專利名稱：一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體及相關(guān)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種已知的2，4，5_三 氟苯乙酸(式III)的制備方法。2，4，5-三氟苯乙酸是一種合成用于治療II型糖尿病的新藥sitagliptin的中間 體，sitagliptin是Merck公司最新上市的首個DPP-IV抑制劑，其治療II型糖尿病的療效 好、副作用小、安全性和耐受性好，具有廣闊的市場前景。美國專利US20040068141報道了以2，4，5_三氟溴苯和丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)取 代反應(yīng)、水解脫羧反應(yīng)得到2，4，5-三氟苯乙酸，但這個方法存在反應(yīng)條件苛刻的缺點，不 適合工業(yè)化生產(chǎn)。美國專利(US 20040077901)中報道了以2，4，5-三氟溴苯為原料，與金 屬鎂制成格氏試劑后與烯丙基溴反應(yīng)，再氧化得到2，4，5-三氟苯乙酸，這個方法成本高、 雜質(zhì)難以控制不適合工業(yè)化生產(chǎn)。中國專利CN1749232報道了以1，2，4_三氟苯為原料，經(jīng)氯甲基化、氰化、水解得 到2，4，5-三氟苯乙酸，該工藝使用了劇毒的氰化鈉，在工業(yè)化生產(chǎn)中具有一定的安全性隱 患。中國專利(CN 101092345)中報道了以1，2，4-三氟苯為原料，同樣經(jīng)過氯甲基化得到 2,4,5-三氟苯芐氯，然后，在催化劑的存在下與一氧化碳反應(yīng)得到2，4，5-三氟苯乙酸。該 工藝使用了劇毒的一氧化碳，在工業(yè)生產(chǎn)中具有一定的安全性隱患，且使用了價格昂貴的 催化劑。中國專利(CN 101244994)中報道了以1，2，4-三氟苯為原料，經(jīng)過F-C?；?ffillegerodt-Kindler反應(yīng)、水解得到2，4，5-三氟苯乙酸。該工藝路線長、操作復(fù)雜、產(chǎn)生 大量的工業(yè)廢水。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種2，4，5_三氟苯乙酸的制備方法，該方法的合成路線短、條件溫 和、環(huán)境友好、易實現(xiàn)工業(yè)化，并且所得產(chǎn)品純度高；該方法使用溫室氣體二氧化碳作為一 個碳源，原料易得廉價。本發(fā)明是以2，4，5_三氟芐鹵為原料，制成格氏試劑后與二氧化碳反應(yīng)得到2，4， 5-三氟苯乙酸，合成路線如下
背景技術(shù)：
該方法采用的技術(shù)方案如下
4
(1)2，4，5-三氟芐基格氏試劑的制備以2，4，5-三氟芐鹵為原料，在無水有機(jī)溶 劑中與金屬鎂反應(yīng)，制得2，4，5_三氟芐基格氏試劑，在格氏試劑的制備過程中使用或不使 用引發(fā)劑均可。鹵素原子指氯、溴原子。溶劑包括四氫呋喃、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、四 氯化碳、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷等，優(yōu)選四氫呋喃、甲基叔丁基醚。反應(yīng)溫度范圍為-50°C 1201，優(yōu)選-51 601。金屬鎂的形態(tài)包括粉末、屑狀、條狀等各種形態(tài)。所用格氏試劑引發(fā)劑包括以下試劑氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、1-氯乙烷、1，2_ 二 氯乙烷、1-溴乙烷、1，2-二溴乙烷、氯苯、溴苯、芐氯、芐溴、對二溴苯、對二氯苯、苯乙基氯、 苯乙基溴、苯異丙基氯、苯異丙基溴、異丙基格氏試劑、甲基格氏試劑、乙基格氏試劑、丙基 格氏試劑、異丁基格氏試劑、丁基格氏試劑、苯基格氏試劑、苯甲基格氏試劑、苯乙基格氏試 劑、苯異丙基格氏試劑、苯丁基格氏試劑、苯基異丁基格氏試劑等。2，4，5_三氟芐鹵與金屬鎂的摩爾比為1 1 1 10。2，4，5-三氟芐鹵與有機(jī)溶劑的摩爾比為1 0. 5 1 100。2，4，5_三氟芐鹵與引發(fā)試劑的摩爾比為1 0.0011 100。(2)2，4，5_三氟苯乙酸鹽的制備操作步驟(1)中得到的2，4，5_三氟芐基格氏試 劑在有機(jī)溶劑中與二氧化碳進(jìn)行反應(yīng)得到2，4，5-三氟苯乙酸鹽。反應(yīng)溫度在-50°C 150°C范圍。反應(yīng)的壓力在0. IMPa 50MPa范圍內(nèi)。參與反應(yīng)的二氧化碳包括二氧化碳的氣體、液體、固體等形態(tài)；包括含有二氧化碳 的混合氣體、含有二氧化碳的混合固體、含有二氧化碳的混合液體等。反應(yīng)溶劑可與所述步驟(1)中溶劑相同，也可與所述步驟(1)中溶劑不同；可以 為單一溶劑，也可以為混合溶劑。溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、四氯化 碳、石油醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷等。二氧化碳與2，4，5-三氟芐基格氏試劑的摩爾比大于0. 01。2，4，5-三氟芐基格氏試劑與有機(jī)溶劑的摩爾比為1 0. 5 1 100。(3) 2，4，5-三氟苯乙酸的制備反應(yīng)步驟(2)中得到的2，4，5_三氟苯乙酸鹽，經(jīng) 過酸化、提取后得到2，4，5-三氟苯乙酸粗品，重結(jié)晶即得2，4，5-三氟苯乙酸。反應(yīng)溫度在-50°C 150°C范圍。用于酸化的酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、丁酸、枸櫞酸、檸檬酸、苯甲酸 等的水溶液或甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等的醇溶液。用于提取的有機(jī)溶劑包括極性溶劑和非極性溶劑。溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、 乙醚、丙醚、正丁醚、二硫化碳、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基酮、四氫呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、己二酸
二甲酯、二甲基亞砜等。用于純化粗品的有機(jī)溶劑包括極性和非極性溶劑。溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、 乙醚、丙醚、正丁醚、二硫化碳、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基酮、四氫呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、己二酸二甲酯、二甲基亞砜等。用于酸化的酸與2，4，5-三氟苯乙酸鹽的摩爾比大于0. 01。中用于提取的有機(jī)溶劑與2，4，5-三氟苯乙酸的摩爾比大于0.01。用于純化的有機(jī)溶劑與2，4，5-三氟苯乙酸的摩爾比大于0. 01。
本發(fā)明的有益效果是該方法的合成路線短、條件溫和、環(huán)境友好、易實現(xiàn)工業(yè)化， 并且所得產(chǎn)品純度高；該方法使用溫室氣體二氧化碳作為一個碳源，具有原料易得、廉價的 優(yōu)點。
具體實施例方式本發(fā)明所述的三氟苯乙酸的制備方法，反應(yīng)步驟少，原料價格低廉，反應(yīng)條件溫 和，環(huán)境友好，避免了生產(chǎn)中的重大安全隱患；并且所得產(chǎn)品收率高、純度高、質(zhì)量穩(wěn)定，完 全符合作為藥物中間體的質(zhì)量要求，為三氟苯乙酸的工業(yè)化生產(chǎn)提供了有利條件。下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用 于限制本發(fā)明的范圍。在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對本發(fā)明所做的簡單替換或改進(jìn)均屬于本發(fā) 明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。實施例1 步驟1 :2，4，5-三氟芐基氯化鎂的制備在250mL的三頸瓶中，氮氣保護(hù)室溫下依次加入四氫呋喃120mL、鎂屑(7. 2g， 0. 45mol)，攪拌下先緩慢滴加入1,2- 二溴乙烷(0. 56g，0. 003mol)待溫度升至30°C，緩慢 滴加2，4，5-三氟芐氯(9g，0. 05mol)待溫度升至60°C后再繼續(xù)緩慢滴加2，4，5-三氟芐氯 (45g，0. 25mol)保持溶液微沸，滴加完畢后回流反應(yīng)5_6h，待鎂屑基本消失，即制得2，4，
5_三氟芐基氯化鎂。步驟2 :2，4，5_三氟苯乙酸的制備氮氣保護(hù)下，向?qū)嵤├?中得到的含2，4，5-三氟芐基氯化鎂61g的反應(yīng)液中分批 加入固體干冰IOgX 3，每隔3小時加入一次，控制反應(yīng)溫度在0°C -15°c。待干冰完全加入 后控溫0°C _28°C反應(yīng)3-4h，然后，將反應(yīng)液緩慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中， 用乙酸乙酯30gX3提取水相，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌40gX2，有機(jī)相用無水硫酸鈉 干燥后過濾，慮液蒸干得2，4，5-三氟苯乙酸粗品54g。2,4,5-三氟苯乙酸粗品用無水甲醇 140mL重結(jié)晶得到2，4，5-三氟苯乙酸50. 7g。實施例2:步驟1 :2，4，5-三氟芐基溴化鎂的制備在250mL的三頸瓶中，氮氣保護(hù)室溫下依次加入四氫呋喃140mL、鎂粉(7. 2g， 0. 45mol)，攪拌下先緩慢滴加入2，4，5-三氟芐溴(5g，0. 02mol)待溫度升至65°C后再繼續(xù) 緩慢滴加2，4，5-三氟芐溴(70g，0.31mol)保持溶液微沸，滴加完畢后回流反應(yīng)2_3h，待鎂 粉基本消失，即制得2，4，5-三氟芐基溴化鎂。步驟2 :2，4，5_三氟苯乙酸的制備氮氣保護(hù)下，向?qū)嵤├?中得到的含2，4，5-三氟芐基氯化鎂61g的反應(yīng)液中分批 加入固體干冰IOgX 3，每隔3小時加入一次，控制反應(yīng)溫度在0°C -15°c。待干冰完全加入 后控溫0°C _28°C反應(yīng)3-4h，然后，將反應(yīng)液緩慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中，用乙酸乙酯30gX3提取水相，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌40gX2，有機(jī)相用無水硫酸鈉 干燥后過濾，慮液蒸干得2，4，5-三氟苯乙酸粗品54g。2,4,5-三氟苯乙酸粗品用無水甲醇 140mL重結(jié)晶得到2，4，5-三氟苯乙酸50. 7g。實施例3 步驟1 :2，4，5-三氟芐基氯化鎂的制備在250mL的三頸瓶中，氮氣保護(hù)室溫下依次加入甲基叔丁基醚120mL、鎂屑(7. 2g， 0. 45mol)，攪拌下先緩慢滴加入1，2-二溴乙烷(0. 56g，0. 003m01)待溫度升至30°C，緩慢 滴加2，4，5-三氟芐氯(9g，0. 05mol)待溫度升至60°C后再繼續(xù)緩慢滴加2，4，5-三氟芐氯 (45g，0. 25mol)保持溶液微沸，滴加完畢后回流反應(yīng)5_6h，待鎂屑基本消失，即制得2，4，
5_三氟芐基氯化鎂。步驟2 :2，4，5_三氟苯乙酸的制備氮氣保護(hù)下，向?qū)嵤├?中得到的含2，4，5-三氟芐基氯化鎂61g的反應(yīng)液中分批 加入固體干冰IOgX 3，每隔3小時加入一次，控制反應(yīng)溫度在0°C -15°c。待干冰完全加入 后控溫0°C _28°C反應(yīng)3-4h，然后，將反應(yīng)液緩慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中， 用乙酸乙酯30gX3提取水相，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌40gX2，有機(jī)相用無水硫酸鈉 干燥后過濾，慮液蒸干得2，4，5-三氟苯乙酸粗品54g。2,4,5-三氟苯乙酸粗品用無水甲醇 140mL重結(jié)晶得到2，4，5-三氟苯乙酸50. 7g。實施例4:步驟1 :2，4，5-三氟芐基溴化鎂的制備在250mL的三頸瓶中，氮氣保護(hù)室溫下依次加入甲基叔丁基醚140mL、鎂粉(7. 2g， 0. 45mol)，攪拌下先緩慢滴加入2，4，5-三氟芐溴(5g，0. 02mol)待溫度升至65°C后再繼續(xù) 緩慢滴加2，4，5-三氟芐溴(70g，0.31mol)保持溶液微沸，滴加完畢后回流反應(yīng)2_3h，待鎂 粉基本消失，即制得2，4，5-三氟芐基溴化鎂。步驟2 :2，4，5_三氟苯乙酸的制備氮氣保護(hù)下，向?qū)嵤├?中得到的含2，4，5-三氟芐基氯化鎂61g的反應(yīng)液中分批 加入固體干冰IOgX 3，每隔3小時加入一次，控制反應(yīng)溫度在0°C -15°c。待干冰完全加入 后控溫0°C _28°C反應(yīng)3-4h，然后，將反應(yīng)液緩慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中， 用乙酸乙酯30gX3提取水相，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌40gX2，有機(jī)相用無水硫酸鈉 干燥后過濾，慮液蒸干得2，4，5-三氟苯乙酸粗品54g。2,4,5-三氟苯乙酸粗品用無水甲醇 140mL重結(jié)晶得到2，4，5-三氟苯乙酸50. 7g。
權(quán)利要求
一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征是以2，4，5-三氟芐鹵為原料，制成格氏試劑后與二氧化碳反應(yīng)得到2，4，5-三氟苯乙酸，合成路線如下包括以下步驟(1)將2，4，5-三氟芐鹵在有機(jī)溶劑中，在有引發(fā)劑或沒有引發(fā)劑的情況下，與金屬鎂反應(yīng)制成2，4，5-三氟芐基格氏試劑；2，4，5-三氟芐鹵包括2，4，5-三氟芐氯和2，4，5-三氟芐溴；反應(yīng)溫度控制在-50℃～120℃范圍；(2)使用步驟(1)得到的2，4，5-三氟芐基格氏試劑與二氧化碳，在常壓或加壓條件下進(jìn)行反應(yīng)制成2，4，5-三氟苯乙酸鹽；加壓時，反應(yīng)的壓力在0.1MPa-50MPa范圍內(nèi)；反應(yīng)溫度控制在-50℃-150℃范圍；(3)將步驟(2)中得到的2，4，5-三氟苯乙酸鹽進(jìn)行酸化反應(yīng)，得到2，4，5-三氟苯乙酸。FDA0000020815400000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征還在于，所述步驟 (1)在極性或非極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，步驟(2)的反應(yīng)溶劑與所述步驟(1)中溶劑相同或不 同；所述的有機(jī)溶劑為單一溶劑或混合溶劑。
3.如權(quán)利要求1或2中所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征還在于，所 述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、四氯化 碳、石油醚、環(huán)己烷、正己烷或正庚烷。
4.如權(quán)利要求1中所述的一種2，4，5_三氟苯乙酸的制備方法，其特征還在于，所述 步驟(1)中用于引發(fā)反應(yīng)的有機(jī)物為含鹵素的烷烴或含鹵素的芳烴、烷烴或芳烴的格氏試 齊U，含鹵素的烷烴選自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、1-氯乙烷、1，2_ 二氯乙烷、1-溴乙烷或1， 2-二溴乙烷；含鹵素的芳烴選自氯苯、溴苯、芐氯、芐溴、對二溴苯、對二氯苯、苯乙基氯、苯 乙基溴、苯異丙基氯或苯異丙基溴；烷基格氏試劑選自異丙基格氏試劑、甲基格氏試劑、乙 基格氏試劑、丙基格氏試劑、異丁基格氏試劑或丁基格氏試劑；芳烴格氏試劑選自苯基格氏 試劑、苯甲基格氏試劑、苯乙基格氏試劑、苯異丙基格氏試劑、苯丁基格氏試劑或苯基異丁 基格氏試劑；所述格氏試劑為烷基或芳基的鹵鎂鹽；所述鹵素原子是氯、溴或碘。
5.如權(quán)利要求1中所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征還在于，所述步 驟(3)中用于酸化反應(yīng)的酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、丁酸、枸櫞酸、檸檬酸或苯 甲酸的水溶液，以及甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇的醇溶液；用于酸化的酸與2，4， 5-三氟苯乙酸鹽的摩爾比大于0. 01。
6.如權(quán)利要求1中所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征還在于，所述步 驟(1)中2，4，5_三氟芐鹵與金屬鎂的摩爾比為1 1 1 10;2，4，5_三氟芐鹵與有機(jī)溶 劑的摩爾比為1 0.5 1 100 ;2，4，5-三氟芐鹵與引發(fā)試劑的摩爾比為1 0. 001 ·1 100。
7.如權(quán)利要求1中所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征還在于，所述步 驟(2)中二氧化碳與2，4，5_三氟芐基格氏試劑的摩爾比大于·0.01 ；2，4，5_三氟芐基格氏 試劑與有機(jī)溶劑的摩爾比為1 0.5 1 100。
8.如權(quán)利要求1中所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征還在于，所述步 驟(3)中用于提取的有機(jī)溶劑與2，4，5_三氟苯乙酸的摩爾比大于·0.01。
9.如權(quán)利要求1中所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征還在于，所述步 驟(3)中用于純化的有機(jī)溶劑與2，4，5-三氟苯乙酸的摩爾比大于·0.01。
全文摘要
本發(fā)明屬于精細(xì)化工領(lǐng)域，涉及一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法。其特征是以2，4，5-三氟芐鹵為原料，在無水有機(jī)溶劑中與金屬鎂反應(yīng)，制得2，4，5-三氟芐基格氏試劑，在格氏試劑的制備過程中使用或不使用引發(fā)劑均可。2，4，5-三氟芐基格氏試劑再與二氧化碳進(jìn)行反應(yīng)得到2，4，5-三氟苯乙酸鹽。最后2，4，5-三氟苯乙酸鹽經(jīng)過酸化、提取后得到2，4，5-三氟苯乙酸粗品，重結(jié)晶即得2，4，5-三氟苯乙酸。該方法的合成路線短、條件溫和、環(huán)境友好、易實現(xiàn)工業(yè)化，并且所得產(chǎn)品純度高；該方法使用溫室氣體二氧化碳作為一個碳源，原料易得廉價。
文檔編號C07C57/58GK101823952SQ201010153098
公開日2010年9月8日 申請日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日
發(fā)明者馮秀娟, 包明, 楊帆, 譚君 申請人:大連理工大學(xué)