專利名稱：1,4-二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸醫(yī)藥理毒理及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1，4- 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉及制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙酰甲喹俗稱“痢菌凈”，化學(xué)名為1，4-二氧-3-甲基-2-乙?；?喹噁啉，為卡巴氧類似物，是在中國(guó)首先上市的治療用抗菌藥，對(duì)多種細(xì)菌有較強(qiáng)的抑制作用，特別對(duì)革蘭氏陰性菌，如巴氏桿菌、大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、李氏桿菌的抑制作用更強(qiáng)，是治療嚴(yán)重危害養(yǎng)豬業(yè)的豬密螺旋體性痢疾(豬血痢)的首選藥與特效藥。通過(guò)大面積推廣應(yīng)用和臨床觀察，證明該藥治療豬密螺旋體性痢疾具有用量小、見(jiàn)效快、療效高、安全可靠、成本低廉、使用方便等特點(diǎn)。治療效果優(yōu)于其他治療藥。該藥內(nèi)服易吸收，分布廣泛，消除迅速。主要用于腸道感染。主治豬密螺旋體性痢疾、仔豬白痢、犢牛副傷寒、各類家畜的腸炎、腹瀉、禽霍舌L、雛雞白痢、傷寒、大腸桿菌病及兔細(xì)菌性腸炎等病。其抑菌機(jī)理是抑制細(xì)菌脫氧核糖核酸(DNA)的合成。因該藥療效確切和價(jià)格低廉，已在我國(guó)獸醫(yī)臨床廣泛應(yīng)用。1982年以來(lái)大面積推廣應(yīng)用。由于減少了因本病引起的豬只死亡、增重減少、飼料損耗率增加所造成的損失，1981年至1986年經(jīng)濟(jì)效益累計(jì)已達(dá)6. 4億元。但是對(duì)于該藥毒理、食品動(dòng)物體內(nèi)殘留等方面研究較少。在動(dòng)物體內(nèi)的代謝情況鮮有報(bào)道，對(duì)該藥很多情況了解甚少。動(dòng)物源性食品中獸藥殘留可以引起過(guò)敏反應(yīng)、細(xì)菌耐藥性、慢性毒性作用等。隨著1，4-二氧-喹噁啉類藥物研制和推廣以來(lái)，其毒副作用也備受關(guān)注。由于本類藥物的特殊毒性，其使用受到禁止或嚴(yán)格限制。如卡巴氧在微生物和哺乳動(dòng)物測(cè)試系統(tǒng)中均為強(qiáng)誘變劑，惡性和良性腫瘤發(fā)生率顯著增加；喹乙醇也具有誘變性，良性腫瘤發(fā)生率也顯著增加等。鑒于卡巴氧和喹乙醇在養(yǎng)殖業(yè)的安全性欠佳，具有潛在的安全隱患。大部分喹噁啉類藥物的藥動(dòng)學(xué)和殘留的研究已經(jīng)得到了開(kāi)展，如國(guó)內(nèi)外對(duì)喹乙醇、卡巴氧、喹賽多、喹烯酮等喹噁啉類藥物已經(jīng)有不少研究報(bào)道，但對(duì)我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的獸藥乙酰甲喹的相關(guān)研究尚屬于空白。乙酰甲喹的藥動(dòng)學(xué)和代謝殘留尚未得到深入研究，也未有關(guān)于乙酰甲喹殘留標(biāo)示物以及最高殘留限量的報(bào)道。專利CN101648917A (
公開(kāi)日期2010年2月17日)公開(kāi)了一種乙酰甲喹的初級(jí)代謝產(chǎn)物的制備方法，該產(chǎn)品可以用于制備檢測(cè)乙酰甲喹代謝的標(biāo)準(zhǔn)品，可作為檢測(cè)乙酰甲喹在動(dòng)物體內(nèi)的殘留標(biāo)示物。但是，乙酰甲喹在豬、雞體內(nèi)主要代謝物分別有8種和12種。 同時(shí)，由于乙酰甲喹在動(dòng)物體內(nèi)的代謝形式存在多種可能，如一級(jí)代謝，二級(jí)代謝等多種代謝形式。因此單純依靠一種初級(jí)代謝物的檢測(cè)結(jié)果，不能準(zhǔn)確反映乙酰甲喹的殘留含量，因此，現(xiàn)有技術(shù)只能粗糙地檢測(cè)乙酰甲喹在動(dòng)物體內(nèi)的代謝與殘留，并不能準(zhǔn)確反映乙酰甲喹在動(dòng)物體內(nèi)的代謝情況，不利于人們對(duì)乙酰甲喹在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及其殘留消除規(guī)律等相關(guān)研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)乙酰甲喹在靶動(dòng)物的代謝及代謝物的殘留毒理學(xué)研究中存在的不足，提供了一種1，4-二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉，從而為人們對(duì)乙酰甲喹的藥理、毒理，以及在食品動(dòng)物體內(nèi)殘留等研究提供了標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚?方便乙酰甲喹在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及其殘留消除規(guī)律等相關(guān)研究，可以闡明乙酰甲喹在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)、代謝與殘留消除規(guī)律。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供所述1，4- 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供所述喹噁啉類化合物在乙酰甲喹在靶動(dòng)物體內(nèi)代謝殘留檢測(cè)中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于所述喹噁啉類化合物在動(dòng)物源性食品中乙酰甲喹殘留檢測(cè)的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的通過(guò)如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)
一種喹噁啉類化合物，化學(xué)名稱為1，4- 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉，具有如式(I)所示結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種喹噁啉類化合物，其特征在于所述喹噁啉類化合物的化學(xué)名稱為1，4_ 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉，具有如式(I )所示結(jié)構(gòu)
2.—種權(quán)利要求1所述喹噁啉類化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)在反應(yīng)器中分別加入乙酰甲喹、溶劑，在(T10°C下加入還原劑進(jìn)行混合，在 2(T30°C下攪拌反應(yīng)，過(guò)濾，得1，4- 二氧-3-甲基-2- (1-羥乙基)喹噁啉；(2)將步驟(1)所得產(chǎn)物、乙酸酐、吡啶在(T10°C下混合，在1(T10(TC下攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完成后除去溶劑，洗滌，萃取得1，4- 二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-甲基-喹噁啉；(3)將步驟(2)所得產(chǎn)物在10(T15(TC下乙酸酐中進(jìn)行反應(yīng)，得1-氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉；(4)將步驟(3)所得的產(chǎn)物與溶劑和氧化劑在(T10°C下混合，在1(T10(TC下攪拌反應(yīng)； 反應(yīng)完成后萃取，干燥，除去溶劑，柱層析純化后即得產(chǎn)物1，4_ 二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉；(5)將步驟(4)所得的產(chǎn)物與堿、溶劑在(T10°C下混合，在2(T30°C下攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完成后，除去溶劑，過(guò)濾，洗滌，空氣干燥，得1，4- 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述溶劑為醇或醇與水的混合物，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 10小時(shí)；所述還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀；所述乙酰甲喹、還原劑、溶劑的比例為25g 3 6g 5(T200mL。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述攪拌反應(yīng)溫度為 20^300C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5^10小時(shí)；所述1，4- 二氧-3-甲基-2-(1-羥乙基)-喹噁啉、乙酸酐、批啶比例為3g:l. 5 5g:10 100mL。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述反應(yīng)時(shí)間為ItTlOh；所述1，4_ 二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-甲基-喹噁啉、乙酸酐的比例為10g:5 50mL。
6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述攪拌反應(yīng)溫度為 2(T30°C，反應(yīng)氧化劑為氧氣、空氣、臭氧、雙氧水、過(guò)氧乙酸、過(guò)氧苯甲酸、間氯過(guò)氧苯甲酸、 過(guò)硫酸氫鉀或高錳酸鉀中的一種或幾種；所述溶劑為二氯甲烷；反應(yīng)時(shí)間為0. 5^24小時(shí)； 所述1-氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉與氧化劑的摩爾比為1:1 10。
7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(5)中所述1，4-二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-乙氧羰基氧甲基-喹噁啉和堿、溶劑的比例為0. Olmol :0. 0005、. 005mol: 5(T200mL ；所述堿為碳酸鉀或碳酸鈉；溶劑為甲醇、乙醇、甲醇與水或乙醇與水的混合溶劑。
8.如權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)在反應(yīng)器中分別加入25克乙酰甲喹、100毫升95體積％乙醇水溶液，在10°C下加入 5克硼氫化鈉，在20°C下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完成后過(guò)濾，得1，4-二氧-3-甲基-2-( 1-羥乙基)喹噁啉；(2)將步驟(1)所得產(chǎn)物3.1克、乙酸酐1. 6克、吡啶50毫升在0°C下混合均勻，然后在25°C下反應(yīng)5小時(shí)；反應(yīng)完成后除去吡啶，洗滌，萃取得1，4- 二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-甲基-喹噁啉；(3)將步驟(2)所得產(chǎn)物10克在145°C下10毫升乙酸酐中攪拌回流4小時(shí)，萃取，干燥，除去溶劑得1-氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉；(4)將步驟(3)所得的產(chǎn)物3.04克溶解于50毫升干燥的二氯甲烷溶劑中，在0°C加入 2. 0克間氯過(guò)氧苯甲酸，在25°C下反應(yīng)8小時(shí)；反應(yīng)完成后萃取，干燥，除去溶劑，柱層析純化后即得產(chǎn)物1，4- 二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)_喹噁啉；(5)將步驟(4)所得的產(chǎn)物3.2克溶于50毫升的80體積％的甲醇水溶液，在0°C下加入0. 55克碳酸鉀粉末，在25 °C下攪拌反應(yīng)3小時(shí)；反應(yīng)完成后，除去溶劑，過(guò)濾，洗滌，空氣干燥，得1，4- 二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉純品。
9.權(quán)利要求項(xiàng)1所述喹噁啉類化合物在乙酰甲喹在靶動(dòng)物體內(nèi)代謝殘留檢測(cè)中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求項(xiàng)1所述喹噁啉類化合物在動(dòng)物源性食品中乙酰甲喹殘留檢測(cè)的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種1,4-二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉及其制備方法和應(yīng)用。所述1,4-二氧-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-喹噁啉具有如式(Ⅰ)所示結(jié)構(gòu)。所述產(chǎn)物(Ⅰ)的制備方法是以乙酰甲喹為原料，通過(guò)還原得到1,4-二氧-3-甲基-2-(1-羥乙基)喹噁啉；然后與乙酸酐、吡啶混合反應(yīng)得1,4-二氧-3-甲基-2-(1-羥乙基)喹噁啉；將所得產(chǎn)物與乙酸酐反應(yīng)，得到1-氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉；然后氧化，得到1,4-二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-(1-乙氧羰基氧甲基)-喹噁啉；最后通過(guò)堿液的水解作用，最終得到產(chǎn)物(Ⅰ)。所述的產(chǎn)物(Ⅰ)可以作為乙酰甲喹在靶動(dòng)物體內(nèi)代謝的殘留標(biāo)示物或是作為在動(dòng)物源性食品中檢測(cè)乙酰甲喹殘留的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰?Ⅰ)
文檔編號(hào)C07D241/52GK102532044SQ201010585049
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月13日
發(fā)明者丁煥中, 劉迎春, 操基元, 方炳虎, 曾東平, 曾振靈, 王永東, 祝詩(shī)發(fā) 申請(qǐng)人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué), 廣州自遠(yuǎn)生物科技有限公司