專利名稱：一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法。
背景技術(shù)：
4-氯吡咯并嘧啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，是包括CP690550，CGP76030等多種藥 物的母核中間體，并且在國內(nèi)外很多醫(yī)藥中間體的合成中有廣泛的應用，具有很大的市場?！痘瘜W試劑》2007年05期公開了一種4_氯吡咯并嘧啶的合成方法，是以氰乙酸乙 酯為起始原料，與溴乙醛縮二乙醇在氫化鈉作用下得到α-氰基α-(2，2_ 二乙氧基乙基) 乙酸乙酯，再與硫脲環(huán)合，接著在鎳催化下消除巰基，在酸性條件下水解，最后用三氯氧磷 取代得到4-氯吡咯并嘧啶?？偸章蔬_42.3%，，純度>98.1%。但該文獻中采用具有較 高危險性的氫化鈉為原料給4-氯吡咯并嘧啶的合成帶來了不安全隱患。同時，該方法合 成4-氯吡咯并嘧啶方法通過5步反應才能完成(1 氰基^-(2，2-二乙氧基乙基)乙 酸乙酯的合成；2 2-巰基-6-氨基-5- (2，2- 二乙氧基乙基)-4-羥基嘧啶的合成；3 :6_氨 基-5-(2，2-二乙氧基乙基)-4_羥基嘧啶的合成；4 :4_羥基吡咯并嘧啶的合成；5 :4_氯吡 咯并嘧啶的合成，其工藝路線、工藝周期長，合成成本高，收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種合成4-氯吡咯并嘧啶的新方法。本發(fā)明合成4-氯吡咯并嘧啶的方法，包括以下工藝步驟(1) 2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將氰乙酸乙酯與硫脲以1 1 1 3的摩爾比溶解在乙醇中，于0 5°C緩慢加 入氰乙酸乙酯摩爾量1. 5 3倍的乙醇鈉，室溫攪拌1 2小時，然后升溫至80 100°C， 回流反應8 10小時，冷卻至室溫，過濾，固體用乙醇洗滌，干燥得到2-巰基，4-氨基，6-羥 基嘧啶。(2) 4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶加入到氨水中，再加入2-巰基，4-氨基，6_羥基 嘧啶摩爾量3 5倍的活性鎳，加熱至80 100°C，回流4 6小時，然后趁熱過濾除去活 性鎳，冷卻至室溫，析出固體，過濾，固體用水洗滌，干燥得到4-氨基，6-羥基嘧啶。其中氨水的質(zhì)量濃度為20% 30%，用量為2-巰基，4-氨基，6_羥基嘧啶質(zhì)量的 10 20倍。(3) 4-羥基吡咯并嘧啶的合成將4-氨基，6-羥基嘧啶、乙酸鈉以1 3 1 5的摩爾比加入到水中，水的用量 為4-氨基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的10 20倍；加熱到60 80°C，緩慢加入2-氯乙醛的水溶 液，攪拌反應4 6小時，冷卻到室溫，過濾，固體水洗滌，干燥，得到4-羥基吡咯并嘧啶。其中，2-氯乙醛的用量為4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾量2 5倍；2-氯乙醛水溶液 的質(zhì)量濃度為20% 40%。
(4) 4-氯吡咯并嘧啶的合成將4-羥基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80 100°C攪拌反應2 4小時，蒸 去多余的三氯氧磷，冷卻至0 10°C，用冰水淬滅，攪拌20 30分鐘，用氫氧化鈉調(diào)PH至 9 10，過濾，固體用水洗滌，干燥，用甲苯重結(jié)晶得到純品4-氯吡咯并嘧啶。其合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula>合成產(chǎn)品的表征下面通過核磁共振氫譜，質(zhì)譜，高效液相色譜、熔點測定等方法對本發(fā)明合成的化 合物進行表征。1.核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下H-NMR(400MHz, DMS0) δ = 1 2 · 5 34-1 2. 5 18 (s，1 H)，8. 562 (s，1Η)， 7. 671-7. 652 (d, 1H)，6. 585-6. 576 (d, 1H)。其中化學位移δ = 12. 534-12. 518 (s，1Η)是吡咯環(huán)上的活潑氫，8. 562 (s，1Η)， 7. 671-7. 652 (d，1H)為吡咯環(huán)上2號位上的氫，6. 585-6. 576 (d，1H)為吡咯環(huán)上3號位的 氫。核磁共振氫譜測定結(jié)果確定為4-氯吡咯并嘧啶。2.質(zhì)譜儀測定數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z, % )118,1530該化合物分子量為153，譜圖中出現(xiàn)153的峰，118的峰為分子打去元素氯剩下的 碎片峰。質(zhì)譜測定結(jié)果確定為4-氯吡咯并嘧啶。3、高效液相色譜純度為98. 2 99. 6 %。4、熔點分析熔點為183_184°C。綜合分析上述、核磁共振氫譜，質(zhì)譜，高效液相色譜、熔點測定，表明本發(fā)明合成的 最終產(chǎn)品為4-氯吡咯并嘧啶，并純度合格。其結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 4</formula>其中收率為50 58 %。
本發(fā)明合成方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點1、本發(fā)明以氰乙酸乙酯，硫脲，乙醇鈉，2-氯乙醛，乙酸鈉為原料，以乙醇、氨水，
水，三氯氧磷為溶劑，以活性鎳為催化劑，通過四步反應，得到目標產(chǎn)品4-氯吡咯并嘧啶，其工藝路線段短，生產(chǎn)周期短，簡化了合成工藝，降低了合成成本。2、同時避免了氫化鈉危險品的使用，合成工藝安全可靠.3，本發(fā)明工藝后處理方法全部采用過濾，簡單便捷。4、本發(fā)明產(chǎn)品的收率高，產(chǎn)品純度高。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發(fā)明合成4-氨基，6-羥基嘧啶的方法做進一步的說明。實施例一(1) 2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將氰乙酸乙酯與硫脲以1 1的摩爾比溶解在乙醇中，于0°C緩慢加入氰乙酸乙酯 摩爾量1. 5倍的乙醇鈉，室溫攪拌2小時，然后升溫至85°C，回流反應8小時，冷卻至室溫， 過濾，固體用乙醇洗滌，干燥得到2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶，收率85%。(2) 4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶加入到質(zhì)量濃度為25%的氨水中，氨水的用量為 2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的10倍；再加入2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾量3 倍的活性鎳，加熱至80°C，回流6小時，然后趁熱過濾除去活性鎳，冷卻至室溫，析出固體， 過濾，固體用水洗滌，干燥得到4-氨基，6-羥基嘧啶，收率88%。(3) 4-羥基吡咯并嘧啶的合成將4-氨基，6-羥基嘧啶、乙酸鈉以1 4的摩爾比加入到水中，水的用量為4-氨 基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的15倍；加熱到80°C，緩慢加入2-氯乙醛水溶液(質(zhì)量濃度為30%， 用量為4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾量的2倍)，攪拌反應7小時，冷卻到室溫，過濾，固體水洗 滌，干燥，得到4-羥基吡咯并嘧啶，收率89%。(4) 4-氯吡咯并嘧啶的合成將4-羥基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于85°C攪拌反應2小時，蒸去多余的三 氯氧磷，冷卻至0°C，用冰水淬滅，攪拌30分鐘，用氫氧化鈉調(diào)PH至10，過濾，固體用水洗 滌，干燥，用甲苯重結(jié)晶得到純品4-氯吡咯并嘧唳，收率85%。4-氯吡咯并嘧啶的總收率為57%，純度為98. 2%。實施例二(1) 2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將氰乙酸乙酯與硫脲以1 3的摩爾比溶解在乙醇中，于5°C緩慢加入氰乙酸乙酯 摩爾量2倍的乙醇鈉，室溫攪拌3小時，然后升溫至90°C，回流反應9小時，冷卻至室溫，過 濾，固體用乙醇洗滌，干燥得到2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶，收率80%。(2) 4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶加入到質(zhì)量濃度為20%的氨水中，氨水的用量為 2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的15倍；再加入2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾來那 個4倍的活性鎳，加熱至80°C，回流6小時，然后趁熱過濾除去活性鎳，冷卻至室溫，析出固體，過濾，固體用水洗滌，干燥得到4-氨基，6-羥基嘧啶，收率85%。(3) 4-羥基吡咯并嘧啶的合成將4-氨基，6-羥基嘧啶、乙酸鈉以1 3的摩爾比混合到水中，水的用量為4-氨 基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的10倍；加熱到70°C，緩慢加入2-氯乙醛水溶液(質(zhì)量濃度為25%， 用量為4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾量的3倍)，攪拌反應6小時，冷卻到室溫，過濾，固體水洗 滌，干燥，得到4-羥基吡咯并嘧啶，收率87%。(4) 4-氯吡咯并嘧啶的合成將4-羥基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80°C攪拌反應3小時，蒸去多余的三 氯氧磷，冷卻至0°C，用冰水淬滅，攪拌20分鐘，用氫氧化鈉調(diào)PH至10，過濾，固體用水洗 滌，干燥，用甲苯重結(jié)晶得到純品4-氯吡咯并嘧啶，收率88%。4-氯吡咯并嘧啶的總收率為52%，純度為98. 6%。實施例三(1) 2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將氰乙酸乙酯與硫脲以1 2的摩爾比溶解在乙醇中，于0°C緩慢加入氰乙酸乙酯 摩爾量2. 5倍的乙醇鈉，室溫攪拌1. 5小時，然后升溫至90°C，回流反應10小時，冷卻至室 溫，過濾，固體用乙醇洗滌，干燥得到2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶，收率82%。(2) 4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶加入到質(zhì)量濃度為25%的氨水中，氨水的用量為 2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的20倍；再加入2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾來那 個6倍的活性鎳，加熱至80°C，回流6小時，然后趁熱過濾除去活性鎳，冷卻至室溫，析出固 體，過濾，固體用水洗滌，干燥得到4-氨基，6-羥基嘧啶，收率86%。(3) 4-羥基吡咯并嘧啶的合成將4-氨基，6-羥基嘧啶、乙酸鈉以1 4的摩爾比加入到水中，水的用量為4-氨 基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的20 ；加熱到80°C，緩慢加入2-氯乙醛水溶液(質(zhì)量濃度為20%，用 量為4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾量的2倍)，攪拌反應6小時，冷卻到室溫，過濾，固體水洗滌， 干燥，得到4-羥基吡咯并嘧啶，收率84%。(4) 4-氯吡咯并嘧啶的合成將4-羥基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80°C攪拌反應4小時，蒸去多余的三 氯氧磷，冷卻至0°C，用冰水淬滅，攪拌30分鐘，用氫氧化鈉調(diào)PH至10，過濾，固體用水洗 滌，干燥，用甲苯重結(jié)晶得到純品4-氯吡咯并嘧唳，收率85%。4-氯吡咯并嘧啶的總收率為50%，純度為99. 2%。實施例四(1) 2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將氰乙酸乙酯與硫脲以1 1.5的摩爾比溶解在乙醇中，于0°C緩慢加入氰乙酸乙 酯摩爾量2. 5倍的乙醇鈉，室溫攪拌1. 5小時，然后升溫至82V，回流反應8小時，冷卻至室 溫，過濾，固體用乙醇洗滌，干燥得到2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶，收率83%。(2) 4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶加入到質(zhì)量濃度為20%的氨水中，氨水的用量為2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的15倍；再加入2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾來那個5倍的活性鎳，加熱至100°C，回流6小時，然后趁熱過濾除去活性鎳，冷卻至室溫，析出固 體，過濾，固體用水洗滌，干燥得到4-氨基，6-羥基嘧啶，收率86%。(3) 4-羥基吡咯并嘧啶的合成將4-氨基，6-羥基嘧啶、乙酸鈉以1 3的摩爾比加入到水中，水的用量為4-氨基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的18倍；加熱到80°C，緩慢加入2-氯乙醛水溶液(質(zhì)量濃度為35%， 用量為4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾量的2倍)，攪拌反應6小時，冷卻到室溫，過濾，固體水洗 滌，干燥，得到4-羥基吡咯并嘧啶，收率88%。(4) 4-氯吡咯并嘧啶的合成將4-羥基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80°C攪拌反應3小時，蒸去多余的三 氯氧磷，冷卻至0°C，用冰水淬滅，攪拌20分鐘，用氫氧化鈉調(diào)PH至10，過濾，固體用水洗 滌，干燥，用甲苯重結(jié)晶得到純品4-氯吡咯并嘧啶，收率84%。4-氯吡咯并嘧啶的總收率為53%，純度為98. 9%。實施例五(1) 2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將氰乙酸乙酯與硫脲以1 1.2的摩爾比溶解在乙醇中，于0°C緩慢加入氰乙酸乙 酯摩爾量1. 5倍的乙醇鈉，室溫攪拌2小時，然后升溫至85°C，回流反應10小時，冷卻至室 溫，過濾，固體用乙醇洗滌，干燥得到2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶，收率85%。(2) 4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶加入到質(zhì)量濃度為25%的氨水中，氨水的用量為 2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的12倍；再加入2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾來那 個6倍的活性鎳，加熱至90°C，回流6小時，然后趁熱過濾除去活性鎳，冷卻至室溫，析出固 體，過濾，固體用水洗滌，干燥得到4-氨基，6-羥基嘧啶，收率87%。(3) 4-羥基吡咯并嘧啶的合成將4-氨基，6-羥基嘧啶、乙酸鈉以1 4的摩爾比加入到水中，水的用量為4-氨 基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的12倍；加熱到80°C，緩慢加入2-氯乙醛水溶液(質(zhì)量濃度為40%， 用量為4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾量的3倍)，攪拌反應6小時，冷卻到室溫，過濾，固體水洗 滌，干燥，得到4-羥基吡咯并嘧啶，收率90%。(4) 4-氯吡咯并嘧啶的合成將4-羥基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80°C攪拌反應2小時，蒸去多余的三 氯氧磷，冷卻至0°C，用冰水淬滅，攪拌20分鐘，用氫氧化鈉調(diào)PH至10，過濾，固體用水洗 滌，干燥，用甲苯重結(jié)晶得到純品4-氯吡咯并嘧唳，收率87%。4-氯吡咯并嘧啶的總收率為58%，純度為98. 6%。
權(quán)利要求
一種4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，包括以下工藝步驟(1)2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將氰乙酸乙酯與硫脲以1∶1～1∶3的摩爾比溶解在乙醇中，于0～5℃緩慢加入氰乙酸乙酯摩爾量1.5～3倍的乙醇鈉，室溫攪拌1～2小時，然后升溫至80～100℃，回流反應8～10小時，冷卻至室溫，過濾，固體用乙醇洗滌，干燥得到2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶；(2)4-氨基，6-羥基嘧啶的合成將2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶加入到氨水中，再加入2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾量3～5倍的活性鎳，加熱至80～100℃，回流4～6小時，然后趁熱過濾除去活性鎳，冷卻至室溫，析出固體，過濾，固體用水洗滌，干燥得到4-氨基，6-羥基嘧啶；其中，氨水的用量為2-巰基，4-氨基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的10～20倍；(3)4-羥基吡咯并嘧啶的合成將4-氨基，6-羥基嘧啶、乙酸鈉以1∶3～1∶5的摩爾比加入到水中，加熱到60～80℃，緩慢加入2-氯乙醛的水溶液，攪拌反應4～6小時，冷卻到室溫，過濾，固體水洗滌，干燥，得到4-羥基吡咯并嘧啶；所述2-氯乙醛的用量為4-氨基，6-羥基嘧啶摩爾量2～5倍；(4)4-氯吡咯并嘧啶的合成將4-羥基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80～100℃攪拌反應2～4小時，蒸去多余的三氯氧磷，冷卻至0～10℃，用冰水淬滅，攪拌20～30分鐘，用氫氧化鈉調(diào)PH至9～10，過濾，固體用水洗滌，干燥，用甲苯重結(jié)晶得到純品4-氯吡咯并嘧啶。
2.如權(quán)利要求1所述4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于步驟⑵所述氨水的 質(zhì)量濃度為20% 30%。
3.如權(quán)利要求1所述4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于步驟(3)所述2-氯 乙醛水溶液的質(zhì)量濃度為20% 40%。
4.如權(quán)利要求1所述4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于所述步驟⑶中，將 4-氨基，6-羥基嘧啶、乙酸鈉加入到水中時，水的用量為4-氨基，6-羥基嘧啶質(zhì)量的10 20倍。
全文摘要
本發(fā)明提供一種合成4-氯吡咯并嘧啶的新方法，屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法以氰乙酸乙酯，硫脲，乙醇鈉，2-氯乙醛，乙酸鈉為原料，以乙醇、氨水，水，三氯氧磷為溶劑，以活性鎳為催化劑，通過四步反應，得到目標產(chǎn)品4-氯吡咯并嘧啶，并經(jīng)液相色譜、核磁譜圖、質(zhì)譜進行數(shù)據(jù)表征。本發(fā)明工藝路線段短，生產(chǎn)周期短，合成成本低；同時避免了氫化鈉危險品的使用，合成工藝安全可靠，后處理方法簡單便捷。發(fā)明產(chǎn)品的收率高(為50～58％)，產(chǎn)品純度高(為98～99％)。
文檔編號C07D487/04GK101830904SQ20101017459
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月18日
發(fā)明者張艷, 陳林 申請人:蘭州聯(lián)云志精細化工有限公司