專利名稱：替諾福韋酯的鹽化合物，其制備方法和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種替諾福韋酯的新鹽化合物，及其制備方法和藥物應(yīng)用，具體的是替諾福韋酯的磷酸鹽、新晶型，及其制備方法和藥物應(yīng)用。

背景技術(shù)：
替諾福韋酯，通常用替諾福韋酯富馬酸鹽，為一種用于治療HIV、HBV感染的藥物，其藥理毒理是以與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，從而具有潛在的抗HIV-1活性。替諾福韋的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插人DNA中終止鏈。藥代動力學(xué)替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，因此進行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬酸鹽。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物質(zhì)替諾福韋，然后替諾福韋再轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽。給藥后1～2h內(nèi)替諾福韋達血藥峰值。替諾福韋與食物服時生物利用度可增大約40％。替諾福韋雙磷酸鹽的胞內(nèi)半衰期約為10h，可1天給藥1次。由于該藥不經(jīng)CYP450酶系代謝，因此，由該酶引起的與其他藥物間相互作用的可能性很小。該藥主要經(jīng)腎小球過濾和主動小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)排泄，約70％～80％以原形經(jīng)尿液排出體外。有關(guān)文獻已經(jīng)報道了該藥物的多種制備方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，藥物的多晶形已經(jīng)成為藥物研究過程和藥品成產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測過程中必可少的重要組成部分。對藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。
我們經(jīng)過不斷的研究改進，發(fā)明了一種替諾福韋酯的磷酸鹽及其新晶型，以及它們的制備方法和藥物應(yīng)用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種生物利用度高，穩(wěn)定性好，收率高，純度高的磷酸替諾福韋酯的新晶型。
通過以下實驗和檢測方法，詳細的說明本發(fā)明所述的磷酸替諾福韋酯的新晶型。
一、粉末X-射線衍射(表1) 本發(fā)明所述的磷酸替諾福韋酯的新晶型，其測定條件40KV，50mA，射線波長CuKa

DS＝SS＝1°，RS＝0.3mm，掃描范圍0～40°，掃描速率5°/min的條件下，具有以下特征的吸的峰 表1 二、紅外吸收光譜 測定條件以KBr壓片法測定紅外吸收光譜，紅外吸收光譜數(shù)據(jù)如下 3476cm-1，3467cm-1，3230cm-1，3170cm-1，2985cm-1，2400cm-1，1755cm-1，1702cm-1，1617cm-1，1500cm-1，1468cm-1，1415cm-1，1377cm-1，1266cm-1，1154cm-1，1122cm-1，1104cm-1，1043cm-1，991cm-1，957cm-1，900cm-1，835cm-1，790cm-1，506cm-1。
三、差熱分析(DSC) 本發(fā)明所述的磷酸替諾福韋酯新晶型，其差熱分析(DSC)結(jié)果表明，在143.9℃(onset)出現(xiàn)一個尖銳的吸熱熔融峰。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備簡單易于操作，適合大規(guī)模生產(chǎn)的磷酸替諾福韋酯的新晶型的制備方法。
所述磷酸替諾福韋酯的新晶型的制備方法，具體步驟如下 取替諾福韋酯，用5～20倍量的異丙醇加熱溶解后，攪拌，用磷酸調(diào)至PH2-3，反應(yīng)30min，冷至0℃放置析晶，抽濾，用少量異丙醇洗滌2次，真空干燥即得； 本發(fā)明還進一步的提供了磷酸替諾福韋酯新晶型在藥物制劑中的應(yīng)用。
磷酸替諾福韋酯新晶型與藥用載體制成藥物制劑，所述制劑可制成任何可藥用的劑型。這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選為口服的固體制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
所述藥用載體包括選自下述賦形劑中的一種或多種葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、檸檬酸，硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、香精、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉。
其中每單位制劑中含有本發(fā)明新晶型磷酸替諾福韋酯為5～500mg。
上述制劑的制備方法通常是本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知常規(guī)的方法。
本發(fā)明的磷酸替諾福韋酯的新晶型具有生物利用度高，藥效顯著，穩(wěn)定性好，收率高，純度高等特點。本發(fā)明的磷酸替諾福韋酯的新晶型有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。
以下通過試驗數(shù)據(jù)進一步說明本發(fā)明的優(yōu)點用本發(fā)明實施例1的方法制備的晶型、和現(xiàn)有技術(shù)制備的晶型進行穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明， 本發(fā)明晶型的穩(wěn)定性比現(xiàn)有技術(shù)更穩(wěn)定。
表2穩(wěn)定性考察



附圖1磷酸替諾福韋酯新晶型的X-射線衍射圖； 附圖2磷酸替諾福韋酯新晶型的紅外吸收光譜圖； 附圖3磷酸替諾福韋酯新晶型的差熱分析圖。

具體實施例方式 通過以下實施例對本發(fā)明作一步說明，但不作為本發(fā)明的限制。
實施例1.磷酸替諾福韋酯新晶型及其制備 在50ml反應(yīng)瓶中，加入2.0g替諾福韋酯和20.0ml異丙醇，加熱至50℃，攪拌，滴加磷酸至溶液PH2-3，滴完，反應(yīng)30min，冷至0℃放置8hr，抽濾，得白色結(jié)晶性粉末，用少量異丙醇洗滌2次，真空干燥即得本發(fā)明磷酸替諾福韋酯新晶型。
其X-射線衍射圖、紅外吸收光譜圖、差熱分析圖見附圖1，2和3。
實施例2.磷酸替諾福韋酯片劑 處方本發(fā)明的磷酸替諾福韋酯新晶型300g，羥丙基纖維素100g，羧甲基淀粉鈉50g。
制法上述中后兩種物料分別粉碎過100目，于100℃減壓干燥10小時以上，冷至室溫，與磷酸替諾福韋酯新晶型混合均勻，干法制粒機制粒，壓制成1000片，即得。
實施例3.磷酸替諾福韋酯膠囊 處方本發(fā)明的磷酸替諾福韋酯新晶型300g，乳糖65g，微晶纖維素70g，羧甲基淀粉鈉15g，硬脂酸鎂1.5g。
制法上述中的乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉分別粉碎過100目，于100℃減壓干燥10小時以上，冷至室溫，與磷酸替諾福韋酯新晶型混合均勻，干法制粒機制粒，加入硬脂酸鎂，混勻，灌裝入1000?？招哪z囊中，即得磷酸替諾福韋酯膠囊。
實施例4.磷酸替諾福韋酯其他劑型 按照制劑學(xué)上的常規(guī)方法制成其他劑型。
權(quán)利要求
1.一種磷酸替諾福韋酯的結(jié)晶，其特征在于，在40KV，50mA，射線波長CuKa
DS＝SS＝1°，RS＝0.3mm，掃描范圍0～40°，掃描速率5°/min的條件下測定，具有以下粉末X-射線衍射特征吸收峰
紅外吸收光譜
測定條件以KBr壓片法測定紅外吸收光譜，紅外吸收光譜數(shù)據(jù)如下
3476cm-1，3467cm-1，3230cm-1，3170cm-1，2985cm-1，2400cm-1，1755cm-1，1702cm-1，1617cm-1，1500cm-1，1468cm-1，1415cm-1，1377cm-1，1266cm-1，1154cm-1，1122cm-1，1104cm-1，1043cm-1，991cm-1，957cm-1，900cm-1，835cm-1，790cm-1，506cm-1；
差熱分析
差熱分析，在143.9℃(onset)出現(xiàn)一個尖銳的吸熱熔融峰。
2.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，取替諾福韋酯，用5～20倍量的異丙醇加熱溶解后，攪拌，用磷酸調(diào)至PH2-3，反應(yīng)30min，冷至0℃放置析晶，抽濾，用少量異丙醇洗滌2次，真空干燥即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于
在50ml反應(yīng)瓶中，加入2.0g替諾福韋酯和20.0ml異丙醇，加熱至50℃，攪拌，滴加磷酸至溶液PH2-3，滴完，反應(yīng)30min，冷至0℃放置8hr，抽濾，得白色結(jié)晶性粉末，用少量異丙醇洗滌2次，真空干燥即得本發(fā)明磷酸替諾福韋酯新晶型。
4.一種包含權(quán)利要求1磷酸替諾福韋酯的結(jié)晶的藥物制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，是任何可藥用的劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其中含有藥物可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及替諾福韋酯的鹽化合物，其制備方法和藥物應(yīng)用，所述制備方法，具體步驟如下取替諾福韋酯，用5～20倍量的異丙醇加熱溶解后，攪拌，用磷酸調(diào)至pH2-3，反應(yīng)30min，冷至0℃放置析晶，抽濾，用少量異丙醇洗滌2次，真空干燥即得。
文檔編號C07F9/6561GK101781334SQ201010126779
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月4日
發(fā)明者康惠燕, 陳國華 申請人:福建廣生堂藥業(yè)有限公司