專利名稱：5,8-二甲氧基-2-萘滿酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機化合物的制備方法，確切講是關(guān)于5，8- 二甲氧基-2-萘滿酮 的制備方法。
背景技術(shù)：
文獻(Synthetic Communications，2004，34(17)，3047-3059)披露 5，8_ 二甲氧 基-2-萘滿酮是制備蒽環(huán)霉素類(anthracyclines，參見式1)抗癌藥物的重要中間體。歐洲 專利EP0343830披露5，8- 二甲氧基_2_萘滿酮還是制備血液中復(fù)合胺再吸收抑制劑2-哌 嗪四氫萘的重要中間體。歐洲專利EP00343830披露5，8-二甲氧基-2-萘滿酮是制備2-胺 基萘類抗細菌和抗腫瘤藥物的重要中間體。 現(xiàn)有技術(shù)中合成5，8_ 二甲氧基-2-萘滿酮的方法主要有以下幾種一 是文獻(J.Am· Chem. Soc.，1952，74 (5) ,5321-5324)披露的以 2-乙氧基-1， 3_丁二烯和1，4_苯醌為起始原料經(jīng)過Diels-Aldel反應(yīng)、烯醇化、酚羥基的保護、雙鍵的遷 移、脫乙基等步驟制備5，8_ 二甲氧基-2-萘滿酮的方法，參見式2。該方法存在兩個缺陷 1。其起始原料2-乙氧基-1，3-丁二烯難以制備，收率很低；2。整個的合成路線較長，總收 率也較低。 另一個方法是文獻(SyntheticCommunications，2004，34 (17)，3047-3059)披露 的以丁二烯和對苯醌為起始原料經(jīng)過Diels-Aldel反應(yīng)、烯醇醚化、環(huán)氧化、開環(huán)氧成酮等 步驟合成5，8-二甲氧基-2-萘滿酮的方法(參見式3)。該方法中環(huán)氧開環(huán)氧成酮反應(yīng)收 率很低，而且不易純化。 該文獻還提供了另外一種方法2_氯-1，3-丁二烯與1，4_苯醌經(jīng)過Diels-Aldel 反應(yīng)、烯醇醚化、水解等步驟(參見式4)。該方法中起始原料2-氯-1，3-丁二烯難以制備， 而且最后水解的收率很低。
式4
歐洲專利EP00343830和德國專利DE3720129還提供了另外一種方法1，4_ 二甲 氧基萘經(jīng)過Na/EtOH還原后得到1，4- 二甲氧基-5，8- 二氫萘，然后用間氯過氧苯甲酸驚醒 環(huán)氧化，再用LiAlH4還原開環(huán)氧，用PCC氧化醇成酮，即得到5，8- 二甲氧基-2-萘滿酮(參 見式5)。該合成方法也存在兩個不足1。開環(huán)氧需要LiAlH4，在工業(yè)生產(chǎn)上很危險，也不 易操作；2。PDC氧化的收率很低。
式 5另外，文獻(LiebigsAnnalen der Chemie, (2) ,435-7 ； 1985)則提供了從5，8_二 甲氧基-1-萘滿酮經(jīng)過還原、脫水、環(huán)氧化合開環(huán)氧等步驟制備5，8- 二甲氧基-2-萘滿酮 的方法(參見式6)。該方法所需的原料5，8_ 二甲氧基-1-萘滿酮難以制備。同時，

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種可克服現(xiàn)有技術(shù)不足合成5，8_ 二甲氧基-2-萘滿酮的方法。本發(fā)明的方法以對苯醌和1，3-丁二烯為起始原料經(jīng)過Diels-Aldel反應(yīng)生成4a， 5，8，8a-四氫-1,4-萘醌。然后通過烯醇化、醚化將4a, 5，8，8a-四氫-1,4-萘醌轉(zhuǎn)化為5， 8- 二甲氧基-1，4- 二氫萘。將5，8- 二甲氧基-1，4- 二氫萘在堿催化下轉(zhuǎn)化為5，8- 二甲氧 基-1，2- 二氫萘后，然后進行環(huán)氧化得到5，8- 二甲氧基-1，2-環(huán)氧-3，4- 二氫萘，在酸催 化下環(huán)氧開環(huán)得到5，8_ 二甲氧基-2-萘滿酮。參見式7: 式7本發(fā)明的一個具體實施例中，其合成方法是a.將對苯醌溶于醋酸中，攪拌下，向反應(yīng)液中通入丁二烯氣體至過量，繼續(xù)攪拌至 反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌，過濾，濾餅用水洗后晾干得4a，5，8，8a_四氫-1，4_萘醌。b.將上述所得4a，5，8，8a-四氫-1，4-萘醌懸浮于水中，加入2至10倍摩爾量的 Κ0Η，加熱回流攪拌反應(yīng)3小時后，向反應(yīng)液中緩慢滴入2至5倍摩爾量硫酸二甲酯，加完后 繼續(xù)反應(yīng)至原料消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫后，倒入冰水中攪拌，過濾，濾餅水洗，晾干或者 真空干燥得到5，8- 二甲氧基-1，4- 二氫萘。c.將上述所得5，8_ 二甲氧基-1，4-二氫萘溶于DMSO中，向溶液中加入0.05至 1. 0倍摩爾量的叔丁醇鉀或者叔丁醇鈉，反應(yīng)至原料消失，將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌，過 濾，水洗，濾餅晾干或者真空干燥得到5，8- 二甲氧基-1，2- 二氫萘。d.將上述所得5，8_ 二甲氧基-1，2-二氫萘溶于二氯乙烷中，向其中加入1.5至5 倍摩爾量NaHCO3飽和水溶液，然后緩慢向其中滴入1. 0至1. 5倍摩爾量間氯過氧化苯甲酸 的飽和二氯乙烷溶液。室溫反應(yīng)至原料消失，二氯甲烷萃取，合并有機相后，用亞硫酸鈉、亞 硫酸氫鈉或者硫代硫酸鈉水溶液洗去過量的過氧化物后，濃縮得到5，8- 二甲氧基-1，2-環(huán) 氧-3，4-二氫萘的粗產(chǎn)物。e.將上述5，8_ 二甲氧基-1，2-環(huán)氧-3，4_ 二氫萘粗產(chǎn)物溶于乙醇中，向其中加入 鹽酸，加熱回流至原料消失，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)過萃取、結(jié)晶純化或者減壓蒸餾、重結(jié) 晶純化得目標化合物5，8_ 二甲氧基-2-萘滿酮。本發(fā)明所提供的方法以對苯醌和1，3-丁二烯為起始原料，經(jīng)過Diels-Aldel反 應(yīng)、烯醇醚化、雙鍵遷移、環(huán)氧化和開環(huán)氧五步反應(yīng)，以32 36%的總收率得到5，8_二甲氧 基-2-萘滿酮。相關(guān)的試驗表明，本發(fā)明所用環(huán)氧化試劑可以為間氯過氧化苯甲酸、過氧化 乙酸、0Χ0ΝΕ、David’ s試劑等。環(huán)氧化反應(yīng)可以在堿存在下反應(yīng)也可以在無堿的條件下反 應(yīng)，這里的堿包括NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, NaOH，等。本發(fā)明所用的開環(huán)氧的試劑可以為質(zhì)子 酸或者Lewis酸，質(zhì)子酸包括鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸，等，Lewis酸包括ZnI2, BF3 · Et2O，等。本發(fā)明具有以下優(yōu)點1。本發(fā)明中所涉及的原料、試劑都十分易得，價格便宜；2。 本發(fā)明提供的方法中，所生成的中間體都十分容易純化；3。本方法中的反應(yīng)條件溫和，適合 于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式以下提供本發(fā)明的實施例。實施例一將對苯醌25克溶于45毫升醋酸中，攪拌下，于10士5攝氏度下，在1小時內(nèi)向反 應(yīng)液中通入38克丁二烯氣體，通完氣體后，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)10小時后，將反應(yīng)液倒入冰水 250毫升中，用200毫升乙醚萃取三次，合并有機相依次用飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得4a，5，8，8a-四氫_1，4_萘醌30 克，收率80%。將25. 3克4a，5，8，8a_四氫-1,4-萘醌懸浮于120克水中，加入33. 6克Κ0Η,加熱 回流攪拌反應(yīng)3小時后，向反應(yīng)液中緩慢滴入57克硫酸二甲酯，加完后繼續(xù)加熱回流反應(yīng) 5小時后，將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用100毫升正己烷萃取三次，合并有機相依次用水洗，飽 和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得5，8- 二甲氧基-1， 4_ 二氫萘25. 1克，收率88%。
將19克5，8- 二甲氧基-1，4- 二氫萘溶于40毫升DMSO中，向溶液中加入3. 4克 叔丁醇鉀，室溫反應(yīng)6小時后，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入2升冰水中，用100毫升正己烷萃 取三次，合并有機相依次用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干后，殘余物用硅 膠柱層析純化得5，8- 二甲氧基-1，2- 二氫萘18克，收率95 %。將15. 2克5，8_ 二甲氧基_1，2_ 二氫萘溶于30毫升二氯甲烷中，向其中加入34 克NaHCO3的飽和水溶液，然后向其中加入20. 3克85%的間氯過氧苯甲酸的200毫升二氯 甲烷溶液。室溫反應(yīng)攪拌反應(yīng)1小時后，靜置分層，分液后，水相用100毫升二氯甲烷萃取 三次，合并有機相用硫代硫酸鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干后，殘 余物用過膠柱層析純化得5，8- 二甲氧基-1，2-環(huán)氧-3，4- 二氫萘10. 3克，收率63%。將8. 3克5，8- 二甲氧基-1，2-環(huán)氧_3，4- 二氫萘溶于60毫升甲苯中，向其中加 入無水2. 6克ZnI2，加熱回流1小時后，加20毫升水淬滅反應(yīng)，然后靜置分液，水相用50毫 升二氯甲烷萃取三次，合并有機相用20毫升飽和NaHCO3水溶液洗，20毫升飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干后，殘余物用乙醇重結(jié)晶得5，8- 二甲氧基-2-萘滿酮6. 2克，收 率 75%。實施例二 將對苯醌50克溶于100毫升醋酸中，攪拌下，于10士5攝氏度下，在3小時內(nèi)向反 應(yīng)液中通入70克丁二烯氣體，通完氣體后，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)10小時后，將反應(yīng)液倒入冰水 500毫升中，過濾得到4a，5，8，8a-四氫_1，4_萘醌55克，收率77%。將40克4a，5，8，8a_四氫_1，4_萘醌懸浮于200克水中，加入120克Κ0Η，加熱回 流攪拌反應(yīng)12小時后，向反應(yīng)液中緩慢滴入85克碘甲烷，加完后繼續(xù)加熱回流反應(yīng)5小時 后，將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用100毫升正己烷萃取三次，合并有機相依次用水洗，飽和食 鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得5，8- 二甲氧基-1，2- 二 氫萘36克，收率76%。將30克5，8- 二甲氧基-1，2- 二氫萘溶于40毫升二氯甲烷中，向其中加入40克 30%的過氧乙酸。室溫反應(yīng)攪拌反應(yīng)1小時后，靜置分層，分液后，水相用200毫升二氯甲烷 萃取三次，合并有機相用亞硫酸鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干后， 殘余物溶于100毫升乙醇中，向其中加入對甲苯磺酸2克和水5毫升，加熱回流1小時后， 減壓蒸去溶劑，殘余物用50毫升乙酸乙酯溶解，加20毫升水洗，20毫升飽和NaHCO3水溶液 洗，20毫升飽和食鹽水洗，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純 化得5，8-二甲氧基-2-萘滿酮19. 6克，收率60%。實施例三將對22公斤苯醌溶于50公斤醋酸中，攪拌下，25攝氏度以下，在15小時里向反應(yīng) 液中通入12公斤丁二烯氣體，然后繼續(xù)攪拌10小時，將反應(yīng)液倒入250公斤冰水中，攪拌1 小時后，離心機過濾，濾餅用200公斤水洗后，晾干得4a，5，8，8a-四氫-1，4-萘醌26公斤， 收率80%。將26公斤4a，5，8，8a_四氫_1，4_萘醌懸浮于160公斤水中，加入28公斤Κ0Η，加 熱回流攪拌反應(yīng)3小時后，向反應(yīng)液中緩慢滴入50公斤硫酸二甲酯，加完后繼續(xù)反應(yīng)10小 時后，將反應(yīng)液冷卻至室溫后，倒入500公斤冰水中，攪拌1小時后，過濾，濾餅用200公斤 水洗，晾干得5，8- 二甲氧基-1，4- 二氫萘23公斤，收率75%。
將19公斤5，8- 二甲氧基-1，4_ 二氫萘溶于40公斤DMSO中，向溶液中加者1公斤 叔丁醇鈉，在70攝氏度以下反應(yīng)4小時后，冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入200公斤冰水中， 攪拌1小時后，過濾，濾餅水洗，晾干得17. 5公斤5，8- 二甲氧基-1，2- 二氫萘，收率92%。將17. 1公斤5，8- 二甲氧基-1，2_ 二氫萘溶于20公斤二氯乙烷中，向其中加入42 公斤NaHCO3的150公斤水的溶液(150kg)，然后在攪拌下分批向其中加入100公斤OXONE 的水溶液，室溫反應(yīng)10小時后，靜置分液，有機相擁50公斤二氯乙烷萃取兩次，合并有機相 用亞硫酸氫鈉水溶液洗后濃縮，所得殘余物溶于79公斤乙醇中，加熱下向其中加入濃鹽酸 10升，加完后繼續(xù)加熱回流1小時，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)減壓蒸餾得5，8-二甲氧基-2 萘滿酮11. 1公斤，收率59%。
權(quán)利要求
5，8-二甲氧基-2-萘滿酮的制備方法，先將對苯醌與丁二烯反應(yīng)后，經(jīng)過烯醇醚化，雙鍵的遷移得到5，8-二甲氧基-1，2-二氫萘，其特征是再將5，8-二甲氧基-1，2-二氫萘發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，生成5，8-二甲氧基-1，2-環(huán)氧-3，4-二氫萘，5，8-二甲氧基-1，2-環(huán)氧-3，4-二氫萘在酸作用下開環(huán)氧得到5，8-二甲氧基-2-萘滿酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5，8-二甲氧基-2-萘滿酮的制備方法中5，8- 二甲氧基-1， 2- 二氫萘發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，其特征是該反應(yīng)用過氧酸或者OXONE作為環(huán)氧化試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5，8-二甲氧基-2-萘滿酮的制備方法中5，8- 二甲氧基-1， 2-環(huán)氧_3，4-二氫萘在酸作用下開環(huán)氧得到5，8-二甲氧基-2-萘滿酮，其特征是所用的 酸可以是質(zhì)子酸或者是Lewis酸，質(zhì)子酸包括鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸，Lewis酸包括ZnI2, BF3 · Et2O0
全文摘要
本發(fā)明公開有機化合物5，8-二甲氧基-2-萘滿酮的制備方法。本發(fā)明的方法以對苯醌和1，3-丁二烯為起始原料經(jīng)過Diels-Aldel反應(yīng)生成4a，5，8，8a-四氫-1，4-萘醌。然后通過烯醇化、醚化將4a，5，8，8a-四氫-1，4-萘醌轉(zhuǎn)化為5，8-二甲氧基-1，4-二氫萘。將5，8-二甲氧基-1，4-二氫萘在堿催化下轉(zhuǎn)化為5，8-二甲氧基-1，2-二氫萘后，然后進行環(huán)氧化得到5，8-二甲氧基-1，2-環(huán)氧-3，4-二氫萘，在酸催化下環(huán)氧開環(huán)得到5，8-二甲氧基-2-萘滿酮。
文檔編號C07C49/755GK101885674SQ20091002250
公開日2010年11月17日 申請日期2009年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日
發(fā)明者薛吉軍, 鄭保富, 高強 申請人:甘肅皓天化學(xué)科技有限公司