專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
抗病毒化合物發(fā)明的優(yōu)先權(quán)本申請要求2009年5月13日提交的美國臨時申請61/177，972、2009年7月10日提交的美國臨時申請61/224，745和2009年9月I日提交的美國臨時申請61/238，760的優(yōu)先權(quán)。這些申請各自的全部內(nèi)容都被并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
丙型肝炎被認為是以肝臟疾病為特征的肝臟慢性病毒性疾病。盡管靶向肝臟的藥物得到廣泛應(yīng)用并已經(jīng)表現(xiàn)出有效，但是毒性和其它副作用限制了它們的應(yīng)用。丙型肝炎病毒(HCV)的抑制劑可用于限制HCV感染的建立和進展以及用于HCV的診斷分析。需要新的HCV治療劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，所述化合物是如本文中描述的式⑴的化合物J-Y-J (I)或其可藥用鹽、或其前體藥物。本發(fā)明還提供同位素富集的化合物，也就是在化合物的一個或多個位置包含富集的同位素的式I的化合物。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明的化合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供用于治療與HCV有關(guān)的病癥的藥物組合物。本發(fā)明還提供另外包括干擾素或聚乙二醇化的干擾素的藥物組合物。本發(fā)明還提供另外包括核苷類似物的藥物組合物。本發(fā)明還提供如下的藥物組合物，其中所述核苷類似物選自利巴韋林、 viramidine、左利巴韋林(Ievovirin)、L_核苷、和艾托立賓,且所述干擾素是α-干擾素或聚乙二醇化的α-干擾素。本發(fā)明還提供治療與丙型肝炎有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對個體給予包括治療有效量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明還提供抑制HCV的方法，包括對受與HCV活性有關(guān)的病況困擾的哺乳動物給予有效抑制HCV的量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物用于醫(yī)學(xué)療法的用途(優(yōu)選用于抑制HCV活性或治療與HCV活性有關(guān)的病況)，以及本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于抑制HCV 或治療哺乳動物的與HCV活性有關(guān)的病況。本發(fā)明還提供合成方法和可用于制備本發(fā)明化合物的在本文中公開的新的中間體。一些本發(fā)明化合物可用于制備其它的本發(fā)明化合物。在另一個方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用鹽或前體藥物，用于丙型肝炎或與丙型肝炎相關(guān)的病癥的預(yù)防或治療。在另一個方面中，本發(fā)明提供抑制樣品中的HCV活性的方法，包括用本發(fā)明化合物處理所述樣品。在一個實施方案中，本發(fā)明提供具有得以改善的抑制性能或藥代動力學(xué)性能的化合物，所述得以改善的抑制性能或藥代動力學(xué)性能包括增強的對抗病毒耐藥性形成的活性、改善的口服生物利用度、更大的效力(例如，在抑制HCV活性方面)或延長的體內(nèi)有效半衰期。某些本發(fā)明化合物可具有更少的副作用、不那么復(fù)雜的給藥方案、或具有口服活發(fā)明詳述以下具體描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例通過參考結(jié)構(gòu)和式來舉例說明。盡管結(jié)合羅列的實施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，其并非意在將本發(fā)明局限于那些實施方案。相反地，本發(fā)明意在涵蓋由可包含在所述實施方案定義的本發(fā)明范圍內(nèi)的所有的備選方案、改進、和等價方案。本發(fā)明化合物本發(fā)明化合物排除以前已知的化合物。然而，將以前不知道具有抗病毒性能的化合物用于抗病毒目的(例如，用于在動物中產(chǎn)生抗病毒效果)在本發(fā)明范圍內(nèi)。就美國而言，本文中的化合物或組合物排除預(yù)期落入35USC § 102或明顯落入35USC § 103的化合物。在本文中所述的化合物被不止一個相同標記的基團(例如“R1”或“A3”)取代時， 應(yīng)該理解為該基團可以相同或不同，即，每個基團是獨立地來選擇的?！安淮嬖谝恍┗鶊F定義為使得它們可以不存在。在基團不存在時，它變?yōu)殒I連接體。本來連接于該不存在基團的兩個基團通過鍵彼此連接。例如，在W不存在時，M與M 鍵合?！巴榛笔前荚?、仲碳原子、叔碳原子或環(huán)碳原子的C1-C18烴。實例是甲基(Me，_CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1_ 丙基(n_Pr，n_ 丙基，-CH2CH2CH3)、2_ 丙基(i_Pr， 異丙基，-CH(CH3)2) > I- 丁基(n~Bu,正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2_ 甲基-I-丙基(i-Bu,異丁基，-CH2CH(CH3)2)、2- 丁基(s-Bu,仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2_ 甲基 _2_ 丙基(t_Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、I-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH (CH2CH3) 2)、2-甲基-2- 丁基(-C (CH3) 2CH2CH3)、3-甲基-2- 丁基(-CH (CH3) CH (CH3) 2)、 3_ 甲基 _1_ 丁基(-CH2CH2CH (CH3) 2)、2_ 甲基 _1_ 丁基(-CH2CH(CH3) CH2CH3)、1_ 己基 (-Ch2CH2CH2CH2CH2CH3)、2_ 己基(-Ch(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3_ 己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、 2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4_ 甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3) (CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2)、2，3- 二甲基-2- 丁基(_C (CH3) 2CH (CH3) 2)、3，3- 二甲基-2- 丁基
權(quán)利要求
1.下式的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其為和
3.權(quán)利要求1的化合物，其為H
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中P選自
5.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中P為
6.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中P為
7.權(quán)利要求1的化合物，其為
8.權(quán)利要求1的化合物，其為
9.權(quán)利要求1的化合物，其為
10.權(quán)利要求1的化合物，其為
11.權(quán)利要求1的化合物，其為
12.權(quán)利要求1的化合物，其為
13.權(quán)利要求1的化合物，其為
14.權(quán)利要求1的化合物，其為
15.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中每個Xa為不存在。
16.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中A15選自
17.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中A15選自
18.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，其中每個V為
19.權(quán)利要求1的化合物，其為
20.式⑴的化合物J-Y-J (I)其中Y 為-L-L-、-M-W-M-或 Yy ；J 為 T-P-、-P-T 或-Jm ；W為鍵或-Ψ-；L 為-M-A-、-A-M-、或-Ln ；T 為 R9-Z-、-Z-R9、或-Tp ；R9 為 E-V-、或-V-E、或-R9q ；每個A選自-As;每個M選自-Mt ；每個P選自-P ；每個Z選自-Zv;每個V選自-Vw ；每個E選自-Ex ；每個m為1每個 η 為 0、1、2、3、4、5、6、7、9、或 10 ；每個 ρ 為 1、2、3、4、5、6、7、或 8 ；每個q為0、1、2、或3 ；每個 r 為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或 20 ；每個 s 為 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或 21 ；每個 t 為 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或 11 ；每個 u 為 0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或 19 ；每個 ν 為 0、1、2、3、4、5、或 6 ；每個 w 為 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24；每個 χ 為 0、1、2、3、4、5、6、或 7 ；每個y為0、1、或2 ；其中m、η、ρ、q、r、s、t、U、v、w、x、和y之和不為0 ；P連接于Μ、L、或Yy ；A連接于A或L ；M連接于P或J ;Z連接于P ；V連接于Z ；和在W為鍵時，M連接于M ；每個Y1獨立地為具有最多35個原子的稠合的九環(huán)系統(tǒng)，其可以是完全芳香性的或部分飽和的，包含選自C、N、0、和S的原子，且該環(huán)系統(tǒng)任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代H、氧代、Rai 和 Ra3;每個Y2獨立地為具有最多32個原子的稠合的5-8環(huán)系統(tǒng)，其可以是完全芳香性的或部分飽和的，包含選自C、N、0、和S的原子，且該環(huán)系統(tǒng)任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代H、氧代、Rai和Ra3;每個J1獨立地為稠合的雙環(huán)的飽和、部分不飽和、或芳香族的雜環(huán)系統(tǒng)，其被一個或多個-N(RL7)C( = 0)0RW取代，且其任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代氧代、鹵代、-RL7、-ORl7, -SRl7, -CF3> _CC13、-OCF3> _CN、-NO2, _N(RL7)C( = 0)RL7、_C( = 0)RL7、-0C( = O)RL7、-C(O) ORL7、-C( = 0)NRL7、-S( = 0)RL7、-S( = 0)20RL7、-S( = 0)2RL7、-0S(=0)20RL7、-S( = 0)2NRw、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、-NRaR\(NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；每個Rw獨立地為-H、烷基、芳基、芳基烷基、或雜環(huán)；Ra和Rb獨立地選自氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；每個L°獨立地為
21.式(I)的化合物J-Y-J (I)其中Y 為-L-L-、-M-W-M-或 Yy ； J 為 T-P-、-P-T 或-Jm ； W為鍵或-Ψ-； L 為-M-A-、-A-M-、或-Ln ； T 為 R9-Z-、-Z-R9、或-Tp ； R9 為 E-V-、或-V-E、或-Ry ； 每個A選自-As ； 每個M選自-Mt ； 每個P選自-P ； 每個Z選自-Zv;每個V選自-Vw; 每個E選自-Ex; 每個m為1每個 η 為 0、1、2、3、4、5、6、7、9、或 10 ； 每個 ρ 為 1、2、3、4、5、6、7、或 8 ； 每個q為0、1、2、或3 ；每個 r 為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或 20 ； 每個 s 為 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或 21 ； 每個 t 為 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或 11 ； 每個 u 為 0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、或 14 ； 每個 ν 為 0、1、2、3、4、5、或 6 ；每個 w 為 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或 21 ； 每個χ為0或1 ； 每個y為0、1、或2 ；其中m、η、ρ、q、r、s、t、U、v、w、x、和y之和不為0 ；P連接于Μ、L、或Yy ；A連接于A或 L ；M連接于P或J ;Z連接于P ；V連接于Z ；和在W為鍵時，M連接于M ； 每個Y1獨立地為具有最多35個原子的稠合的九環(huán)系統(tǒng)，其可以是完全芳香性的或部分飽和的且包含選自C、N、0、和S的原子，且該環(huán)系統(tǒng)任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代H、 氧代、Rai和Ra3 ；每個Rai獨立地選自氰基、硝基、S0R\ SO2R4,-烷基S&R4、鹵代烷氧基、氰基烷基、NR4S02R4、環(huán)烷基、(鹵代)環(huán)烷基、雜環(huán)、(環(huán)烷基)烷基、(雜環(huán))烷基，其中每個烷基、雜環(huán)和環(huán)烷基任選地被一個或多個商素取代；每個Ra3獨立地選自烷氧基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲?；⑸檀?、商代烷基、羥基、羥基烷基、"NRaR\ (NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；Ra和Rb各自獨立地選自氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基； 每個Y2獨立地為具有最多32個原子的稠合的5-8環(huán)系統(tǒng)，其可以是完全芳香性的或部分飽和的且包含選自C、N、0、和S的原子，且該環(huán)系統(tǒng)任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代H、 氧代、Rai和Ra3;每個J1獨立地為稠合的雙環(huán)的飽和、部分不飽和、或芳香族的雜環(huán)系統(tǒng)，其被一個或多個-N(RL7)C( = 0)0RW取代，且其任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代氧代、鹵代、-RL7、-ORl7, -SRl7, -CF3> _CC13、-OCF3> _CN、-NO2, _N(RL7)C( = 0)RL7、_C( = 0) RL7、-0C( = O)RL7、-C(O) ORL7、-C( = 0)NRL7、-S( = 0)RL7、-S( = 0)20RL7、-S( = 0)2RL7、-0S(= 0)20RL7、-S( = 0)2NRw、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、-NRaR\ (NRaRb)烷基、和(NRaRb)羰基；每個Rw獨立地為-H、烷基、芳基、芳基烷基、或雜環(huán)；Ra和Rb獨立地選自氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基； 每個L°獨立地為
22.權(quán)利要求21 的化合物，其包括 M°-W-M°、M0-W-M9, M9-W-M0,或 M9_W_M9、M10-W-M0, M0-W-M10, M10-W-M9, M9-W-M10、g M10-W-M10。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中W為W2。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中W為W8。
25.權(quán)利要求22的化合物，其中W為W15。
26.權(quán)利要求22的化合物，其中W為W16。
27.權(quán)利要求22的化合物，其中W為W18。
28.權(quán)利要求21 的化合物，其包括 M°-A-A-M°、M0-A-A-M9, M9-A-A-M0,或 M9-A-A-M9 ； M10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、或 M10-A-A-M10。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中-A-A-為-A°-A5-。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中-A-A-為-A°-A13-。
31.權(quán)利要求28的化合物，其中-A-A-為-A13-A13-。
32.權(quán)利要求28的化合物，其中-A-A-為-Aci-A11^
33.權(quán)利要求28的化合物，其中-A-A-為-A13-A6-。
34.權(quán)利要求21的化合物，其中W為W6。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中每個Xa為不存在。
36.權(quán)利要求34或35的化合物，其中W6選自
37.權(quán)利要求34或35的化合物，其中W6選自
38.權(quán)利要求21的化合物，其中W為W8。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中每個Xa為不存在。
40.權(quán)利要求38或39的化合物，其中W8選自
41.權(quán)利要求38或39的化合物，其中W8選自
42.權(quán)利要求38或39的化合物，其中W8選自
43.權(quán)利要求38或39的化合物，其中W8選自
44.權(quán)利要求38或39的化合物，其中W8選自
45.權(quán)利要求21的化合物，其中W為W8，且為未被取代的。
46.權(quán)利要求21的化合物，其中W12為
47.權(quán)利要求21的化合物，其中W為W15或W160
48.權(quán)利要求21的化合物，其中W為下式的環(huán)系統(tǒng)
49.權(quán)利要求21的化合物，其中W為W15。
50.權(quán)利要求21的化合物，其中W選自
51.權(quán)利要求21的化合物，其中W為W16。
52.權(quán)利要求21的化合物，其中W選自
53.權(quán)利要求21的化合物，其中W為W18。
54.權(quán)利要求21的化合物，其中W選自
55.權(quán)利要求21的化合物，其中ー個A是A°和ー個A是A5，其中A5中的ー個Xa為不存 在且A5中的另ー個Xa為炔基。
56.權(quán)利要求21或四的化合物，其中-Atl-A5-具有如下結(jié)構(gòu)
57.權(quán)利要求21的化合物，其中ー個A是A0和ー個A是A13，其中A13中的兩個Xa都不存在。
58.權(quán)利要求21或30的化合物，其中-Atl-A13-具有如下結(jié)構(gòu)
59.權(quán)利要求21的化合物，其包括A13-A13,其中兩個A13中的所有Xa都不存在。
60.權(quán)利要求21或31的化合物，其中-A13-A13-具有如下結(jié)構(gòu)
61.權(quán)利要求21的化合物，其包括Atl-A11,其中A°和A11中的所有Xa都不存在或為炔基。
62.權(quán)利要求21或32的化合物，其中-Atl-A11-具有如下結(jié)構(gòu)
63.權(quán)利要求21的化合物，其包括一個A13和一個A6，其中A13中的所有Xa都是價鍵。
64.權(quán)利要求21或33的化合物，其中-A13-A6-具有如下結(jié)構(gòu)
65.權(quán)利要求21的化合物，其中W為W2，且在W2中，一個Xa為不存在且一個Xa為RC=CR。
66.權(quán)利要求21的化合物，其中W2具有如下結(jié)構(gòu)
67.權(quán)利要求21的化合物，其中W為W2，且在W2中，一個Xa為不存在且一個Xa不存在、 或選自炔基、或RC = CR;和M選自M°或M9。
68.權(quán)利要求67的化合物，其中M°為咪唑基和M9為苯并咪唑基。
69.權(quán)利要求21的化合物，其包括基團M9-W2-M9。
70.權(quán)利要求69的化合物，其中基團M9-W2-M9具有如下結(jié)構(gòu)
71.權(quán)利要求21的化合物，其中A為A°和L為L2。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中Atl-L2具有如下結(jié)構(gòu)
73.權(quán)利要求21的化合物，其包括兩個A°且一個M為M9。
74.權(quán)利要求21的化合物，其包括兩個A°且一個M為M°且另一個M為M9。
75.權(quán)利要求74的化合物，其中Atl-Atl-M9具有如下結(jié)構(gòu)
76.權(quán)利要求21的化合物，其包括M°-A°-A°-M9。
77.權(quán)利要求76的化合物，其中M0-A0-A0-M9具有如下結(jié)構(gòu)
78.權(quán)利要求21的化合物，其包括A°-A7-M9。
79.權(quán)利要求78的化合物，其中Atl-A7-M9具有如下結(jié)構(gòu)
80.權(quán)利要求21的化合物，其包括一個或兩個M，且每個M為M°。
81.權(quán)利要求21的化合物，其包括一個或兩個M，且每個M為咪唑基。
82.權(quán)利要求21的化合物，其包括一個或兩個M，且每個M為M9。
83.權(quán)利要求21的化合物，其包括一個或兩個M，且每個M為苯并咪唑基。
84.權(quán)利要求21的化合物，其包括兩個M，其中一個M為M°且一個M為M9。
85.權(quán)利要求21的化合物，其包括兩個M，其中一個M為咪唑基且一個M為苯并咪唑基。
86.權(quán)利要求21的化合物，其包括一個或兩個L，其中每個L為L3。
87.權(quán)利要求21的化合物，其包括一個或兩個L，其中每個L為苯并咪唑基。
88.權(quán)利要求21的化合物，其中W為下式的環(huán)系統(tǒng)
89.權(quán)利要求21的化合物，其中W選自
90.權(quán)利要求21的化合物，其中A-A選自
91.權(quán)利要求21的化合物，其中M-W-M為
92.權(quán)利要求21的化合物，其中-A-L-選自
93.權(quán)利要求21的化合物，其中所述式I的化合物具有式E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E。
94.權(quán)利要求21的化合物，其中W選自
95.權(quán)利要求21的化合物，其中W為W17。
96.權(quán)利要求21的化合物，其中W選自
97.權(quán)利要求21的化合物，其中所述式I的化合物具有式J-M-W-M-J。
98.權(quán)利要求21的化合物，其中所述式I的化合物具有式E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E。
99.權(quán)利要求21的化合物，其中所述式I的化合物具有式E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E。
100.權(quán)利要求21的化合物，其中所述式I的化合物具有式E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E。
101.權(quán)利要求21的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E。
102.權(quán)利要求21的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E。
103.權(quán)利要求102 的化合物，其中-M-W-M-選自 M°-W-M°、M°-W-M9、M9-W-M°、和 M9-W-M9。
104.權(quán)利要求102 的化合物，其中選自 M10-W-M0、M0-W-M10、M10-W-M9、M9-W-M10、 和 M10-W-M10。
105.權(quán)利要求100 的化合物，其中-M-A-A-M-選自 M°-A-A-M°、M°-A-A-M9、M9-A-A-M°、和m9-a-a-m9。
106.權(quán)利要求100 的化合物，其中-M-A-A-M-選自 iT-A-A-M'Ma-A-A-M'iT-A-A-M9、 M9-A-A-M10、和 M10-A-A-M10。
107.權(quán)利要求21-106中任一項的化合物，其中每個E為E°。
108.權(quán)利要求21-106中任一項的化合物，其中每個E為-NHC(= 0)0烷基。
109.權(quán)利要求21-106中任一項的化合物，其中每個E為甲氧基羰基氨基。
110.權(quán)利要求21-109中任一項的化合物，其中每個V為V°。
111.權(quán)利要求21-109中任一項的化合物，其中每個V為烷基。
112.權(quán)利要求21-109中任一項的化合物，其中每個V為異丙基。
113.權(quán)利要求21-109中任一項的化合物，其中每個V為V2。
114.權(quán)利要求21-109中任一項的化合物，其中每個V為鹵代烷基。
115.權(quán)利要求21-114中任一項的化合物，其中每個Z為Z°。
116.權(quán)利要求21-114中任一項的化合物，其中每個Z為-C(= 0)-。
117.權(quán)利要求21-116中任一項的化合物，其中每個M獨立地為5元雜芳基環(huán)。
118.權(quán)利要求21-116中任一項的化合物，其中每個M為2，5-咪唑二基。
119.權(quán)利要求21和107-116中任一項的化合物，其中-M-A-L-選自
120.權(quán)利要求21和107-116中任ー項的化合物，其中M為M6。
121.權(quán)利要求21和107-116中任ー項的化合物，其中M選自和
122.權(quán)利要求21和107-116中任ー項的化合物，其中M為M7。
123.權(quán)利要求21和107-116中任ー項的化合物，其中M為
124.權(quán)利要求21和107-116中任ー項的化合物，其中M為M8。
125.權(quán)利要求21和107-116中任ー項的化合物，其中M為
126.權(quán)利要求21-125中任ー項的化合物，其中P為P°。
127.權(quán)利要求21-125中任ー項的化合物，其中P為
128.權(quán)利要求21-125中任ー項的化合物，其中P為
129.權(quán)利要求21-125中任ー項的化合物，其中P為
130.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P1。
131.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P2。
132.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P2;和pn為1。
133.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P2;pn為1 ;和RP12獨立地選自烷 基磺酰基、芳基磺?；?、雜環(huán)基磺?；㈦s芳基磺?；?、_C( = 0)R\-C( = 0)NRhRh ；-C( = 0) 0Rh、和鹵代烷基。
134.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P3;pn為1和ps為0。
135.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P5。
136.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P5;pn為1;和Z為0、S、S( = 0)、 S( = 0)2、或殿、
137.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P6。
138.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P6;pn為1 ;和Z為0、S、S( = 0)、 S( = 0)2、或殿、
139.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P7，其中P7為[2.2.1]或[2.2.2] 環(huán)系統(tǒng)。
140.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為
141.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為
142.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為
143.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P8。
144.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P8;和pn為1。
145.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P8;pn為1 ;和ps為2。
146.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P1CI。
147.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為Pki;pn為I JPXS0、S、S( = O)、 S( = 0)2、CHRP1°、或 C(RP1°)2。
148.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為Pki；pn為I ;po為I ;和X為0、S、 S( = 0)、S( = 0)2、CHRP1°、或 C(RP1°)2。
149.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為Pki；pn為I ;po為I ;ps為O ;和X 為 0、S、S( = 0)、S( = O)2、CHRpi 、或 C(RPpio)2。
150.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P11。
151.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P11；pn為I ;po為I ;ps為O ;和X 為 0、S、S( = 0)、S( = O)2、CHRpi 、或 C(RPpio)2。
152.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P12。
153.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P12;pm為I ;和pp為I。
154.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P13。
155.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P13；pm為I ;po為O ;ps為O ;pp為 I ;pq 為 O ;和 X 為 0、S、或 S( = 0)2。
156.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P14。
157.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P為P14；pm為O ;和pq為O。
158.權(quán)利要求21-125中任一項的化合物，其中P選自
159.權(quán)利要求21所述的式I的化合物，其為具有選自以下的式的化合物=T-P-Y-P-T T-P-Y-J ；J-Y-J .T-P-Y-P-Z-R9 ；R9-Z-P-Y-P-Z-R9 ；J-Y-P-Z-R9 .χ-Ρ-Υ-Ρ-Z-V-E E-V-Z-P-Y-P-Z-V-E ；J-Y-P-Z-V-E ；R9-Z-P-Y-P-Z-V-E ;T-P-L-L-P_T ；T-P-L-L-JJ-L-L-J ；T-P-L-L-P-Z-R9 ;R9-Z-P-L-L-P_Z-R9 ；J-L-L-P-Z-R9 ;T-P-L-L-P-Z-V_E ； E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E ；J-L-L-P-Z-V-E ；R9-Z-P-L-L-P-Z-V-E ；T-P-M-A-L-P-T ； T-P-M-A-L-J J-M-A-L-J ；T-P-M-A-L-P-Z-R9 ；R9-Z-P-M-A-L-P-Z-R9 ； J-M-A-L-P-Z-R9 ； T-P-M-A-L-P-Z-V-E .E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E ；J-M-A-L-P-Z-V-E ；J-M-A-L-P-T ； R9-Z-P-M-A-L-J ；R9-Z-P-M-A-L-P-T ；R9-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E .E-V-Z-P-M-A-L-J ； E-V-Z-P-M-A-L-P-T ；E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-R9 ；T-P-M-A-A-M-P-T ；T-P-M-A-A-M-J ； J-M-A-A-M-J ；T-P-M-A-A-M-P-Z-R9 ；R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-R9 ；J-M-A-A-M-P-Z-R9 ； T-P-M-A-A-M-P-Z-V-E ； E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E ； J-M-A-A-M-P-Z-V-E ； R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E .χ-P-M-ff-M-P-T ;T-P-M-ff-M-J j-M-ff-M-J ；T-P-M-ff-M-P-Z-R9 ； R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9 ； J-M-W-M-P-Z-R9 .χ-P-M-ff-M-P-Z-V-E ；E-V-Z-P-M-ff-M-P-Z-V-E ； J-M-W-M-P-Z-V-E ；R9-Z-P-M-ff-M-P-Z-V-E ；T-P-M-M-P-T ；T-P-M-M-J ；J-M-M-J ； T-P-M-M-P-Z-R9 ；R9-Z-P-M-M-P-Z-R9 ； J-M-M-P-Z-R9 ； T-P-M-M-P-Z-V-E ； E-V-Z-P-M-M-P-Z-V-E ； J-M-M-P-Z-V-E ；R9-Z-P-M-M-P-Z-V-E ;或其可藥用鹽。
160.權(quán)利要求1-159中任一項的化合物，其中所述式(I)的化合物為式(la)、(lb)、 (Ic)、(Id)、或(Ie)的化合物。
161.權(quán)利要求1-160中任一項的化合物，其為前體藥物或其可藥用鹽。
162.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-160中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，或其前體藥物；和至少一種可藥用載體。
163.權(quán)利要求162的藥物組合物，用于治療與HCV有關(guān)的病癥。
164.權(quán)利要求162的藥物組合物，另外包括至少一種另外的治療劑。
165.權(quán)利要求164的藥物組合物，其中所述另外的治療劑選自干擾素、利巴韋林類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5b聚合酶抑制劑、α -葡糖苷酶I抑制劑、肝臟保護劑、HCV的非核苷抑制劑、和用于治療HCV的其它藥物。
166.權(quán)利要求162的藥物組合物，另外包括核苷類似物。
167.權(quán)利要求166的藥物組合物、另外包括干擾素或聚乙二醇化的干擾素。
168.權(quán)利要求167的藥物組合物,其中所述核苷類似物選自利巴韋林、viramidine、左利巴韋林、L-核苷、和艾托立賓，且所述干擾素為α -干擾素或聚乙二醇化的干擾素。
169.治療與丙型肝炎有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對個體給予藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1-160中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其前體藥物。
170.權(quán)利要求1-160中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其前體藥物，用于醫(yī)學(xué)療法的用途。
171.權(quán)利要求1-160中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其前體藥物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療動物的丙型肝炎或與丙型肝炎相關(guān)的病癥。
172.權(quán)利要求1-160中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其前體藥物，用于預(yù)防或治療丙型肝炎或與丙型肝炎相關(guān)的病癥。
173.如本文中描述的新的化合物或合成方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗病毒化合物、包含這種化合物的組合物、和包括給予這種化合物的治療方法、以及涉及可用于制備這種化合物的方法和中間體。
文檔編號C07D403/14GK102596936SQ201080029503
公開日2012年7月18日 申請日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月13日
發(fā)明者A·趙, B·W·菲利普斯, C·U·金, C·溫卡塔拉瑪尼, D·卡托, E·M·巴肯, E·S·克里格夫斯基, E·加納雷斯, J·D·特蘭克, J·H·索吉爾, J·J·科泰爾, J·O·林克, J·P·帕里什, J·泰勒, M·C·德塞, M·L·米歇爾, M·O·H·克拉克, M·R·米什, M·格勞普, N·斯奎雷斯, R·L·哈爾科姆, R·W·維維安, R·麥克曼, R·麥克法登, S·D·施羅德, S·E·拉澤維斯, S·E·米托布, T·A·吉爾士博格, T·凱拉, W·C·特斯, W·J·沃金斯, 劉洪濤, 周建宏, 孫建宇, 徐連紅, 楊征宇, 柳琪, 沈小寧, 邊衡正, 郭洪燕, 金浩侖 申請人:吉里德科學(xué)公司