹽酸莫西沙星成品21. 2kg，收率71. 7%.成品檢驗(yàn)含量大于99. 5 %，有關(guān)物質(zhì)單雜小于0. 1%，總雜質(zhì)小于0. 2%。實(shí)施例2向含有約IOkg鹽酸莫西沙星的水溶液250L加入氯化鈉2^g，室溫?cái)嚢杷鼍В?離心，110°c鼓風(fēng)干燥，得淡黃色鹽酸莫西沙星粗品7. 15kg，收率71. 5%。將上步所得粗品投入200L水中，加熱至回流，全部溶解后離心，母液于25°C靜 置析晶12h，離心，110°C鼓風(fēng)干燥5h，即得鹽酸莫西沙星成品淡黃色粉末4. 5kg,收率 63. 8%。成品檢驗(yàn)含量大于99. 5 %，有關(guān)物質(zhì)單雜小于0. 1%，總雜質(zhì)小于0. 2%。實(shí)施例3向含有20kg鹽酸莫西沙星的水溶液300L加入氯化鈉2. 4kg，0°C攪拌析晶12h，離 心，60°C鼓風(fēng)干燥，得淡黃色鹽酸莫西沙星粗品17. 8kg，收率89%。將上步所得粗品投入320L水中，加熱至回流，全部溶解后離心，母液于0°C靜置析 晶8h，離心，90°C鼓風(fēng)干燥5h，即得鹽酸莫西沙星成品淡黃色粉末12. mcg，收率71%。成品檢驗(yàn)含量大于99. 5 %，有關(guān)物質(zhì)單雜小于0. 1%，總雜質(zhì)小于0. 2%。實(shí)施例4向含有IOkg鹽酸莫西沙星的水溶液250L加入氯化鈉12. 5kg, 40°C攪拌析晶12h， 離心，80°C鼓風(fēng)干燥，得淡黃色鹽酸莫西沙星粗品3. 81kg，收率38. 1%。將上步所得粗品投入75L水中，加熱至回流，全部溶解后離心，母液于5°C靜置析 晶8h，離心，110°C鼓風(fēng)干燥5h，即得鹽酸莫西沙星成品淡黃色粉末2. 72kg，收率70. 3%。成品檢驗(yàn)含量大于99. 5 %，有關(guān)物質(zhì)單雜小于0. 1%，總雜質(zhì)小于0. 2%。實(shí)施例5向含有Ikg鹽酸莫西沙星的水溶液30L中加入氯化鈉10. 8kg, 10°C攪拌析晶6h， 離心，60°C鼓風(fēng)干燥，得淡黃色鹽酸莫西沙星粗品0. 9kg，收率90%。將上步所得粗品投入20L水中，加熱至回流，全部溶解后離心，母液于5°C靜置析 晶8h，離心，80°C鼓風(fēng)干燥5h，即得鹽酸莫西沙星成品淡黃色粉末0. 63kg，收率69. 7%。成品檢驗(yàn)含量大于99. 5 %，有關(guān)物質(zhì)單雜小于0. 1%，總雜質(zhì)小于0. 2%。實(shí)施例6向含有2kg鹽酸莫西沙星的水溶液20L中加入氯化鈉飽和溶液(36% ) 20L, 15°C 攪拌析晶36h，離心，60°C鼓風(fēng)干燥，得淡黃色鹽酸莫西沙星粗品1. 45kg，收率72. 5%。將上步所得粗品投入15L水中，加熱至回流，全部溶解后離心，母液于5°C靜置析 晶8h，離心，80°C鼓風(fēng)干燥5h，即得鹽酸莫西沙星成品淡黃色粉末1. 01kg，收率69. 7%。成品檢驗(yàn)含量大于99. 5 %，有關(guān)物質(zhì)單雜小于0. 1%，總雜質(zhì)小于0. 2%。
權(quán)利要求
1.一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸莫西沙星的方法，其特征在于利用鹽酸莫西沙星在不同濃度的 氯化鈉溶液中的溶解度差異，使鹽酸莫西沙星從溶液中沉淀，達(dá)到分離的目的。具體操作方 法為在含有鹽酸莫西沙星的水溶液中加入氯化鈉，攪拌析晶后過(guò)濾，干燥，以水重結(jié)晶，過(guò) 濾，干燥即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，在含有鹽酸莫西沙星的水溶液中，加入的氯化鈉的量為0.8 36% (W/V)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，加入氯化鈉后，含有鹽酸莫西沙星的水溶液析晶的溫度為0 60 "C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，干燥方法為60V 120°C鼓風(fēng)或真空干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，重結(jié)晶時(shí)水的比例為1 8 1 20(W/V)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成鹽酸莫西沙星的方法，其特征在于利用鹽酸莫西沙星在不同濃度的氯化鈉溶液中的溶解度差異，使鹽酸莫西沙星從溶液中沉淀，達(dá)到分離的目的。具體操作方法為在含有鹽酸莫西沙星的水溶液中加入氯化鈉，攪拌析晶后過(guò)濾，干燥，以水重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥即得。該方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度高，單個(gè)雜質(zhì)小于0.1％，總雜質(zhì)小于0.2％，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102093349SQ20111000899
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2011年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月17日
發(fā)明者劉雪, 葉海, 晁陽(yáng), 曹衛(wèi), 梁靜, 陳愛萍, 陳雷 申請(qǐng)人:南京大海醫(yī)藥有限公司, 南京大海藥物研究有限公司, 南京新港醫(yī)藥有限公司