專利名稱：制備阿撲嗎啡和阿撲可待因的方法
制備阿樸嗎啡和阿樸可待因的方法
背景技術(shù)：
阿樸嗎啡，5，6,6a,7-四氫-6-曱基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，ll-二醇，和阿 樸可待因，5，6，6a,7-四氫-10-曱氧基-6-曱基-4H-二苯并[de,g]喹啉-ll-醇，為非 麻醉性嗎啡/可待因衍生物，它們可以用作意外中毒的前催吐劑(pro-emetic agents)。阿樸嗎啡為用于治療帕金森病患者中斷性("off，)發(fā)作的多巴胺能激 動劑。阿樸嗎啡也在46個國家中上市，商品名為Uprima⑧，用于治療男性 勃起功能障礙。最近，已經(jīng)公開了對于阿樸嗎啡的其它可能適應(yīng)癥，如女性 性功能障礙。
酸-催化的嗎啡/阿樸嗎啡型的重排在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。1970年以前 在常規(guī)合成反應(yīng)中，適合的酸催化劑溶液包括濃HC1、草酸、冰醋酸、磷酸、 具有無水HC1流的85%磷酸、具有氮氣流通過混合物的85%磷酸、以及濃 氯化鋅水溶液。不幸的是，這些方法中每種的產(chǎn)率都不好，根據(jù)所用的特定 酸催化劑和嗎啡衍生物，產(chǎn)率范圍為0.6%至46%。而且，這些方法中每種 都需要將反應(yīng)混合物加熱至高溫，通常為約150。C。
在嗎啡/阿樸嗎啡型重排中，在重排過程中除去了 l摩爾水。在現(xiàn)有技術(shù) 中，重排產(chǎn)生的在磷酸中的水副產(chǎn)物在高溫下(125至150 。C)通過無水HC1流 或氮氣流通過反應(yīng)混合物而除去。使用氮氣導(dǎo)致更干凈的反應(yīng)，這時由于沒有 氧氣的氣氛且避免了氧化副產(chǎn)物和當(dāng)使用HC1時常見的氯嗎啡的形成。阿樸 嗎啡或阿樸可待因的產(chǎn)率范圍為20%至42%。
美國專利4,162,361公開了以提高的產(chǎn)率制備阿樸嗎啡或阿樸可待因的 方法，據(jù)稱所述提高的產(chǎn)率為55%至70%的范圍。在該方法中，在正磷酸存 在下，在部分真空中發(fā)生嗎啡或可待因的重排，但是要求反應(yīng)溫度為125至 140 °C。
一種已知的方法，曱磺酸催化的嗎啡/阿樸嗎啡的重排有效地將溫度降 低至約100。C。然而，該反應(yīng)受到了限制，因為它僅得到32%至35%范圍的 產(chǎn)率。
因此，對于嗎啡/阿樸嗎啡型重排所有在現(xiàn)有技術(shù)中報導(dǎo)的所有方法的缺點包括產(chǎn)物的較差的產(chǎn)率、高反應(yīng)溫度(范圍為125。C至150°C)，或二者 均有。而且，從在工業(yè)規(guī)模的方法設(shè)備中的單元操作的觀點出發(fā)，這些方法 是繁瑣的。因此，需要發(fā)展更有效的方法以在容易實現(xiàn)的反應(yīng)溫度下進行該 化學(xué)反應(yīng)。本發(fā)明公開了制備阿樸嗎啡、阿樸可待因及其衍生物的簡單的方 法。
發(fā)明簡述
在本發(fā)明的許多方面的一個示例性實施例中，提供了一種方法，其包括 將式I化合物與至少 一種酸和至少 一種反應(yīng)性水清除劑(water reactive scavenger )混合形成反應(yīng)混合物；和將反應(yīng)混合物加熱至式I ^匕合物轉(zhuǎn)《匕為 式II化合物的溫度；
其中W選自氫、烷基、取代的曱基、千基、取代的千基、環(huán)烷基、芳基、 酰基、四氫吹喃基、四氫他喃基、煙磁基(nicotinyl)和l-芳基四唑基；且
W選自氫、烷基、取代的甲基、千基、取代的千基、環(huán)烷基、芳基、酰 基、四氫呔喃基、四氫他喃基、煙磁基和1-芳基四哇基。
在本發(fā)明的另一個示例性的方面，分別是，式I為可待因或嗎啡，且式 II為阿樸可待因或阿樸嗎啡。
-洋細(xì)i兌明
本發(fā)明提供了通過相應(yīng)的嗎啡或可待因衍生物的重排合成阿樸啡的改 進的和方便的方法，所述阿樸啡如阿樸嗎啡和阿樸可待因。實驗涉及在磷酸催化的嗎啡衍生物重排中使用適合的水清除劑，使得出乎意料的發(fā)現(xiàn)可以實 現(xiàn)對于工業(yè)操作方便的反應(yīng)溫度，而不損失產(chǎn)物。本發(fā)明的方法還減少了在 現(xiàn)有技術(shù)中所用的在高溫下從反應(yīng)混合物中除去水的繁瑣操作。該方法適合 由相應(yīng)的嗎啡同源物一般性制備其它阿樸啡。
通常反應(yīng)方案如下
其中R1、 W相同或不同，且代表(但不限于)氫、烷基、取代的曱基、節(jié) 基、取代的節(jié)基、環(huán)烷基、芳基、酰基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、煙威基或 1-芳基四唑基。取代的曱基獨立地選自(但不限于)環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基和 烷基醚。
式I化合物與酸和反應(yīng)性水清除劑混合形成反應(yīng)混合物。然后將反應(yīng)混 合物加熱至大部分式I化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物的溫度。在另 一個實施方案中， 將反應(yīng)混合物加熱至約85。C至110。C，且使得式II化合物的產(chǎn)率為約55%至 約75%。在另一個示例性實施方案中，將反應(yīng)混合物保持在惰性氣氛下以防 止形成氧化副產(chǎn)物。
本發(fā)明中所用的適合的酸包括本領(lǐng)域中已知的將促進嗎啡類生物堿的脫 水重排的任何酸。示例性的實例包括磷酸、曱磺酸及其混合物。
適合的反應(yīng)性水清除劑包括將在反應(yīng)條件下與水不可逆反應(yīng)的試劑。示 例性的實例包括五氧^f匕二石粦(phosphoric pentoxide)、聚石粦酸(polysphosphoric acids)、酸酐(如鄰苯二曱酸酐)、原酸酯、六曱基二硅氮烷(hexamethyldisilazane) 和氯化鈦。
在非限制性的示例性的實施例中，通過在適合反應(yīng)性水清除劑(如五氧化二磷)存在下加熱在磷酸中的嗎啡或可待因，而制備阿樸嗎啡或阿樸可待因。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)五氧化二磷為非常有效的干燥劑，其與水反應(yīng)產(chǎn)生磷酸。由于磷S^ 該示例性反應(yīng)的介質(zhì)，因此五氧化二磷優(yōu)選用于磷酸促進的嗎啡/阿樸嗎啡型 重排。使用計算量的五氧化二磷，該量足以消耗反應(yīng)中產(chǎn)生的水，而避免使用
高于約110。C的溫度，更優(yōu)選溫度為100。C,且將產(chǎn)率提高到至少約55%的 范圍。需要的五氧化二磷的量要根據(jù)下述事實，即嗎啡生物堿含有一(l)摩爾 水(水合的水)，且嗎啡/阿樸嗎啡轉(zhuǎn)化產(chǎn)生另一摩爾的水。一(l)摩爾五氧化 二磷與三(3)摩爾水反應(yīng)得到二(2)摩爾磷酸。因此，在即用的反應(yīng)混合物中， 三分之二(2/3)摩爾的五氧化二磷足以與二(2)摩爾水反應(yīng)。
實施例 實施例1 阿樸嗎啡的制備
在惰性氣氛下，將嗎啡一水合物(1.00g)、磷酸(5.01 g)和五氧化二磷 (0.48 g)的混合物逐漸加熱至90。C至100 。C。在該溫度下攪拌所得溶液2小 時得到阿樸嗎啡(未分離的產(chǎn)率63.22%)。通過將反應(yīng)混合物水解，鹽析， 調(diào)節(jié)pH至釋放游離堿，萃取游離堿和轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，而分離純阿樸嗎啡鹽 酸鹽。MS數(shù)據(jù)[M+H] = 268. Hl和C13 NMR數(shù)據(jù)證明了阿樸嗎啡的結(jié)構(gòu) 排布，且這些光譜與NMR的Aldrich Library中記錄的參考光語匹配的非常 好。
H匿l麗R (DMSO-d6 ) 5 8.30 ppm (2JH,H d， 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.34 ppm (2Jh,h t, 7.8 Hz, 1 Ar-H)， 7.14 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.79 ppm (2JH,H d， 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.67 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz， 1 Ar-H), S 4.29-2.50 (多重峰，脂肪 族畫H, 7H)和5 3.02 ppm (單峰；N-CH3, 3H)。
C-13NMR(DMSO-d6)S 145.0, 143.2, 132.2, 129.9， 128.6， 124.5和119.7 ppm (季碳，7C)， 5 127.3, 126.8， 126.7, 118.5和114.3 ppm (次曱基碳，5C), 5 51.0, 30,5， 25.5 ppm (脂肪族亞曱基碳，3C)， 5 61.2 ppm (N-曱基碳)和5 40.8 (N-次曱基碳)。
實施例2 制備阿樸可待因在惰性氣氛下，將可待因一水合物(1.00g)、磷酸(5.05g)和五氧化二磷 (0.5 g)的混合物逐漸加熱至90°C至100 。C。在該溫度下攪拌所得溶液1小時 得到阿樸可待因(未分離的產(chǎn)率73.45%)。通過將反應(yīng)混合物水解，鹽析， 調(diào)節(jié)pH至釋放游離堿，和用乙醇重結(jié)晶，而分離純阿樸可待因一乙醇合物 (apocodeine monoethanolate)。 MS數(shù)據(jù)[M+H] = 282.
H-l畫R (CDC13 ) S 8.25 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.26 ppm (2JH,H t, 7.8 Hz， 1 Ar-H)， 7.05 ppm (2JH，H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H)， 6.75 ppm (多重峰，2 Ar畫H), 6.5 ppm (寬峰，酚羥基質(zhì)子)，3.68 ppm (q,脂肪族2H)， 1.22 (t,脂肪族3H) 5 3.75-2.35 (多重峰，脂肪族-H, 7H), 3.88 (單峰，0-CH3, 3H), 5 2.55 ppm (單峰； N-CH3, 3H)和2.19 ppm (寬峰，IH)。
C-13NMR(CDC13)S 146.0, 143.2， 134.5， 132.6, 131.6， 129.8和120.5 ppm(季碳,7C), 5 127.5, 126.2, 126.1, 118.5和109.1 ppm (Ar次曱基碳，5C), S 58.2, 53.1, 34.6， 29.2 ppm (脂肪族亞曱基碳，4C), S 62.6 ppm (O-曱基碳)，S 53.1 ppm (N-甲基碳)，S 44.1 (N-次曱基碳)和S 18.4 ppm (脂肪族甲基碳)。
權(quán)利要求
1. 一種方法，其包括a)將式I化合物與至少一種酸和至少一種反應(yīng)性水清除劑混合，形成反應(yīng)混合物；和b)將反應(yīng)混合物加熱至式I化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物的溫度；式I 式II其中R1選自氫、烷基、取代的甲基、芐基、取代的芐基、環(huán)烷基、芳基、?；⑺臍溥秽?、四氫吡喃基、煙堿基和1-芳基四唑基；且R2選自氫、烷基、取代的甲基、芐基、取代的芐基、環(huán)烷基、芳基、?；?、四氫呋喃基、四氫吡喃基、煙堿基和1-芳基四唑基。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2的取代的曱基獨立地選自環(huán)烷基、 呋喃基、噻吩基和烷基醚。
3. 權(quán)利要求l的方法，其中所述酸選自磷酸、曱磺酸及其混合物。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中所述反應(yīng)性水清除劑選自五氧化二磷、聚 磷酸、酸酐、原酸酯、六曱基二硅氮烷和氯化鈦。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中式I為嗎啡且式II為阿樸嗎啡。
6. 權(quán)利要求l的方法，其中式I為可待因且式II為阿樸可待因。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中所述溫度不超過ll(TC。
8. 權(quán)利要求l的方法，還包括將反應(yīng)混合物保持在惰性氣氛下。
9. 權(quán)利要求l的方法，其中所述酸為磷酸；所述反應(yīng)性水清除劑為五 氧化二磷；且所述溫度為約IO(TC。
10. 權(quán)利要求l的方法，其中式II化合物的產(chǎn)率至少為約55%。
11. 制備阿樸嗎啡的方法，該方法包括a) 將嗎啡與至少一種酸和至少一種反應(yīng)性水清除劑混合以形成反應(yīng)混合物；和b) 將反應(yīng)混合物加熱至嗎啡轉(zhuǎn)化為阿樸嗎啡的溫度。
12. 權(quán)利要求ll的方法，其中所述酸為磷酸；所述反應(yīng)性水清除劑為 五氧化二磷；且所述溫度為約100°C。
13. 權(quán)利要求ll的方法，還包括將反應(yīng)混合物保持在惰性氣氛下。
14. 權(quán)利要求11的方法，其中所述嗎啡以至少約55%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為阿 樸嗎啡。
15. 制備阿樸可待因的方法，所述方法包括a) 使可待因與至少 一種酸和至少 一種反應(yīng)性水清除劑混合以形成反 應(yīng);'昆合物；和b) 將反應(yīng)混合物加熱至可待因轉(zhuǎn)化為阿樸可待因的溫度。
16. 權(quán)利要求ll的方法，其中所述酸為磚酸；所述反應(yīng)性水清除劑為 五氧化二磷；且所述溫度為約100°C。
17. 權(quán)利要求ll的方法，還包括將反應(yīng)混合物保持在惰性氣氛下。
18. 權(quán)利要求11的方法，其中所述可待因以至少約55%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為 阿樸可待因。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過重排相應(yīng)的嗎啡或可待因衍生物而合成阿撲啡的改進的和方便的方法，所述阿撲啡如阿撲嗎啡和阿撲可待因。在酸催化的嗎啡衍生物的重排中使用適合的水清除劑出乎意料地導(dǎo)致對于工業(yè)操作方便的反應(yīng)溫度而沒有犧牲產(chǎn)物。本發(fā)明的方法也減少了現(xiàn)有技術(shù)中所用的在高溫下從反應(yīng)混合物中除去水的繁瑣的操作。該方法適合用于從相應(yīng)嗎啡同源物一般性制備阿撲啡。
文檔編號C07D221/18GK101415684SQ200780011854
公開日2009年4月22日 申請日期2007年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者納拉亞納薩米·格魯薩米 申請人:馬林克羅特公司