專利名稱：：生產(chǎn)鎮(zhèn)痛藥的改進方法生產(chǎn)鎮(zhèn)痛藥的改進方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)鎮(zhèn)痛藥的改進方法，尤其是生產(chǎn)作為鹽酸鹽的鴉片制劑(opiate)羥嗎啡酮的改進方法。羥嗎啡酮(oxymorphone),通常以鹽酸鹽的形式使用，是一種有效的半合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥(opiateanalgesic),用于緩解中度至重度的疼痛，其于1959年獲準使用。其可被作為一種注射劑、栓劑、片劑或者延時釋放片劑來使用。發(fā)展高純度形式的羥嗎啡酮以及其合成的方法是完全有必要的。已知的一些合成羥嗎啡酮的方法是以翼粟中分離出來的化合物或者此類化合物的衍生物為起始原料的，例如從嗎啡、二曱基嗎啡或者羥可酮(oxycodone)起始。仍然需要含有低cc，(3不飽和酮污染的生產(chǎn)羥嗎啡酮的方法。本發(fā)明提供了一種改進的輕嗎啡酮制品以及生產(chǎn)這種羥嗎啡酮制品的方法。美國專利US7,129,248公開了一種通過氫化含有超過100ppm的14-羥可待因酮的羥可酮來生產(chǎn)含有低于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可酮的方法。在美國專利248中介紹的合成羥可酮的路線是以二曱基嗎啡為起始原料，生產(chǎn)出中間產(chǎn)物14-羥可待因酮，以及由于二曱基嗎啡過度氧化而生產(chǎn)出的副產(chǎn)物8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮。在將羥可酮游離堿轉化為鹽酸鹽時，其副產(chǎn)物可以經(jīng)酸催化脫水生成14-羥可待因酮。因此在最終的羥可酮鹽酸鹽產(chǎn)物中會含有未反應的14-羥可待因酮以及由副產(chǎn)物8,14-二羥基-7,8-二氫可待因酮轉化而來的14-羥可待因酮。氬化步驟據(jù)宣稱可以將14-羥可待因酮的含量從至少100ppm降到低于25ppm。本發(fā)明提供含有低于10ppm的a,P不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮(oxymorphonehydrochloride)產(chǎn)品。本發(fā)明也提供一種純化鹽酸羥嗎啡酮從而獲取一種含有低于10ppm的a,(3不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮產(chǎn)品的方法，此方法包括利用氫氣，在溫度范圍為60到7(TC，在強酸性的水和醇溶劑中還原起始原料鹽酸羥嗎啡酮。4還原反應適宜的反應時間是至少20個小時，但是在另外的實施方式中，還原反應可以在l-20個小時內進行。盡管可以^吏用其他可與水混溶的醇，例如異丙醇和正丙醇，^f旦優(yōu)選溶劑是乙醇/水。反應的介質是強酸性的，優(yōu)選通過^參入至少兩當量的鹽酸。pH值小于1是合適的。反應溫度最優(yōu)選的是保持在約65°C。氫氣以2.41bar的壓力便利地供入反應容器中。本發(fā)明的方法能夠將原料鹽酸羥嗎啡酮中含有的很高的oc,(3不飽和酮含量(大約在0.3%-0.5%級別，或者3000到5000ppm)降低到少于10ppm，在很多情況下降低到無法檢測的水平(通過高效液相色譜檢測)。起始原料鹽酸羥嗎啡酮可以是分離的或者沒有分離的原料。理想地，這種原料鹽酸羥嗎啡酮是通過在鹽酸和醇/水反應介質存在下加熱羥嗎啡酮游離堿生成鹽酸鹽而獲得的。合適的溫度在60-70°C?？梢钥闯龇磻慕橘|可以十分理想地應用于本發(fā)明的還原方法，因此通常來講沒有必要分離鹽酸羥嗎啡酮。但是起始的鹽酸羥嗎啡酮原料可以是從反應介質中分離出來或者來源于其它來源。羥嗎啡酮游離堿本身優(yōu)選由14-羥基嗎啡酮(14-hydroxymorphinone)還原而得。這可以通過一步或者兩步過程來進行。還原反應優(yōu)選于醋酸中，利用氫氣在鈀碳催化下進行。優(yōu)選的溫度在3(TC級別。堿通過添加氨水(NH40H)來沉淀出來。這個還原反應可以在添加了二氯曱烷的曱醇、硅酸鎂(Florasil)和正丙醇的反應介質中發(fā)生。14_羥基嗎啡酮本身最適合于在曱酸條件下利用過氧化氫將東罌粟堿羥基化來制備。東罌粟堿是一種已知的化合物，它是從罌粟桿中提取出來的。在塔斯馬尼亞(Tasmania)產(chǎn)出的林系是一種能高產(chǎn)二曱基嗎啡的抹系，同樣能產(chǎn)出比一般水平高的東罌粟堿。本發(fā)明的過程具有高度靈活性，允許很多反應步驟的進行而且無需分離中間產(chǎn)物，同時仍然保持從東罌粟堿取得高的總收率(在百分之五十的級別)，和很高的純度。在有利的條件下，用例如高效液相色譜的常規(guī)方法檢測不到a,(3不飽和酮的存在，但技術人員能容易地取得低于10ppm污染的含有低于10ppm的ct，p不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮(oxymorphonehydrochloride)可摻入藥物劑型，例如，通過將含有低于10ppm的a,(3不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮和常規(guī)賦形劑即藥學上可接受的有機或無機載體物質混合。對口服制劑而言，劑型可以提供活性成分的緩釋。合適的藥學上可接受的載體包括但不局限于醇、阿拉伯樹膠、植物油、千醇、聚乙二醇、凝膠、糖類例如乳糖、直鏈淀粉(amylose)或者淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、粘性石蠟、芳香油、脂肪酸甘油單酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等等?？蓪⑺幬镏苿缇绻枰膳c輔料混合，輔料例如潤滑劑、崩解劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、用于影響滲透壓緩沖液的鹽、著色劑、調味劑和/或芳香劑等。用于口服的組合物可以根據(jù)本領域已知的工藝方法來制備，這種組合物可以含有一種或者多種選自適合于生產(chǎn)片劑的惰性、無毒的藥學上可接受的賦形劑。這些賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑如乳糖；?；捅澜鈩┤缬袷袷虻矸?；粘合劑如淀粉；還有潤滑劑如硬脂酸鎂；片劑可以沒有包衣或用已知的用于美觀或延遲釋放活性成分的技術來包衣?？诜乃巹┛梢砸杂材z嚢的形式出現(xiàn)，其中活性成分與惰性稀釋劑混合在一起。本發(fā)明的口服劑型可以以片劑(緩釋和/或立即釋放)、含片(troches)、錠劑(lozenges)、粉劑或者粒劑、硬膠嚢或者軟膠嚢、微粒(例如微膠嚢、微球體等)、口腔片(buccaltablet)、溶液、懸液等形式出現(xiàn)。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了一種通過給予病人如上所述的藥物劑型來治療疼痛的方法。當藥物劑型為口服時，本發(fā)明的藥物劑型含有約1毫克到約40毫克的鹽酸羥嗎啡酮，該鹽酸羥嗎啡酮含有低于10ppm的a,l3不飽和酮。特別優(yōu)選劑量為大約5毫克，大約10毫克，大約20毫克或大約40毫克，但也可使用其他劑量。含有低于10ppm的a,P不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮也可以與合適的藥學上可接受的賦形劑一起配制，以提供含有低于10卯m的a,l3不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮的緩釋。這樣的配方制劑可以依據(jù)US2003/129230Al、US2003/129234Al和US2003/157167Al來制備。6含有低于10ppm的oc，(3不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮可以作為緩釋的口服制劑配制成本領域技術人員所知的任何合適的片劑、包衣片劑或者多顆粒制劑。這種緩釋劑型可以包含緩釋材料，這種材料與羥嗎啡酮的鹽共同摻入到基質(matrix)中。緩釋(sustainedrelease)劑型可以任選含有顆粒，該顆粒含有含有低于10ppm的a,|3不々包和酮的鹽酸羥嗎啡酮。某些實施方式中，這種顆粒的直徑為約0.1毫米到約2.5毫米，優(yōu)選約為0.5毫米到約2毫米。優(yōu)選地，這種顆粒由允許活性成分在水性介質中以持續(xù)(sustained)速率釋放的材料進行薄膜包衣。選擇薄膜包衣以獲得(結合其它特定的性質)理想的釋放特性。本發(fā)明的緩釋包衣制劑優(yōu)選能夠生成穩(wěn)固的、連續(xù)的膜，而且該膜是光滑和美觀的，能夠負載染料和其它包衣添加劑，無毒，惰性以及無粘性(tack-free)。包被的珠子(coatedbeads)本發(fā)明某些實施方式中，用疏水材料包被惰性的藥用珠子例如nupariel18/20珠子，然后將得到的多個固體緩釋珠子置于膠嚢中，珠子的數(shù)量使其在被環(huán)境流體例如胃液或溶解介質消化或接觸時足以提供有效的緩釋劑量。本發(fā)明的緩釋珠子制劑緩慢釋放本發(fā)明中的活性成分，例如當被胃液消化或者暴露于胃液然后暴露于腸液時。本發(fā)明制劑的緩釋性質可以被改變，例如通過改變外面包被的疏水材料的量，通過改變在疏水材料中加入增塑劑的方式，通過改變增塑劑相對于疏水材料的量，通過包括其他成分或者賦形劑，通過改變制造的方法等等。最終產(chǎn)品的溶解性質也可以被改變，例如，通過增加或者減少延緩(retardant)包衣的厚度。制備被本發(fā)明的一種或多種藥物包被的球狀體或珠子，例如將藥物溶到水里然后4吏用Wuster插入物(insert)把溶液噴到基材例如nupariel18/20珠子上。任選地，在包被珠子之前還加入其他成分以輔助活性物質粘合至珠子上，和/或使溶液著色等等。例如一種包含羥丙基曱基纖維素等的產(chǎn)品(含有或者沒有染料)(如OpadryTM，可以在Colorcon公司買到)，可以被加入到溶液之中，溶液在施用到珠子之前預先混勻(例如約一小時)。以這些珠子為例，得到的包被的基材然后可用屏障物質任選覆蓋(overcoat),將活性成分和疏水性緩釋涂層分離開來。例如，一種合適的屏障物質包含羥丙基甲基纖維素。但是，本領域所知的任何成膜劑均可使用。優(yōu)選這種屏障物質不影響最終產(chǎn)物的溶解速率。然后可用疏水材料的水分散體覆蓋珠子。疏水材料的水分散體優(yōu)選進一步包含有效量的增塑劑，例如，檸檬酸三乙酯?？梢允褂妙A配制的乙基纖維素水分散體，例如AquacoatTM或者SureleaseTM。如果用Surelease,就沒有必要單獨加增塑劑?；蛘撸梢允褂妙A配制的丙烯酸類聚合物水分散體如Eudragit。除了成膜劑之外，本發(fā)明的包衣(coating)溶液優(yōu)選包含增塑劑、以及溶液系統(tǒng)(即水)、提供美觀和產(chǎn)品特性(distinction)的顏料。顏料可以被添加到治療活性劑溶液而非疏水材料的水分散體中，或者既添加到治療活性劑溶液又添加到疏水材料的水分散體中。例如可以通過使用醇基或者丙二醇基的顏料分散體、磨碎了的鋁色淀(milledaluminiumlake)以及遮光劑(opacifiers)例如二氧化《太將顏料加入到Aquacoat中，其中在剪切下將顏料加入到水溶性聚合物溶液中，然后用低剪切力將顏料加入增塑的Aquacoat中?；蛘撸瑸楸景l(fā)明制劑提供顏色的任何合適方法均可使用。當使用丙烯酸聚合物的水分散劑時，為本發(fā)明制劑提供顏色的合適成分包括二氧化鈦和色素例如氧化鐵色素。但是顏料的引入可能會增加包衣的延緩效果?？梢岳帽绢I域所知的任何合適的噴霧設備通過噴霧將增塑的疏水材料應用到含有本發(fā)明藥物的基材上。一種優(yōu)選的方法是使用Wurster流化床系統(tǒng)，其中在噴霧聚合物涂層時，用從下面噴射的空氣噴嘴流化核心材料并進行干燥?？墒┘幼銐蛄康氖杷牧?，當涂覆的基材暴露在水溶液例如胃液中時，足以獲得預定的藥物緩釋。當涂覆疏水材料后，任選將另外的成膜劑覆蓋層例如OpadryTM施加于珠子。如果提供覆蓋層(overcoat)的話，其目的是用于顯著減少珠子的聚集。通過添加一種或者多種改變釋放的物質，或者提供一種或者多種通過包衣的通道，可進一步影響藥物從本發(fā)明緩釋配方中的釋放，即調整到所需的速率。疏水材料和水溶性材料的比例取決于(除其他因素外)所需的釋放速率以及所選材料的溶解特性。作為微孔形成劑的釋放調節(jié)物質，其可以是有機的或是無機的，包括在使用環(huán)境中能夠從包衣中溶出、提取出或者濾出的材料。這種微孔形成劑可以包括一種或多種疏水材料例如羥丙基曱基纖維素。本發(fā)明的緩釋包衣也可含有加速侵蝕的物質如淀粉和膠質。本發(fā)明的緩釋包衣也可含有用于在使用環(huán)境中形成微孔片層的材料，例如包含線性碳酸聚酯的聚碳酸酯，其中在聚合物鏈中反復出現(xiàn)碳酸基團。釋放調節(jié)物質也可以包含半滲透性聚合物。在某些優(yōu)選實施方式中，釋放調節(jié)物質選自羥丙基曱基纖維素、乳糖、金屬硬脂酸鹽類及任何前述物質的混合物。本發(fā)明中的緩釋包衣也可以包括排出工具(exitmeans)，包括至少一個通道、孔等。通道可以通過美國專利US3,845,770、美國專利3,916,899、美國專利4,063,064和美國專利4,088,864中已公開的方法形成。|質酉己方(MatrixFormulations)在本發(fā)明的其它實施形式中，緩釋配方是通過任選含有本文所述緩釋包衣的基質來實現(xiàn)的。適合包含在緩釋基質中的材料可取決于形成基質所用的方法。例如，除了含少于10ppm的a，P不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮之外，基質還可包含親水的和/或疏水的材料，例如膠質、纖維素醚、丙烯酸樹脂、蛋白質衍生材料。列表不是唯一的，能夠帶來藥物的緩釋(特性)和能夠熔化(或者軟化至能夠被擠出的程度)的任何藥學上可接受的疏水或者親水材料都可應用于本發(fā)明。優(yōu)選可消化的、長鏈(Cs-C5。，尤其是d2-C4G)、取代或者未取代的烴類，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、礦物和植物油以及蠟、硬脂醇；和聚亞烷基二醇。在這些聚合物中，優(yōu)選丙烯酸聚合物尤其是EudmgitTM,纖維素醚尤其是羥烷基纖維素和羧基烷基纖維素?？诜┬桶?%到80%(按重量)的至少一種親水或者疏水的材料。當疏水材料是烴類時，優(yōu)選烴類的熔點在25。C到9(TC之間。在長鏈烴類材料中，脂肪(脂肪族的)醇類是優(yōu)選的。口服劑型可以含有多達60%(按重量)的至少一種可消化的長鏈烴類。優(yōu)選地，口服劑型含有多達60%(按重量)的至少一種聚亞烷基二醇。疏水材料優(yōu)選選自烷基纖維素、丙烯酸和曱基丙烯酸聚合物和共聚物、紫膠、玉米醇溶蛋白、氬化蓖麻油、氫化植物油、或者它們的混合物。在本發(fā)明某些優(yōu)選實施方式中，疏水材料是藥學上可接受的丙烯酸類聚合物，包括但并不局限于，丙烯酸和曱基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基曱基丙烯酸酯、氰乙基甲基丙烯酸酯、氨基烷基曱基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、曱基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(曱基丙烯酸曱酯)、聚(曱基丙烯酸)(酸酐)、聚曱基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(曱基丙烯酸酸酐)、和曱基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在另外的實施方式中，疏水材料選自例如羥烷基纖維素如羥丙基曱基纖維素和上述的混合物的材料。優(yōu)選的疏水材料是不溶于水的而且或多或少帶有顯著的親水和/或疏水的傾向。本發(fā)明中所用的優(yōu)選的疏水材料的熔點為約25。C到約200°C，優(yōu)選的是在約45。C到約90°C。特別是，疏水材料可以含有天然的或者合成的蠟，脂肪族醇類(例如月桂基、肉豆蔻基、硬脂?；ⅥL蠟基或者優(yōu)選十六十八烷基(cetostearyl)醇)，脂肪酸，包括但是并不局限于脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯(單、二、和三甘油酯)，硬化油酯，烴類，常規(guī)的蠟類，硬脂酸，硬脂醇，和含有烴類骨架的疏水和親水材料。合適的蠟包括，例如蜂蠟、糖蠟(glycowax)、蓖麻蠟(castorwax)以及力口拿巴(carnauba)蠟。為了本發(fā)明的目的，蠟樣物質被定義為在室溫下一般為固態(tài)、熔點從約25。C到約100'C的任何物質。依據(jù)本發(fā)明可以用到的合適的疏水材料包括可以消化的、長鏈(C8-C50,尤其是C12-C4Q)的、取代或未取代的烴類，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、礦物油和植物油以及天然的和合成的蠟類。熔點在25。C到90。C之間的烴類是優(yōu)選的。在長鏈的烴類材料中，脂肪(脂肪族的)醇在某些實施方式里是優(yōu)選的。口服藥物劑型可以含有多達60%(按重量)的至少一種可消化的長鏈烴。優(yōu)選基質配方中含有兩種或者多種疏水材料的組合。如果要包含一種附加的疏水材料，優(yōu)先選自天然的或者合成的蠟類、脂肪酸、脂肪醇和它們的混合物。實例包括蜂蠟、加拿巴蠟、硬脂酸和硬脂醇。這份列表不是唯一的。一種特別適合的基質含有至少一種水溶性的羥烷基纖維素，至少一種C12_C36、優(yōu)選d4-C22的脂肪醇，和任選的至少一種聚亞烷基二醇。所述至少一種羥烷基纖維素優(yōu)選是羥基(CrC6)烷基纖維素，例如羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素，以及特別的羥乙基纖維素。在本發(fā)明口服劑型中的至少一種羥烷基纖維素的量特別是由鹽酸羥嗎啡酮釋放所需的精確速率決定的。至少一種脂肪醇可以是，例如月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。但是在本發(fā)明口服劑型的特別優(yōu)選的實施方式中，所述至少一種脂肪醇是鯨蠟醇或者十六十八烷基醇(cetostearylalcohol)。在本發(fā)明口服劑型中所述的至少一種脂肪醇的量也是由阿片類羥嗎啡酮(opioidoxycmorphone)釋放所需的精確速率決定的。其還取決于口服劑型中是否加入了至少一種聚亞烷基二醇。在不含有至少一種聚亞烷基二醇時，本發(fā)明口服劑型優(yōu)選含有約20%到50%(按重量)的至少一種脂肪醇。當本發(fā)明口服劑型里含有至少一種聚亞烷基二醇時，則至少一種脂肪醇和至少一種聚亞烷基二醇組合的量優(yōu)選地占總劑量的20%到50%(按重量)。在一種實施方式中，例如至少一種羥烷基纖維素或者丙烯酸樹脂與至少一種脂肪醇/聚亞烷基二醇的比例是，至少一種羥烷基纖維素和至少一種脂肪醇/聚亞烷基二醇的重量比優(yōu)選在1:2和1:4之間，特別優(yōu)選重量比在1:3和1:4之間。至少一種聚亞烷基二醇可以是，例如，聚丙二醇或者，優(yōu)選是聚乙二醇。所述至少一種聚亞烷基二醇的數(shù)均分子量優(yōu)選地在1,000到15,000之間，特別在1，500到12，000。另外一種合適的緩釋基質可含有烷基纖維素(特別是乙基纖維素)、C12到C,6的脂肪醇以及任選的聚亞烷基二醇。在另外一種優(yōu)選的實施方式中，基質含有至少兩種疏水材料的藥學上可接受的組合。除上述成分之外，緩釋基質還可以包含合適數(shù)量的其他材料，例如，在制藥領域里常用的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、?；鷦?granulatingaid)、顏泮+、調，味劑以及助流劑?；|-顆粒為了有助于制備根據(jù)本發(fā)明的固體、緩釋的口服劑型，可使用本領域技術人員所知的用于制備基質配方的任何方法。例如，可通過以下步驟實現(xiàn)基質摻入，(a)形成含有至少一種水溶性羥垸基纖維素和含低于10ppm的oc,P不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮的顆粒；(b)將含有羥烷基纖維素的顆粒與至少一種C!2至C36的脂肪醇混合；以及(c)任選地，將顆粒壓制和整形。優(yōu)選地，通過用水將輕烷基纖維素濕法造粒而形成顆粒。然而在其他可選的實施方式中，可將成J求劑(spheronisingagent)和活性成分一起團成球狀以形成球狀體。微晶纖維素是優(yōu)選的成球劑。合適的微晶纖維素是，例如，作為AvicdPH101(商標，F(xiàn)MC^^司)出售的材料。在本實施方式中，除了活性成分和成球劑外，球狀體還可以含有粘合劑。合適的粘合劑，諸如低粘度、水溶性的聚合物，對于制藥領域的技術人員是公知的。但是，優(yōu)選水溶性的羥基低級烷基纖維素，例如羥丙基纖維素。另外的(或者可選的)，球狀體可以含有水不溶性的聚合物，尤其是丙烯酸類聚合物，丙埽酸類共聚物，例如曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或者乙基纖維素。在本實施方式里，緩釋包衣一般含有疏水材料例如(a)蠟，可以是單獨的或者混合了脂肪醇；或者(b)紫膠或者玉米醇溶蛋白。熔融擠出基質合適的緩釋基質也能夠通過熔融制?；蛘呷廴跀D出技術來制取。一般情況下，熔融制粒技術包括熔化一般情況下為固態(tài)的疏水材料，例如蠟類，和在其中摻入藥物粉末。為了得到緩釋的藥物劑型，可能需要向熔融的蠟類疏水材料中摻入其他疏水材料，例如，乙基纖維素或者水不溶性的丙烯酸類聚合物。通過熔融制粒技術制取緩釋成分的實例可以在美國專利US4，861,598中找到。其他疏水材料可包括一種或多種水不溶性的蠟樣熱塑性物質，這些物質可能混有一種或多種比所述的一種或多種水不溶性的蠟樣物質的疏水性小的蠟樣熱塑性物質。為了取得持續(xù)的釋放，配方中的各蠟樣物質應當在起始的釋放階段基本上不會在胃腸道液體里被降解和溶解。有用的水不溶性蠟樣物質在水中的溶解度可以低于約l:5,000(w/w)。除了上述組分，緩釋基質還可以含有合適數(shù)量的其他材料，例如在制藥領域里常用的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、?；鷦?granulatingaid)、顏料、調味劑以及助流劑。添加材料的數(shù)量足以為所需的配方提供所需的效果。除了上述組分，包含熔融擠出多顆粒的緩釋基質還可以含有合適數(shù)量的其他材料，例如在制藥領域里常用的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、粒化助劑(granulatingaid)、顏料、調味劑以及助流劑，需要的話，其數(shù)量按重量計可達到顆粒重量的約50%?？捎糜谂渲瓶诜┬偷乃帉W上可接受的載體及賦形劑的具體例子在美國藥學學會藥用賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients,AmericanPharmaceuticalAssociation(1986))中有所描述。熔融擠出多顆粒根據(jù)本發(fā)明的合適的熔融擠出基質的制備，可以例如包括步驟:將含有<氐于10ppm的a,p不々包和酮的鹽酸羥嗎啡酮與至少一種疏水材沖+和優(yōu)選地另外的疏水材料混合，以獲得均質混合物。然后將這種均質混合物加熱到足夠的溫度，至少使該混合物軟化至足夠擠出。由此得到的均質混合物接著被擠出成條狀(strands)。擠出物優(yōu)選冷卻并用本領域已知的任何方法切割成多顆粒。條狀物冷卻并切割成多顆粒。這種多顆粒然后—皮分成單位劑量。這種擠出物優(yōu)選的直徑從約0.1毫米到約0.5毫米，能夠提供活性治療組分的約8小時到約24小時的緩釋。制備本發(fā)明熔融擠出物的一種任選的方法包括直接將疏水材料、含有低于10ppm的cx,P不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮和任選的粘合劑計量供給(metering)擠出機；加熱該均質混合物；擠出該均質混合物從而形成條狀物；冷卻含有均質混合物的條狀物；將條狀物切割成尺寸約0.1毫米到約12毫米的顆粒；和，將上述顆粒分成單位劑量。在本發(fā)明該方面，實現(xiàn)了一種相對持續(xù)的制造過程。擠出機小孔或者出口的直徑同樣能被調整以改變擠出條的厚度。而且，擠出機的出口部分不需要是圓的；它可以是橢圓形的或者長方形的等等。出來的條狀物通過使用熱的剪鉗、剪切機(guillotine)等等來切成顆粒。這種熔融擠出的多顆粒體系可以是，例如以顆粒、球狀體或者丸劑的形式，這取決于擠出機的出口孔。對于本發(fā)明的目的來說，術語"熔融擠出多顆粒，，和"熔融擠出多顆粒體系，，以及"熔融擠出顆粒"都指多個單元，優(yōu)選在類似的粒徑和/或形狀范圍內并包含一種或多種活性成分和一種或多種賦形劑，優(yōu)選包含本文所述的疏水材料。在這方面，這種熔融擠出多顆粒應該在長度上介于約0.1毫米到約12毫米，直徑約為0.1毫米到約5毫米之間。除此之外，可以理解的這種熔融擠出多顆?？梢詾檫@樣尺寸大小的任何幾何形狀?；蛘撸@種擠出物可以被簡單地切割成想要的長度以及不需要經(jīng)團成球狀這一步驟即分成含有治療活性劑的單位劑量。在一種優(yōu)選的實施方式中，制備口服劑型以使膠嚢中含有有效量的熔融擠出多顆粒。例如，可將多個熔融擠出多顆粒置于膠嚢中，所述熔融擠出多顆粒的數(shù)量足以在其被胃液消化或者接觸胃液時提供有效的緩釋劑量。在另外的優(yōu)選實施方式里，利用常規(guī)的壓片設備以及標準的技術將合適量的多顆粒擠出物壓成口服片劑。本領域技術人員了解很多制造片劑(壓制和模塑)、膠嚢(硬的和軟的膠嚢)以及丸劑的技術和組成。在另一種優(yōu)選的實施方式里，如美國專利US4,957,681所述，擠出物可以一皮制成片劑，上文有更詳細地描述。任選地，可以用緩釋包衣例如如上所述的緩釋包衣包被緩釋的熔融擠出多顆粒系統(tǒng)或者片劑，或者進一步包被含有多顆粒的膠嚢。這種包衣優(yōu)選地含有足夠量的疏水材料以得到約2%到約30%的重量增加水平，盡管根據(jù)所需的釋放速率以及其他因素，覆蓋層(overcoat)可以更大。本發(fā)明的熔融擠出單位劑型可以在包入膠嚢前進一步包括熔融擠出顆粒的組合。而且，單位劑型也可包含一定量的立即釋放組分用于速效(prompt)釋放。這種迅速釋放組分可以例如作為膠嚢中的單獨團塊(pellet)而摻入，或可以在制備制劑后涂在多顆粒表面上(例如緩釋包衣或者基于基質)。本發(fā)明的單位劑型也可以包含緩釋珠子與基質多顆粒的組合以取得所需的效果。本發(fā)明的緩釋組分優(yōu)選緩慢釋放藥物，例如，當被消化或者暴露在胃液中，然后暴露于腸液中。本發(fā)明的熔融擠出制劑的緩釋特征可以被改變，例如，通過改變延緩劑(retardant)即疏水材料的量，通過改變增塑劑相對于疏水材料的量，通過加入附加成分或賦形劑，通過改變生產(chǎn)方法等等。在本發(fā)明的其它實施方式中，熔融擠出材料的制備不包括含低于10卯m的a，P不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮，其可以在熔融擠出材料制備后加入到擠出物中。這種制劑通常將藥物和擠出基質材料混合在一起，然后將混合物制成片劑以提供緩慢釋放的制劑。包衣本發(fā)明的劑型可以任選地包被一種或多種合適的用來調節(jié)釋放或者保護制劑的材料。在其中一種實施方式中，包衣允許依賴于pH值或不依賴于pH值的釋放。pH依賴的包衣用于在胃腸(GI)道想要的區(qū)域例如胃或者小腸里釋放活性成分,從而這種吸收模型能夠給病人提供至少約8小時優(yōu)選約12個小時至多達約24個小時的止痛效果。當需要不依賴于pH值的包衣時，包衣一皮-沒計成不管環(huán)境液體例如胃腸(GI)道液體pH值的變化而實現(xiàn)最優(yōu)的釋放。也可以配制組合物，其在胃腸(GI)道里一個想要的區(qū)域，例如胃，釋放一部分劑量，在胃腸道另一個區(qū)域，例如小腸，釋放剩下的劑量。因而，將不受保護的藥物涂覆在腸溶衣上并在胃里釋放，而其余的被腸溶衣保護，從而在更下游的腸道里釋放。依據(jù)本發(fā)明用到的pH依賴的包衣包括紫膠、鄰苯二曱酸乙酸纖維素、鄰苯二曱酸聚醋酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)、鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素、和曱基丙烯酸酯共聚物、玉米醇溶蛋白等等。在某些優(yōu)選的實施方式中，用選自以下的疏水材料包被含有包含低于10ppma，P不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮的基材(例如片劑核心^^子、基質顆粒)(i)烷基纖維素；(ii)丙烯酸類聚合物；或者(iii)它們的混合物。包衣可以以有機或水溶液或分散體的形式來施用?？墒┯冒乱垣@得占基材約2%到約25%的重量增加，以獲得所需的緩釋特征。來源于水分散劑的包衣在美國專利US5,273,760、US5，286，493、US5,324，351、US5,356，467和US5，472,712中有具體描述。烷基纖維素聚合物纖維素物質以及聚合物，包括烷基纖維素，依據(jù)本發(fā)明提供了很合適地用來包被珠子的疏水材料。僅僅作為例子，一種優(yōu)選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素，盡管本領域技術人員知曉其他的可以容易被利用的纖維素和/或烷基纖維素聚合物，它們單獨或者以任意組合，作為本發(fā)明中疏水包衣的全部或部分。丙烯酸類聚合物本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方式，包括緩釋包衣的疏水材料是藥學上可接受的丙烯酸類聚合物，包括但是不限于，丙烯酸和曱基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸曱酯共聚物、乙氧基乙基曱基丙烯酸酯、氰乙基曱基丙烯酸酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸曱酯)、聚曱基丙烯酸、聚(曱基丙烯酸曱酯)共聚物、聚丙烯酰胺、氨基烷基曱基丙烯酸酯共聚物、聚(曱基丙烯酸酸酐)、和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在某些優(yōu)選的實施方式中，丙烯酸類聚合物包括一種或多種胺基甲基丙烯酸酯共聚物。胺基曱基丙烯酸酯共聚物是本領域公知的，其被描述成含有少量季銨基團的丙烯酸和曱基丙烯酸酯充分聚合的共聚物。為了取得想要的溶解特征，可能有必要摻入兩種或多種有不同物理特性(例如不同摩爾比例的季銨基團和中性的(曱基)丙烯酸酯)的胺基曱基丙烯酸酯共聚物。某些曱基丙烯酸酯類聚合物對于制備依賴于pH值的包衣是有用的，依據(jù)本發(fā)明可使用這種包衣。例如有一族的共聚物是由二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯和其他中性的曱基丙烯酸酯合成的，也稱為曱基丙烯酸共聚物或者聚合的甲基丙烯酸酯，可以作為EudmgitTM在RohmTech公司買到。有幾種不同類型的Eudmgit,例如EudmgitTME是一種示例性的甲基丙烯酸共聚物，可以在酸性介質中膨脹并且溶解。EudragitL是一種曱基丙烯酸共聚物，在約pH小于5.7時不會膨脹，在約pH大于6時可溶。EudragittmS在約pH值小于6.5時不會膨脹，在約pH值大于7時可溶。EudragitTMRL和EudragitTMRS是遇水膨脹，而且這種聚合物吸收水的量是依賴于pH值的，而使用EudragitRL和EudragitRS包衣的制劑是不依賴于pH值的。在某些優(yōu)選的實施方式中，這種丙烯酸包衣含有可以在RohmPharma買到的兩種丙烯酸樹脂漆(acrylicresinlacquer)的混合物，這兩種丙烯酸樹脂漆的商標名分別是TradenamesEudragitRL30D和EudragitRS30D。EudragitRL30D和EudragitRS30D是含有低含量的季銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中銨基和余下的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在EudragittmRL30D里是1:20，在EudragitRS30D中是1:40。其平均分子量約是150,000。代號RL(高滲透性)和代號RS(低滲透性)指的是這類組分的滲透性質。EudragittmRL/RS混合物在水里以及消化液中均不可溶。但是，由此種材料形成的包衣在水溶液中和消化液中是可膨脹并且可滲透的。本發(fā)明的EudragitRL/RS分散體可以以各種所需比例混合以最終取得有所需溶解特征的緩釋配方。例如，可通過衍生自100%的EudragitRL、50%EudragitRL和50°/。EudragitRS、或者10%EudragitRL和90%EudragitTMRS的延緩性(retardant)包衣獲得合乎需要的緩釋配方。當然，本領域技術人員將認識到其他的丙烯酸聚合物也可以被使用，例如，EudragitL。增塑劑在包衣包括疏水材料的水分散體的本發(fā)明實施方式中，疏水材料的水分散體中包含的有效量的增塑劑將進一步改進緩釋包衣的物理性質。例如，因為乙基纖維素具有相對高的玻璃轉化溫度并且在通常的包衣條件下不會形成柔性的膜，所以優(yōu)選在使用包含乙基纖維素包衣的緩釋包衣(ethylcellulosecoatingcontainingsustainedreleasecoating)作為包衣材料前在其中力口入增塑劑。一般而言，增塑劑在包衣溶液中的量基于成膜劑的濃度，例如，通常在成膜劑中占重量的約1%到約50%。而增塑劑的濃度，需要在對具體的包衣溶液和施用方法進行V子細的試驗后適當?shù)貨Q定。對于乙基纖維素而言合適的增塑劑的實例包括水不溶性增塑劑例如癸二酸二丁酯、酞酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和三醋精，盡管也可能使用其他的水不溶性增塑劑(如乙酰單酸甘油乙酯、鄰苯二曱酸酯，蓖麻油等等)。檸檬酸三乙酯是本發(fā)明中用于乙基纖維素的水分散體的特別優(yōu)選的增塑劑。本發(fā)明中用于丙烯酸聚合物的合適的增塑劑的實例包括，但并不限制于，檸檬酸酯例如檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，鄰苯甲二酸二丁酯以及可17能的1,2-丙二醇。已證明適合于增強由諸如EudragitTMRL/RS漆溶液的丙烯酸膜形成的膜的彈性的其他增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、酞酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。檸檬酸三乙酯是用于本發(fā)明中乙基纖維素的水分散體的特別優(yōu)選的增塑劑。加入少量的滑石也可以幫助減少水分散體在處理過程中粘結(stick)的趨勢，也可以作為拋光劑。緩釋滲透性(osmotic)藥物劑型依據(jù)本發(fā)明緩釋的藥物劑型也可以制備為滲透性劑量配方。滲透性藥物劑型優(yōu)選地包括雙層核，該雙層核含有藥物層(包含含有低于10ppma,P不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮)和遞送或者推動層，其中雙層核被半滲透的壁圍繞,任選其上具有至少一條通道(thebilayercoreissurroundedbyasemipermeablewallandoptionallyhavingatleastonepassagewaydisposedtherein)。用于本發(fā)明目的的術語"通道"，包括縫隙、孔、鉆孔、小孔、多孔元件，通過它們，含低于10ppm的a,e不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮能被泵出，通過纖維、毛細管、多孔覆蓋物(overlay)、多孔插入物、微孔元件、或者多孔組分擴散或遷移。通道也可包括在使用的液體環(huán)境中侵蝕所述壁或者從壁中濾出(leach)從而產(chǎn)生至少一條通道的化合物。典型的用于形成通道的化合物包括壁中可侵蝕性的聚(乙醇)酸(poly(glycolic)acid)或者聚(乳)酸；凝膠細絲；可除水的聚(乙烯醇)；可濾出的化合物，例如，可除液體并形成孔的多糖類、酸、鹽或者氧化物。通道也可以通過從壁上濾出化合物來形成，例如山梨醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖或者果糖，從而形成緩釋的二維孔通道。可以生產(chǎn)在藥物劑型的一個或多個表面上帶有呈空間分離關系的一個或多個通道的藥物劑型。通道以及形成通道的設備公開于美國專利US3，845,770、US3,916,899、US4,063,064和US4,088,864。美國專利US4，200,098和美國專利US4，285,987公開了包含有適合于緩釋的大小、形狀以及由水溶液濾出形成的釋放孔從而提供緩釋速率的釋放孔的通道。在某些實施方式中，藥物層也可以包含至少一種聚合物凝膠。這種聚合物凝膠的平均分子量在約500到約6,000,000。聚合物凝膠的例子包括但并不限制于包括分子式((:6111205)320的麥芽糖糊精聚合物，其中的n=3到7，500，并且麥芽糖糊精聚合物包含了500到1,250,000的數(shù)均分子量；以例如重均分子量為50,000到750,000的聚(環(huán)氧乙烷)和聚(環(huán)氧丙烷)為代表的聚(環(huán)氧烷)，其中以重均分子量為100,000、200,000、300,000或者400,000中至少一個的聚(環(huán)氧乙烷)更為特別代表；堿羧基烷基纖維素，其中的堿是鈉或者鉀，烷基是曱基、乙基、丙基或者丁基，其重均分子量為IO，OOO到175,000;和乙烯丙烯酸共聚物，包括數(shù)均分子量為IO,OOO到500,000的曱基丙烯酸和利尿酸(ethacrylicacid)。在本發(fā)明某些實施方式中，遞送或者推動層包含滲透性聚合物(osmopolymer)。滲透性聚合物的實例包括但是不限制于聚環(huán)氧烷和羧基烷基纖維素。聚環(huán)氧烷的重均分子量為1,000,000到10,000,000。聚環(huán)氧烷可以選自聚環(huán)氧曱烷、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷，平均分子量1,000,000的聚環(huán)氧丙烷，包括平均分子量5,000,000的聚環(huán)氧乙烷，包括平均分子量7,000,000的聚環(huán)氧乙烷，平均分子量l，OOO，OOO的交聯(lián)的聚環(huán)氧曱烷，和平均分子量1,200,000的聚環(huán)氧丙烷。典型的滲透性聚合物羧基烷基纖維素包括選自以下組的成員堿羧基烷基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鉀、羧乙基纖維素鈉、羧甲基纖維素鋰、羧乙基纖維素鈉、羧烷基輕烷基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、羧乙基羥乙基纖維素和羧曱基輕丙基纖維素。用來作為置換層的滲透性聚合物顯示跨越半滲透壁的滲透壓梯度。滲透性聚合物將液體吸收入藥劑，膨脹和擴大為滲透性的水凝膠(也稱為滲透膠(osmogel))，乂人而它們將包含少于10ppm的a,|3不々包和酮的鹽酸羥嗎啡酮從滲透性藥劑中推出。推動層也可以包括一種或多種在滲透壓方面有效的化合物，它們也稱作滲透劑，可作為滲透壓方面有效的溶質。它們將環(huán)境中的液體例如胃腸道中的液體吸收到藥物劑型中，有利于置換層的遞送動力學。在滲透壓方面有活性的化合物的實例包括選自下組的成員滲透性鹽和滲透性糖。具體的滲透劑的實例包括但并不限制于氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、磷酸鋰、氯化鋰、磷酸鈉、硫酸鉀、硫酸鈉、磷酸鉀、葡萄糖、果糖和麥芽糖。推動層可以任選包括數(shù)均分子量為9,000到450,000的羥丙基烷基纖維素。羥丙基烷基纖維素的代表性例子是羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基異丙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素。推動層可以任選包含無毒的顏料或染料。顏料或染料的實例包括但不限于食品和藥物管理局認可的顏料(FD&C)，例如FD&CNo.1藍色染料，F(xiàn)D&CNo.4紅色染料、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、二氧化鈦，炭黑和靛藍。推動層也可以任選地包含抗氧化劑以抑制成分的氧化。一些抗氧化劑的實例包括但不限制于選自下組的成員抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁羥茴醚、2-和3-叔丁基-4-羥基苯曱醚(hydroxyanisole)的混合物、丁基羥基曱苯、異抗壞血酸鈉、二氫愈創(chuàng)木酸、山梨酸鉀、碌b酸氫鈉、焦亞石克酸鈉(sodiummetabisulfate)、山梨酸、抗壞血酸鉀、維他命E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、a生育酚和丙基沒食子酸(propylgallate)。在某些可選實施方式中，藥物劑型中包含均質核心，其含有含低于10ppm的a,p不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮、藥學上可接受的聚合物(例如聚環(huán)氧乙烷)、任選的崩解劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、任選的吸收增強劑(例如脂肪酸、表面活性劑、螯合劑、膽汁鹽等等)。該均質核被半滲透壁圍繞，壁上有通道(如上所定義的)用來釋放含低于10ppm的oc，(3不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮。在某些實施方式中，半滲透壁包括選自下組的成員纖維素酯聚合物、纖維素醚聚合物和纖維素酯-醚聚合物。代表性的壁聚合物包括選自下組的成員?；w維素(celluloseacylate)、二?；w維素(cellulosediacylate)、三酰化纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、單-、二-、三纖維素烯基酯(cellulosealkenylates)和單-、二-、三纖維素炔基酯(alkinylate)。用于本發(fā)明的聚(纖維素)包括數(shù)均分子量為20,000至7,500,000。用于本發(fā)明目的的另外的半滲透性的聚合物包括乙醛二甲基纖維素醋酸酯(acetaldehydedimethycelluloseacetate)、醋酸纖維素乙基氨基曱酸酯、醋酸纖維素曱基氨基曱酸酯、二醋酸纖維素、丙基氨基曱酸酯、醋酸纖維素二乙氨基醋酸酯(celluloseacetatediethylaminoacetate);半滲透性聚酰胺；半滲透性聚氨酯；半滲透性磺化聚苯乙烯；由多聚陰離子和多聚陽離子共沉淀形成的半滲透性交聯(lián)聚合物，半滲透性交聯(lián)聚苯乙烯，半滲透性交聯(lián)聚(苯乙烯磺酸鈉)，半滲透性交聯(lián)聚(乙烯基苯基三甲基氯化銨)和表示為跨過半滲透性壁的每大氣壓的流體靜力學或者滲透壓壓力差的流體滲透率為2.5x10—8到2.5xl(r2(cm2/hratm)的半滲透性聚合物。本發(fā)明用到的其他聚合物是本領域已知的，包括在HandbookofCommonPolymers,Scott，J.R.和W丄Roff,1971，CRC出版社，Cleveland,Ohio中才是及的那些。在某些實施方式中，優(yōu)選的半滲透壁是無毒、惰性的，并且在藥物的分配壽命(dispensinglife)內保持其物理和化學完整性。在某些實施方式中，藥物劑型包含粘合劑。粘合劑的例子包括但并不限制于治療上可接受的5,000到350,000粘均分子量的烯類聚合物，代表性成員是選自下組的成員聚-n-乙烯胺、聚-n-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯基吡咯烷酮)(也稱作聚-n-乙烯基吡咯烷酮)、聚-n-乙烯基己內酯、聚-n-乙烯基-5-曱基-2-吡咯烷酮、和聚-n-乙烯基-p比咯烷酮與選自下組的成員的共聚物醋酸乙烯酯、乙烯醇、氯代乙烯、氟代乙烯、丁酸乙烯酯(vinylbutyrate)、月桂酸乙烯酯(vinyllaureate)和硬脂酸乙烯酯。其它粘合劑包括例如阿拉伯膠、淀粉、明膠和平均分子量為9,200至250,000的羥丙基烷基纖維素。在某些實施方式中，藥物劑型包括潤滑劑，其可以在藥物劑型生產(chǎn)時用于防止其粘附在模壁或者壓印器(punch)表面上。潤滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鎂、油酸、油酸鉀、辛酸、硬脂富馬酸鈉(sodiumstearylfumarate)和棕櫚酸4美。在某些實施方式中，本發(fā)明包括一種治療性組合物，包含含低于lOppm的oc，P不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮的量等價于10-40毫克的鹽酸羥嗎啡酮，25毫克-500毫克的平均分子量為150,000到500,000的聚(環(huán)氧烷)，1毫克到50毫克的平均分子量為40,000的聚烯基吡咯烷酮和0毫克到約7.5毫克的潤滑劑。栓劑本發(fā)明的緩釋配方可以制備為用于直腸給藥的藥用栓劑，其包含合適的栓劑基體(base)，和含少于10ppmoc,P不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮。緩釋的栓劑配方的制備在例如美國專利US5,215,758中有描述。在吸收以前，藥物必須處于溶液中。至于栓劑，在溶液之前，必須先溶解栓劑基體，或者熔融基體，隨后將藥物與栓劑基體隔開(partition)并進入直腸液中。藥物進入人體的吸收可以通過栓劑基體得到改變。因此，在選擇用于特定藥物的特定栓劑基體時必須考慮藥物的物理性質。例如，脂溶性的藥物不易(與栓劑基體)隔開并進入直腸液中，但是在脂質基體中僅能輕微溶解的藥物將會容易地隔開并進入直腸液中。影響藥物的溶解時間(或者釋放速率)的不同因素包括藥物物質與溶解溶劑介質接觸的表面積、溶液的pH值、物質在具體溶劑介質中的溶解度、在溶劑介質中已溶解的材料的飽和濃度的推動力。一般的，影響從栓劑中吸收經(jīng)直腸給藥的藥物的因素包括栓劑運栽體、吸收處的pH值、藥物的pKa、離子化的程度以及脂溶性。選擇的栓劑基體應當和本發(fā)明的活性成分相容。并且，栓劑基體優(yōu)選無毒、對粘膜無刺激、在直腸液中能熔融或者溶解、儲存時穩(wěn)定。在本發(fā)明的水溶性和非水溶性的藥物的某些優(yōu)選實施方式中，栓劑基體包含選自下組的脂肪酸蠟C,2至C,s的飽和、天然脂肪酸的甘油單酯、二酯、和三酯。在制備本發(fā)明的栓劑時可使用其他賦形劑。例如，蠟類可以用來形成直腸道用藥的合適形狀。這個系統(tǒng)也可以不用蠟類，但是要添加裝在膠嚢中用于直腸和口服給藥的稀釋劑。合適的可買到的甘油單酯、二酯和三酯包括Henkel制造的商品名為Novata(類型有AB、AB、B、BC、BD、BBC、E、BCF、C、D和299)和Dy薩itNobel制造的商品名為Witepsol(類型有H5、H12、H15、H175、H185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、W35、W45、S55、S58、E75、E76和E85)的12-18個碳原子鏈的飽和天然脂肪酸。另外的藥學上可接受的栓劑基體可以全部或者部分被上面提及的甘油單酯、二酯和三酯替代。栓劑中基體的量由藥物劑型的大小(即實際重量)、所用藥物和基體(例如藻酸鹽)的量所決定。一般情況下，栓劑基體的量按重量約占栓劑總重量的約20°/0到約90%。優(yōu)選地，栓劑基體的量按重量計占栓劑總重量的約65%到約80%。其它實施方式含少于10ppm的不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮可用作任何現(xiàn)有的商品例如Opana、OpanaER，和Numorphan中的鹽酸羥嗎啡酮的替代品。這些配方列在FDAOrgangeBook中。本發(fā)明現(xiàn)在將由以下的實施例來闡述，從東罌粟堿開始合成高純度的羥嗎啡酮，并參考附圖，其中圖1是依據(jù)實施例3.2D制備的水合鹽酸羥嗎啡酮的粉末X射線衍射圖實施例1.1A羥化東嬰粟堿形成14-羥基嗎啡酮(14-hydroxymorphinone)將1千克東罌粟堿在攪拌的情況下加入到含有2.76千克甲酸和0.53千克水的反應器中，持續(xù)攪拌直至東罌粟堿完全溶解，溫度保持在20。C到30。C之間。接著，加入0.36千克35wt。/。的過氧化氬溶液，反應液攪拌三小時或三小時以上，溫度保持在20到35°C。反應器冷卻到l(TC并且緩慢加入7.12升稀釋的氨水，同時保持反應混合物的溫度低于40°C。如果有必要的話，通過適當?shù)丶尤敫嗟南“彼芤夯蛘呒尤臌}酸液將反應混合物的pH值調到8到10，持續(xù)攪拌3到5小時。形成產(chǎn)物14-羥基嗎啡酮的沉淀物并且濾出。沉淀物用水洗至無色然后干燥成濕餅并且收集用于下一步。實施例1.1B形成羥嗎啡酮的名威向氫化反應器中加入千克升的水和0.73千克醋酸，然后加入照實施例1.1A制備的lkgl4-幾基嗎啡酮,混合物攪拌至澄清。在氮氣環(huán)境下加入40克含10%的鈀的濕鈀碳催化劑，氬氣供應量在35到40psi(2.41-2.76bar)。溫度維持在30i5。C直至氫氣吸收停止，然后反應器維持35-40psi(2.41-2.76bar)和30i5。C的條件3-4個小時。反應器冷卻到低于25°C并且樣品用高效液相色鐠;險測14-羥基嗎啡酮。如果經(jīng)高效液相色譜檢測14-羥基嗎啡酮的面積大于0.1%，則重復氬化過程。一旦評估到反應完全，濾出催化劑，濾出液的pH值用氨水溶液調到9，產(chǎn)物沉淀后經(jīng)過濾分離真空干燥。產(chǎn)物溶解在二氯甲烷/甲醇中(體積比為9:1)并且在石圭酸4美(florisil)中制成漿液，過濾，濾液蒸餾并換為正丙醇。23正丙醇混合物冷卻并且產(chǎn)物沉淀，過濾收集得到66%的收率。產(chǎn)物樣品用高效液相色譜檢測其中的a,(3不飽和酮，發(fā)現(xiàn)用峰面積計算約含有0.51%的cc(3不々包和酮。實施例1.1C形成高純度的鹽酸羥嗎啡酮將按照實施例1.1B制備的1千克羥嗎啡酮堿裝入反應器，加入2.05千克無水乙醇和0.66千克水?；旌衔锛訜岬?0士2。C并且攪拌形成漿液。將由0.66kg的濃縮鹽酸、0.24kg水和0.31kg的無水乙醇制備的鹽酸溶液加入到羥嗎啡酮堿的漿液中，檢測pH值確保其低于1.0。40克含10%鈀的用水濕潤成糊狀的鈀碳催化劑在氮氣流下加入到反應混合物中，混合物在35±5psi(2.41bar)下氫化20個小時同時保持溫度為65±3°C。反應混合物經(jīng)過硅藻土(Celite)和0.2孩史米精良濾膜(polishfilter)趁熱過濾。濾出液在2-3小時內冷卻到0-5。C，繼續(xù)攪拌2小時以形成鹽酸羥嗎啡酮沉淀。沉淀物用無水乙醇洗涂后干燥。收率為80%。產(chǎn)物樣品用高效液相色譜檢測其中的a，P不飽和酮，發(fā)現(xiàn)含量為6.2ppm。實施例1.2A羥化東罌粟堿形成14-羥基嗎啡酮40克的東罌粟堿攪拌著加入到含有30克的水和85克曱酸的反應器中，繼續(xù)攪拌直到東罌粟堿完全溶解。溫度保持在20-30°C。接著，加入17.72克30wt。/。的過氧化氫溶液，反應混合物攪拌三小時或更長時間，同時保持溫度在20-35。C。反應混合物冷卻到〈20。C，慢慢加入335毫升稀氨水，同時保持反應混合物溫度低于32°C。如果必要的話，通過適量地加入更多的稀氨水溶液或者鹽酸將反應混合物的pH值調到9，在20。C下繼續(xù)攪拌2小時以及在4-5。C攪拌2小時。形成14-羥基嗎啡酮沉淀物，然后濾出。沉淀經(jīng)水洗后千燥成濕餅然后收集用于下一步。實施例1.2B形成羥嗎啡酮i咸將148克水、90.6克醋酸和250克濕的按實施例1.2A制備的14-羥基嗎啡酮(含48%的水)裝入氫化反應器?；旌衔飻嚢柚脸吻迦缓笤诘獨饬飨录尤?.34克含10%鈀的糊狀形式的鈀碳催化劑(干重)。氫化反應器分別充以氮氣和氫氣，然后反應混合物在30。C和35psi(2.41bar)的條件下氫化5個小時。用高效液相色譜進行的過程中檢測(inprocesstest)顯示14-羥基嗎啡酮的峰面積為0.07%。一旦評估到反應完全，通過硅藻土墊濾除催化劑，硅藻土塊用25毫升水沖洗。濾出液冷卻到0-5。C，pH值用體積比為1:1的氨水(ammoniumhydroxide)和水的混合物調到9.5±0.5。沉淀物在0-5。C下攪拌1小時，過濾分離。粗產(chǎn)品在5(TC真空爐中干燥得到113克(86.9%的收率)淺褐色固體。產(chǎn)物樣品用高效液相色譜檢測a，p不飽和酮，發(fā)現(xiàn)按其峰面積算其中含有0.27%的量。將113克粗的羥嗎啡酮堿置于1.13升二氯曱烷/曱醇(9:1的體積比)中。113克硅酸鎂加入到該溶液中，并將混合物攪拌12個小時。將混合物濾過113克的硅酸鎂墊，硅酸鎂塊用120毫升二氯甲烷/曱醇漂洗。蒸餾除去溶劑，然后轉移到正丙醇中?；旌衔锢鋮s到0-5。C,攪拌l小時沉淀出羥嗎啡酮堿，濾出，用冷的正丙醇洗滌，在真空干燥箱中干燥得到67.2克(59.47%)的白色固體。產(chǎn)物樣品用高效液相色譜檢測oc,(3不飽和酮，發(fā)現(xiàn)其按峰面積算約為0.027%。實施例1.2C形成高純度的鹽酸羥嗎啡酮將50.1克照實施例1.2B制備的羥嗎啡酮石威和120克無水乙醇一起裝入反應器中。混合物加熱到60土2。C并且攪拌形成漿液，由32.7克濃鹽酸和33.6克水配成的鹽酸溶液加入羥嗎啡酮石威漿液中，；險測pH值確保其低于1.0。2克含10%鈀的水濕潤的鈀碳催化劑糊在氮氣流下加入到反應混合物中，混合物在35psi(2.41bar)下氫化20個小時同時保溫度為65°C。反應混合物通過硅藻土趁熱過濾。濾出液冷卻2-3小時到0-5°C,繼續(xù)攪拌2個小時以形成鹽酸輕嗎啡酮的沉淀。沉淀過濾后，用無水乙醇洗滌，然后干燥以77%的收率得到白色晶體。產(chǎn)物樣品通過高效液相色譜;險測其中的a,P不飽和酮，發(fā)現(xiàn)其含量為1.1ppm。上述方法可以被技術人員改動，同時依然能保持鹽酸羥嗎啡酮極好的純度，下面就是此類改動的實施例。實施例2.1B還原14-羥基嗎啡酮形成羥嗎啡酮石威2.5千克的水和0.73千克的醋酸裝入氫化反應器中，加入1千克的14-羥基嗎啡酮。反應混合物攪拌至澄清之后，40克含10%的鈀的濕的鈀碳催化劑在氮氣流下加入到反應體系中。氫氣以35-40psi(2.41-2.76bar)的壓力供應。溫度維持在30土5。C直至停止吸收氫氣，然后反應器維持壓力為35-40psi(2.41-2.76bar)、溫度為30±5。C的條件3-4個小時。反應器冷卻到低于25。C并且樣品用高效液相色譜檢測14-羥基嗎啡酮。如果經(jīng)高效液相色譜檢測出的14-羥基嗎啡酮的峰面積大于0.1%,再重復氫化反應。一旦評估到反應完成，催化劑被過濾出來，二氯曱烷/曱醇(9:1的體積比)加入到濾出液中并且通過加入氨水溶液將混合物pH值調至9-10。二氯曱烷/曱醇相被分離，在硅酸鎂中形成漿液，過濾，濾液蒸餾后加入正丙醇。正丙醇混合物冷卻，產(chǎn)物沉淀出來后經(jīng)過濾收集得到73%的收率。產(chǎn)物樣品經(jīng)高效液相色譜檢測其中的a,P不飽和酮，發(fā)現(xiàn)其峰面積為0.32%。實施例2.2B還原14-羥基嗎啡酮形成羥嗎啡酮石威35克水、17克醋酸和38.08克按照實施例1.2A制備的14-羥基嗎啡酮裝入氫化反應器中。反應混合物攪拌至澄清之后，在氮氣流下加入1.8克含鈀5%的濕的鈀碳催化劑。氫氣在壓力為35-40psi(2.41-2.76bar)下供應。溫度維持在30土5。C直至停止吸收氫氣，然后反應器維持壓力為35-40psi(2.41-2.76bar)、溫度為30±5°C的條件4個小時。反應器冷卻到低于25。C并且樣品經(jīng)高效液相色譜;險測其中的14-羥基嗎啡酮。14-羥基嗎啡酮經(jīng)高效液相色譜^r測出的峰面積為0.26%。一旦評估到反應完全，濾出催化劑，用15毫升水洗滌固體塊。180毫升的二氯曱烷/曱醇(9:1的體積比)加入到濾出液中并且混合物pH值通過加入濃氨水溶液調至9-10。二氯曱烷/曱醇層被分離，在約20克硅酸鎂中形成漿液來純化。漿液過濾，濾液蒸餾后加入正丙醇。正丙醇混合物冷卻到0-5。C，攪拌1到2個小時沉淀羥嗎啡酮堿，過濾分離。羥嗎啡酮堿然后從正丙醇漿液中分離出來(theoxymorphonebaseisthenslurriedfromn-propanol)以74%的收率得到產(chǎn)品。產(chǎn)物樣品經(jīng)高效液相色譜檢測其中的a，p不飽和酮，發(fā)現(xiàn)根據(jù)其峰面積計算的含量為0.32%。實施例2.2C形成高純度的鹽酸羥嗎叫—酮2.5克照實施例2.2B制備的羥嗎啡酮堿、7.5毫升的無水乙醇、2.5克水和1.66克濃鹽酸裝入反應器?；旌衔锛訜岬?0-60。C形成溶液。檢測pH值確保其低于1.0。0.111克含10%鈀的水濕潤的鈀碳催化劑糊在氮氣流下加入到反應混合物中，混合物在35土5psi(2.41bar)下氫化21個小時同時保持溫度為65土3。C。反應混合物通過0.45微米的濾膜趁熱過濾。濾出液冷卻2-3小時到0-5。C，繼續(xù)攪拌2個小時以形成鹽酸羥嗎啡酮的沉淀。沉淀過濾后，用冷的無水乙醇洗滌，真空干燥后以77%的收率得到白色晶體。產(chǎn)物樣品通過高效液相色譜檢測其中的ot，[3不飽和酮，發(fā)現(xiàn)其含量為2.8ppm。實施例3.1B還原14-羥基嗎啡酮形成鹽酸羥嗎啡酮制備幾嗎啡酮游離堿的過程按照上文所述，但是不將游離堿從二氯曱烷/甲醇溶液中分離出來，而是加入0.35體積當量的3N鹽酸(與二氯曱烷/曱醇溶液的體積相比)，反應混合物攪拌，靜置，水相層(含有產(chǎn)物)與有機層分離。水相層通過真空蒸餾除去約35%的體積，剩余溶液冷卻2個小時到20-25°C，攪拌l-2個小時，冷卻到0-5。C并且攪拌2-3個小時。攪拌過程形成的白色固體經(jīng)過濾和冷的異丙醇洗滌。收率為64%,產(chǎn)物含有cc，(3不飽和酮的量為0.34%。實施例3.1C純化鹽酸羥嗎啡酮使用如實施例I.IC的類似方法，但是以實施例3.IB中的產(chǎn)物作為起始物，純化鹽酸羥嗎啡酮可以取得92%的收率，并且a,P不々包和酮的含量枱r測不到。實施例3.2C制備高純度的鹽酸羥嗎啡酮5.05克照實施例3.1B制備的鹽酸羥嗎啡酮、13.5毫升的無水乙醇、4.5毫升水和1.51克濃鹽酸裝入反應器?；旌衔锛訜岬?0-60。C形成溶液。檢測pH值確保其低于1.0。0.21克含10%鈀的水濕潤的鈀碳催化劑糊在氮氣流下加入到反應混合物中，混合物在35土5psi(2.41bar)下氬化20個小時同時保持溫度為65±3°C。反應混合物通過0.45微米的濾膜趁熱過濾。濾出液冷卻2-3小時到0-5。C,繼續(xù)攪拌2個小時以形成沉淀。沉淀過濾收集，用冷的無水乙醇洗滌后干燥。收率為92%。產(chǎn)物樣品通過高效液相色譜檢測，發(fā)現(xiàn)其中含cc，p不飽和酮的量無法才企測到。在沒有改變基本過程步驟，僅僅稍微改變過程步驟的起始材料(例如分離或者不分離所述起始材料)的情況下，利用生成純化的鹽酸羥嗎啡酮的最后一步中本發(fā)明的必要(essential)還原要求(utilisingtheessentialreductionrequirementsoftheinventionforthefinalsteptothepurifiedoxymorphonehydrochloride),獲得了其它產(chǎn)物，其中a,|3不飽和酮的水平為3.8ppm、1.7ppm、6.2ppm、6.9ppm、2.8ppm、3.1ppm、0.9ppm、6.0ppm，另一個檢測不到或者為零。實施例3.2D鹽酸羥嗎啡酮的水合干燥的皿中加入按實施例I.IC、1.2C、2.2C、3.1C或者3.2C制備的鹽酸羥嗎啡酮，其含有約5-13wt。/。的乙醇。樣品和裝有100毫升水的皿同時放入到真空干燥箱中。真空度在24-29汞柱，干燥箱維持在20-40。C的溫度24個小時。得到無乙醇的或者含有少量乙醇(約0.04wt%)的含水量約為10-13wt。/。的產(chǎn)物。樣品吸收的水可以通過真空干燥箱在50-55。C下除掉。當產(chǎn)物的KF為6-8wt。/。時停止干燥。最終水合的鹽酸羥嗎啡酮提供均勻的多晶型物(uniformpolymorph)，其具有恒定的X線衍射圖樣。權利要求1.一種經(jīng)高效液相色譜檢測含有低于10ppm的α，β不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮產(chǎn)品。2.根據(jù)權利要求1的產(chǎn)品，其中oc,P不飽和酮的含量低于5ppm。3.根據(jù)權利要求1或2的產(chǎn)品，其中所述酮包括14-羥基嗎啡酮。4.根據(jù)權利要求1、2或3的產(chǎn)品用作藥物。5.—種藥物配方，包含至少一種藥學上可接受的賦形劑和如權利要求1到3中任一項所述的鹽酸羥嗎啡酮產(chǎn)品。6.—種純化鹽酸羥嗎啡酮以得到根據(jù)權利1、2或3的產(chǎn)品的方法，包括在強酸性的水和醇溶劑反應介質中，利用氫氣在溫度范圍為60-70。C還原起始材料鹽酸羥嗎啡酮。7.根據(jù)權利要求6的方法，其中還原反應進行至少20個小時。8.根據(jù)權利要求6或7的方法，其中還原反應進行1-20個小時。9.根據(jù)權利要求6、7或8的方法，其中反應介質的pH值小于1。10.根據(jù)權利要求6到9中任一項的方法，其中酸是鹽酸。11.根據(jù)權利要求6到IO中任一項的方法，其中溫度約為65°C。12.根據(jù)權利要求6到11中任一項的方法，其中起始材料鹽酸羥嗎啡酮沒有在形成它的反應混合物中分離出來。13.根據(jù)權利要求6到12中任一項的方法，其中起始材料鹽酸羥嗎啡酮是通過還原14-羥基嗎啡酮制備的。14.根據(jù)權利要求13的方法，其中起始材料14-羥基嗎啡酮是通過羥基化東罌粟堿制備的。15.根據(jù)權利要求14的方法，其中起始材料東罌粟堿來自于濃縮的罌粟桿。16.根據(jù)權利要求15的方法，其中濃縮的罌粟桿來源于高產(chǎn)二曱基嗎啡的罌粟株系。17.根據(jù)權利要求6到16中任一項的方法，包括附加步驟通過在水蒸氣存在下干燥鹽酸羥嗎啡酮，除去鹽酸幾嗎啡酮晶體結構中殘存的醇分子，從而殘存的醇分子被水分子替代。18.根據(jù)權利要求17的方法，其中殘存的醇分子通過真空水合鹽酸羥嗎啡酮而除去，從而殘存的醇分子被水分子替代。19.根據(jù)權利要求17或18的方法，包括附加步驟通過在真空狀態(tài)下在50到55。C的溫度范圍內加熱鹽酸羥嗎啡酮，除去鹽酸羥嗎啡酮晶體結構中的一些水子。20.—種水合的鹽酸羥嗎啡酮產(chǎn)品，根據(jù)權利要求17、18或19的方法制備，通過高效液相色譜檢測含有低于10ppm的cc,P不飽和酮并且其KF為6-8wt%。21.—種水合的鹽酸羥嗎啡酮產(chǎn)品，根據(jù)權利要求17、18或19的方法制備，通過高效液相色譜檢測含有低于10卯m的a,P不飽和酮,并且通過粉末X射線衍射分析在如下的26范圍內有峰8.5-9.5、11.0-12.0、11.5-12.5、12,4-13.4、15.2-16.2、17.6-18.6、19.3-20.3、19.9-20.9、24.6-25,6、24.9-25.9、29.0-30.0和31.0-32.0。全文摘要含有低于10ppm的α，β不飽和酮的改進的鎮(zhèn)痛藥鹽酸羥嗎啡酮，和含有這種鹽酸羥嗎啡酮的藥物制劑。通過利用氫氣，在特殊的酸性、溶劑系統(tǒng)和溫度條件下，還原起始材料鹽酸羥嗎啡酮而制得這種鹽酸羥嗎啡酮。可以通過水合得到這種鹽酸羥嗎啡酮的特定多晶型物。文檔編號C07D489/08GK101652371SQ200780051132公開日2010年2月17日申請日期2007年12月14日優(yōu)先權日2006年12月14日發(fā)明者E·M·克斯克尼,J·J·門塞爾,J·-S·鄧申請人:約翰遜馬西有限公司