專利名稱：合成瑞芬太尼的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
法，所述的阿片劑或阿片樣化合物，例如瑞芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、 芬太尼和阿芬太尼。尤其是，本發(fā)明涉及與本領(lǐng)域已知的方法相比用更少步 驟、降低的成本、提高的安全性和更高效率，制備瑞芬太尼和卡芬太尼的制 備方法。
背景技術(shù)：
止痛劑和麻醉劑，如瑞芬太尼和卡芬太尼已經(jīng)以包括6和7步的合成方 法制備。這些方法的實(shí)例描述于美國專利5,106,983和5,019,583。然而這些 合成通常需要對活性部分的多個(gè)保護(hù)和去保護(hù)步驟，這導(dǎo)致由于反應(yīng)效率降 低和物料成本增加從而產(chǎn)生方法成本增加。這些方法還使用了氰化物，其大 大增加了安全性和環(huán)境的問題、廢料處理的成本，且需要EPA注冊。
不使用氰化物的方法將提高安全性、降低成本，且不需要EPA注冊。 使用較少步驟的方法對提高方法的效率和降低合成止痛劑和麻醉劑的成本 將是有益的。
發(fā)明簡述
因此，在本發(fā)明的一些特點(diǎn)中，注意到本發(fā)明提供了合成用于制備合成 阿片劑或阿片樣化合物的中間體的方法，所述阿片劑或阿片樣化合物例如瑞 芬太尼、卡芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和阿芬太尼；提供了制備止痛劑或麻 醉劑的方法；提供了需要較少步驟合成瑞芬太尼的方法；提供了需要較少步 驟合成卡芬太尼的方法；且提供了從4-氨基4-氨基曱酰基哌啶制備瑞芬太尼 的方法。
簡而言之，因此，本發(fā)明涉及制備止痛劑或麻醉劑的方法。式(I)的化合
物 <formula>formula see original document page 8</formula>在溶劑存在下與堿反應(yīng)生成中間體化合物(II):
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R!、 R2、 R3、 R4和Rs獨(dú)立地選自氫、烴基和被取代的烴基，且M 為氫或陽離子。中間體化合物(II)與醇RfiOH反應(yīng)生成中間體化合物(III):
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中&為烴基或被取代的烴基。中間體化合物(ni)與烷基化劑反應(yīng)生成
中間體化合物(IV):
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中117為烴基或被取代的烴基。中間體化合物(IV)與酰化劑反應(yīng)生成止 痛劑或麻醉劑式(V)化合物
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中R8為"C(0)-R9，且R9為烴基或被取代的烴基。
在另 一方面，本發(fā)明涉及合成用于合成阿片齊l
的中間體的方法。該方法包括使式(I)化合物
<formula>formula see original document page 9</formula>
在溶劑存在下與石咸反應(yīng)生成式(n)中間體化合物:
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中R,、 R2、 R3、 R4和Rs獨(dú)立地選自氫、烴基和被取代的烴基，且M 間體。
的方法。該方法包括使中間體化合物(II)與醇ReOH反應(yīng)生成中間體化合物 (III):
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中R4和Rs獨(dú)立地選自氫、烴基和被取代的烴基；且R6選自烴基和 被取代的烴基。中間體化合物(III)與烷基化劑反應(yīng)生成中間體化合物(IV):
<formula>formula see original document page 10</formula> (IV)
其中R7為烴基或被取代的烴基。中間體化合物(IV)與?；瘎┓磻?yīng)生成式 (V)化合物
<formula>formula see original document page 10</formula> (v)
其中Rs為"C(0)-R9，且R9為烴基或被取代的烴基。每個(gè)中間體可以用 于制備合成阿片劑或阿片樣化合物。
本發(fā)明的其它方面和特點(diǎn)， 一部分是明顯的且一部分在下文指出。
發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)了用于合成止痛劑或麻醉劑的改善的方法。該改善 的方法減少了合成止痛劑或麻醉劑需要的方法步驟的數(shù)量且避免了使用氰 化物。該方法與本領(lǐng)域已知的方法相比也提高了合成止痛劑或麻醉劑產(chǎn)物的 產(chǎn)率。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法導(dǎo)致合成了式(V)化合物
<formula>formula see original document page 10</formula> (V)
其中R8為^C(0)R9， Rs為氫、烴基或被取代的烴基，且Rs、 R7和R9獨(dú) 立地為選自烴基或被取代的烴基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R7為烴基或被取代的烴基，Rs為苯基或被取代 的苯基，Rs為羰基烷基，且R6為烴基或被取代的烴基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明可用于合成瑞芬太尼，化學(xué)名為3-[4-曱氧 基羰基-4-[(l-氧代丙基)苯基氨基]-l-哌啶]丙酸曱酯，具有式(VI),使用4-氨 基4-氨基曱酰基哌啶作為起始物料。
C(0)OCH3
(Vl)瑞芬太尼
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明可用于合成卡芬太尼，化學(xué)名為4((1-氧 代丙基)苯基氨基)-l-(2-苯基乙基)-4-哌啶羧酸曱酯，具有(VII)，使用4-氨基 4-氨基曱?；哙ぷ鳛槠鹗嘉锪?。
(Vll)卡芬太
力—'J -Ai 「J /1《卞工^fj 7f'J 4K/T個(gè)HT開， 成一系列的中間體，每個(gè)中間體可以用于制M成阿片劑或阿片樣化合物。
下述方案1表示在該方法中的第一步，其中4-氨基4-氨基曱?；哙ぃ?物(I^皮水解生成中間體化合物(II)。 方案1
o o
步驟1
減，-溶劑
OM
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(I)在溶劑存在下與堿混合生成中間體化合物
(II),其中R!、 R2、 R3、 R4和Rs獨(dú)立地選自氫、烴基和被取代的烴基，且M 為氫或陽離子。
優(yōu)選地，Ri選自H、 Rk)O(O)C畫、R 0(0)C-、 RhRkt、 R1()0(0)CR12-、 R函。0(0)CR!2畫、R (0)COR12- 、 R10(O)COR12- 、 RuR'o(0)COR,2畫、 RK)(0)CR!30R,2-和Ru(0)CRnORi2-,其中Rio、 Ru和R13獨(dú)立地為烴基或被
取代的烴基，且Ru為雜環(huán)基。優(yōu)選地，R1Q、 R!2和R!3獨(dú)立地為被取代或未
被取代的烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯氧基和芳基，Rn為含有l(wèi)-5個(gè)雜原子 的5至7元雜環(huán)基，所述雜原子選自氧、硫和氮；更優(yōu)選地，R1Q、 R,2和Rn 獨(dú)立地為具有約1至約18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、鏈烯基、 炔基和鏈烯氧基，且Rn為5-至7-元環(huán)烷基；更優(yōu)選地，R,為H、R1()(0)COR12-或R10O(O)C-。
優(yōu)選地，R2、 R3、 R4和Rs獨(dú)立地選自H、環(huán)烷基、^皮取代的環(huán)烷基、
雜環(huán)基、111401115-和11161115-，其中R!4和R!5獨(dú)立地為烴基或被取代的烴基， 且R,6選自環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基和雜環(huán)基。優(yōu)選地，R,4和R,s獨(dú)立地為
被取代和未被取代的烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯氧基和芳基，Rw為含有 3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有3-6個(gè)碳原子的被取代的環(huán)烷基、或含有1-5 個(gè)雜原子的5至7元雜環(huán)基，所述雜原子選自氧、硫和氮；更優(yōu)選地，R14 和Ru獨(dú)立地為H、被取代和未被取代的烷基、烷氧基和芳基；更優(yōu)選地，
R2、 R3、 R4和Rs獨(dú)立地為選自H、 j氐級烷基和苯基。
M相應(yīng)于在反應(yīng)混合物中使用的堿所產(chǎn)生的陽離子或堿的組合產(chǎn)生的 陽離子。優(yōu)選地，M為堿金屬或堿土金屬陽離子，更優(yōu)選地，M為鈉、鉀、 或鋰陽離子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在高溫下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)過 程中，反應(yīng)混合物的溫度范圍為約120。C至約200。C。優(yōu)選地，溫度范圍為 約145 。C至約175 。C。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物進(jìn)行反應(yīng)約4小時(shí) 至約48小時(shí)。優(yōu)選地，反應(yīng)時(shí)間約12小時(shí)至約24小時(shí)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在封閉反應(yīng)器中，在高溫高壓下進(jìn)行。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在能夠耐高溫高壓的封閉反應(yīng)容器中進(jìn)行，例如Parr 攪拌高壓反應(yīng)器。在封閉反應(yīng)容器中的高溫導(dǎo)致該容器中的高壓。在一個(gè)實(shí) 施方案中，反應(yīng)過程中，反應(yīng)器中的壓力范圍為約65p.s丄至約165p.s丄。
反應(yīng)混合物中所用的溶劑包括水和/或一種或多種有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑 的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)醚；烷基醚；烷烴；芳香烴，如苯、曱苯和二曱 苯；烷醇，如曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、l-丁醇、^i丁醇等；醚，如1，4-二"惡烷、四氫呋喃(THF)、 l，l-氧基二乙烷(l,l-oxybisethane)等；及其混合物。 優(yōu)選的溶劑為烷醇；更優(yōu)選的溶劑為具有l(wèi)-3個(gè)碳原子的烷醇。更優(yōu)選的溶 劑為乙醇、異丙醇、正丙醇或曱醇。
反應(yīng)混合物含有堿以水解化合物(I)。該堿可以為任何能夠水解化合物(I) 的酰胺基團(tuán)的堿。優(yōu)選的堿為強(qiáng)堿；更優(yōu)選的堿為金屬氫氧化物、金屬氫化 物、胺、氬氧化銨、或四烷基氫氧化銨。更優(yōu)選的堿為金屬氫氧化物,如氫 氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。所述石威還可以包括不同石成的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，對于l摩爾當(dāng)量的化合物(I)，反應(yīng)混合物包含約l 摩爾當(dāng)量至約6摩爾當(dāng)量的堿。優(yōu)選地，對于l摩爾當(dāng)量的化合物(I)，反應(yīng) 混合物中含有約3至約5摩爾當(dāng)量的堿。
溶劑與反應(yīng)混合物的重量/體積比為約1:2至約1:100，優(yōu)選為約1:1.5 至1:5。
反應(yīng)混合物可含有催化劑，如冠醚、季銨鹽、路易斯(Lewis)酸、或過渡 金屬催化劑。
任選地，可以將酸加入到化合物(n)中以產(chǎn)生化合物(n)的質(zhì)子鹽形式。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所加入的酸為強(qiáng)酸。優(yōu)選的酸為鹽酸(hydrochloricacid)、
碌^酸、硝酸、》壽酸、氫-典酸、氫溴酸或其組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通過冷卻反應(yīng)至環(huán)境溫度，釋放反應(yīng)容器中的壓力， 然后過濾并干燥固體產(chǎn)物，從而分離化合物(II)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過冷卻反應(yīng)至環(huán)境溫度，釋放反應(yīng)容器中的壓 力，然后通過酸化溶解固體產(chǎn)物，通過加入^5咸沉淀產(chǎn)物，然后通過過濾、洗 滌和千燥回收化合物(II)，從而分離化合物(II),。
下述方案2表示本發(fā)明的方法的第二步，其中合成中間體化合物(m)。
方案2<formula>formula see original document page 14</formula>在方案2中，化合物(n)與醇i^oh反應(yīng)生成中間體化合物(m)，其中
R6為烴基或^皮取代的烴基。
優(yōu)選地，R6選自R17ORi8-、 R函s-或R20R18-，其中Rn和R,8獨(dú)立地為 烴基或被取代的烴基，1119為芳基或被取代的芳基，且R2。為環(huán)烷基、被取代 的環(huán)烷基或雜環(huán)基。優(yōu)選地，Rn和R^獨(dú)立地為被取代和未被取代的烷基、 鏈烯基和炔基，其中烴鏈含有l(wèi)-18個(gè)碳原子，R^為芳基或被取代的芳基， R2。為含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有3-6個(gè)碳原子的被取代的環(huán)烷基，或 含有1-5個(gè)雜原子的5至7元雜環(huán)基，所述雜原子選自氧、硫和氮；更優(yōu)選 地，Rn和1118獨(dú)立地為被取代和未被取代的烷基；更優(yōu)選地，R6為曱基、 乙基或丙基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)過程中，反應(yīng)混合物的溫度范圍為約25。C至 約80 。C，優(yōu)選地，約50 。C至約70 。C。反應(yīng)混合物進(jìn)行反應(yīng)多達(dá)幾天。在 一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)進(jìn)行約8至約100小時(shí)，優(yōu)選地，約24小時(shí)至約60小 時(shí)。
可以使用干燥劑以增加化合物(II)的酯化比例。干燥劑化合物的非限制 性實(shí)施例包括原曱酸三曱酯、三氧化硫、多磷酸、五氧化二磷、分子篩、氧化鋁、硅膠、無水硫酸鈉、硫酸鎂等。
可以使用催化劑增強(qiáng)反應(yīng)。所述催化劑可選自公知的布朗斯臺德
(Bronsted)酸。布朗斯臺德酸可以為無機(jī)酸，其實(shí)例包括但不限于，硫酸、鹽 酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫溴酸和氫氟酸；或有機(jī)酸酸，其實(shí)例包括但不 限于，曱磺酸、曱苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、五氟乙酸(pentafluoroaceticacid)、 氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸和草酸。所述催化劑也可以選自已知的路易斯 酸，其實(shí)例包括但不限于，三氟化硼、氯化鋁、氯化鋅、氯化錫、四氯化鈦， 和固態(tài)酸，如陽離子樹脂、氧化鋁、硅膠和本領(lǐng)域已知的其它酸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，對于每摩爾當(dāng)量的化合物(II)，反應(yīng)混合物包含約2 摩爾當(dāng)量至約100摩爾當(dāng)量的醇，任選約l摩爾當(dāng)量至約5摩爾當(dāng)量的干燥 劑，和任選約l摩爾當(dāng)量至約IO摩爾當(dāng)量的催化劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，對于每摩爾當(dāng)量的化合物(II)，反應(yīng)混合物包含 約4摩爾當(dāng)量至約50摩爾當(dāng)量的醇，約l摩爾當(dāng)量至約3摩爾當(dāng)量的干燥 劑，和約2摩爾當(dāng)量至約4摩爾當(dāng)量的催化劑。
根據(jù)其物理性質(zhì)，化合物(in)可以通過萃取、色譜、蒸餾、或本領(lǐng)域已 知方法的組合純化和分離。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(III)通過加入石威和水， 然后加入萃取化合物(III)的溶劑，最后通過蒸發(fā)干燥來分離。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(m)通過下列步驟分離將反應(yīng)冷卻至低 于10 。c，加入三乙胺以沉淀作為催化劑使用的適合的布朗斯臺德酸的陰離
子，過濾沉淀，然后通過真空濃縮殘余溶液。然后過濾濃縮后的溶液，用溶 劑洗滌，然后再次真空濃縮以得到化合物(in)。
下述方案3表示本發(fā)明的方法的第三步，其中合成中間體化合物(IV): 方案3
<formula>formula see original document page 15</formula>
在方案3中，化合物(m)在溶劑和堿存在下與坑基化劑混合以生成中間
體化合物(IV)，其中R7為烴基或被取代的烴基。優(yōu)選地，R7選自 R21OC(0)R2r、 R21C(0)OR22-、 R21OR23OC(0)R22-、 11241122國和R25R22-，其中
R21、 R22和R23獨(dú)立地為烴基或被取代的烴基，1124為環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷 基，且R25為雜環(huán)基。優(yōu)選地，R21、 1122和1123獨(dú)立地為烷基、烷氧基、鏈烯
基和鏈烯氧基，1124為5-至7-元環(huán)烷基，且1125為5-至7-元雜環(huán)基；更優(yōu)選
地，R21、 1122和1123獨(dú)立地為具有約1至約18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、
烷氧基、鏈烯基和鏈烯氧基，1124為5-至7-元環(huán)烷基，且R25為含有1-5個(gè)雜 原子的5-至7-元雜環(huán)基，所述雜原子選自氧、硫和氮；更優(yōu)選地，R7為丙 酸曱酯、丙酸乙酯、2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基和2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1 -基)乙基。
通常烷基化劑的實(shí)例包括具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
L-R26畫R27
其中L為取代(displacement)或離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，L、 R26 和R27獨(dú)立地為烴基或被取代的烴基。優(yōu)選地，L為囟素、曱苯磺酸基 (toluenesulfonate)、或曱磺^J^(methylsulfonate); 1126為含有l(wèi)-18個(gè)碳原子的 烴基或被取代的烴基；且R27選自R21OC(0)R22- 、 R21C(0)OR22-、 R21OR23OC(0)R22-、 11241122畫和R25R22-，其中R21、 R22、 R23、 1124和1125如上述 定義；優(yōu)選地，L為卣素、曱苯磺酸基或曱磺酸基，1126為乙基，且1127為 -C(0)OCH3、 -C(0)OCH2CH3、-苯基、-2-(2-噻吩基)和-2-(4-乙基-4,5-二氫-5-氧代-lH-四唑-l-基)乙基。
烷基化劑還可以包含對于吸電子基團(tuán)的缺電子部分，如羰基、腈、羰基 -氧基、烷基碳酸酯和烷基-烷氧基碳酸酯。烷基化劑的一些具體實(shí)例包括丙 烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸、丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯醛、苯乙基囟化 物、曱苯酸酯(tolylate)、曱磺酸酯、苯乙烯和被取代的苯乙烯。包含缺電子 部分的烷基化劑的示例如下所示
其中A為氫、烴基、或被取代的烴基，且W為烴基、被取代的烴基、 腈和酰胺。在一個(gè)實(shí)施例中，A為氫、含有1-18個(gè)碳的烷基、芳基、被取 代的芳基、烷基芳基(其中烷基含有1-18個(gè)碳)，和烴基或被取代的烴基5- 至7-元環(huán)；且W為羧酸、羧酸酯、腈、酰胺、羰基、或芳基。最優(yōu)選地，A 為氫，且W為羧酸酯或芳基。
本發(fā)明方案3中所用的堿的實(shí)例包括金屬氫氧化物、金屬醇化物、金屬 氫化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、胺、四烷基銨氫氧化物和氨(ammonia)。 金屬醇化物和金屬氫化物的實(shí)例包括鈉、鉀、銫、鎂、鋁的醇化物和氫化物 等。優(yōu)選地，所述堿為氨或金屬醇化物。
方案3的溶劑為有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括二曱亞砜、乙醚、二氯曱烷、 氯仿、四氯化碳、氯化乙烯、乙腈、曱苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、 醇醚(alcohol ether)、含有1-18個(gè)碳原子的鏈烯醇、含有l(wèi)-18個(gè)碳原子的烴 基、芳基-醇，和含有l(wèi)-5個(gè)雜原子的5至7元雜環(huán)基醇，所述雜原子選自氧、 硫和氮，其可以含有或不含如O、 S和N的雜原子。最優(yōu)選的溶劑為乙腈、 氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、二氯曱烷和四氯化,友。
在一個(gè)實(shí)施方案中，對于每摩爾當(dāng)量的化合物(m)，反應(yīng)混合物包含約 1摩爾當(dāng)量至約5摩爾當(dāng)量的烷基化劑和約1摩爾當(dāng)量至約5摩爾當(dāng)量的堿。 優(yōu)選地，對于每摩爾當(dāng)量的化合物(m),反應(yīng)混合物包含約1至約3當(dāng)量的 烷基化劑和約1當(dāng)量至約3當(dāng)量的堿。
溶劑與化合物(III)的體積/重量比為約1:2至約1:100，優(yōu)選地，溶劑與 化合物的比例為約1:4至約1:50。
在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)過程中，反應(yīng)混合物的溫度范圍為約-10。C至 約65。C。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度范圍為約10。C至約40。C。反應(yīng) 混合物反應(yīng)幾天。在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)進(jìn)行多達(dá)約24小時(shí)。在另一個(gè)實(shí) 施例中，反應(yīng)時(shí)間為約2小時(shí)至約6小時(shí)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將丙烯酸曱酯加入到分散在甲醇中的化合物(m)
中，然后加入三乙胺并混合1小時(shí)。濾出所得固體，真空濃縮曱醇溶液得到 化合物(IV)?；衔?IV)可以通過用有機(jī)溶劑重結(jié)晶、制備色譜或各種方法 的組合進(jìn)一步純化。
下述方案4表示本發(fā)明的方法的第四步，其中合成化合物(V)。
方案4
<formula>formula see original document page 18</formula> (IV) R7 (V)
在方案4中，化合物(IV)與?；瘎┰诤腥軇┑姆磻?yīng)混合物中反應(yīng)生成 化合物(V),其中Rg為相應(yīng)?；瘎┑孽；糠??；衔?V)可以為止痛劑，例 如瑞芬太尼或卡芬太尼，或用于制備合成阿片劑或阿片樣化合物的中間體。
反應(yīng)混合物的溫度范圍為約20 。C至約80 。C。在另一個(gè)實(shí)施例中，反 應(yīng)溫度范圍為約40 。C至約65 。C。反應(yīng)混合物反應(yīng)約4小時(shí)至約18小時(shí)。 在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)進(jìn)行約4小時(shí)至約8小時(shí)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R8為-CO-R9，且R9為烴基或被取代的烴基。在另 一個(gè)實(shí)施例中，所述?；瘎轷Ｘ?acidhalide)，優(yōu)選為選自烷基酰囟和烷氧 基-烷基酰卣(alkoxy-alkylhalide)的C廣C,8酰卣。?；瘎┑膶?shí)例包括，但不限 于，乙酰氯、丙酰氯、丙酸酐、曱基乙烯酮(methyl ketene)、 丁酰氯、烷基 酸氰化物(alkyl acid cyanide)等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述烷基含有1-18個(gè)碳。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述烷基含有2-4個(gè)碳。優(yōu)選的?；瘎楸Ｂ然虮?酸酐。
在反應(yīng)混合物中包含的溶劑可以為任何對于方案4中發(fā)生的反應(yīng)是惰 性的溶劑。這些溶劑的實(shí)例包括，但不限于乙腈；丙酮；二氯曱烷；氯仿； N,N-二甲基曱酰胺；二甲亞砜；乙酸乙酯；二氯乙烷；芳香烴，如苯、曱苯 和二曱苯；低級烷醇，如曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、l-丁醇、4又丁醇等； 酮，如4-曱基-2-戊酮等；醚，如l，4-二嗜烷、四氫呋喃(THF)、 l，l-氧基二乙 烷等；硝基苯；及其混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)混合物含有乙腈。
反應(yīng)混合物任選包含酸清除劑。所述酸清除劑可以包括金屬氫化物、氫 氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、胺等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，對于每摩爾當(dāng)量的化合物(IV)，反應(yīng)混合物包含約 1摩爾當(dāng)量至約50摩爾當(dāng)量的?；瘎?yōu)選地，對于每摩爾當(dāng)量的化合物 (IV),反應(yīng)混合物含有約2至約5摩爾當(dāng)量的?；瘎Ｈ軇┡c化合物(IV)的
體積/重量比為約1:4至約1:50,優(yōu)選地，溶劑與化合物的比例為1:4至1:25。 通過過濾收集化合物(V)并干燥。通過本領(lǐng)域已知方法純化產(chǎn)物，所迷
方法包括重結(jié)晶和/或溶劑萃取。
本發(fā)明用于合成阿片劑或阿片樣止痛劑和麻醉劑的完整方法(引入上述
單個(gè)的步驟)在下述方案5中表示。
方案5
R7 (V)
上述本發(fā)明的方法明顯改善了用于制備止痛劑或麻醉劑的合成反應(yīng)，所
述改善通過下述內(nèi)容體現(xiàn)降低整個(gè)反應(yīng)的步驟的數(shù)量，消除了對氰化物的 使用。將化合物(I)的酰胺基團(tuán)轉(zhuǎn)化為化合物(II)上的羧酸官能團(tuán)的能力通過 酯化化合物(II)而不使用可能有害的氰化物大大改善了合成方法。在合成瑞 芬太尼和卡芬太尼的方法中，水解和酯化反應(yīng)在方案6中表示。<formula>formula see original document page 20</formula> (x)
在合成瑞芬太尼或卡芬太尼中，R4優(yōu)選為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了合成瑞芬太尼的方法。該方法的示
例^口下述方案7。 方案7
<formula>formula see original document page 20</formula>(VI)
在步驟1中，化合物(Vm)，例如，l-(乙酯基(carbethoxy》-4-(苯基氨基)-4-派咬曱酰苯胺在溶劑存在下與堿反應(yīng)。優(yōu)選該反應(yīng)在高溫下進(jìn)行，更優(yōu)選地， 該反應(yīng)在高溫高壓下反應(yīng)，高壓可以通過在密封反應(yīng)容器中加熱在容器中產(chǎn) 生蒸氣壓的增加來獲得。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在高溫下進(jìn)行，范圍為約120 。C至 約200。C。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在約145 。C至約175 。C下進(jìn)行。封閉 反應(yīng)器中的殘余壓力(residual pressure)范圍為約65 p.s.i至約165 p.s.i。在一 個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在封閉容器(例如HastelloyCParr反應(yīng)器)中，在145 。C進(jìn)行，產(chǎn)生殘余壓力為165 p.s.i。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)在Hastelloy 276 Parr反應(yīng)器中，在75 。C進(jìn)行,產(chǎn)生殘余壓力為150 p.s.i。
反應(yīng)混合物進(jìn)行反應(yīng)多至幾天。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)進(jìn)行約28小 時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)時(shí)間為約4小時(shí)至約18小時(shí)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，對每當(dāng)量的化合物(VIII),反應(yīng)混合物包含約1當(dāng) 量至約6當(dāng)量的i成。溶劑與化合物(VIII)的重量比為約1:2至約1:100。
反應(yīng)混合物包含堿；所述堿水解酰胺基團(tuán)，且可以為能產(chǎn)生這些水解的 任何堿。優(yōu)選地，所述堿為強(qiáng)堿，更優(yōu)選地，所述堿為金屬氫氧化物，如氫 氧化鈉。
反應(yīng)混合物中所使用的溶劑可以包括水和/或一種或多種有機(jī)溶劑。溶 劑的實(shí)例包括，但不限于苯、曱苯、二曱苯、曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、 l-丁醇、叔丁醇、1,4-二嗜、烷、四氫呋喃(THF)和1,1-氧基二乙烷。在一個(gè)實(shí) 施方案中，所述溶劑為異丙醇或曱醇。
水解步驟產(chǎn)生化合物(IX)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過過濾，然后真空干 燥來分離產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施例中，產(chǎn)物的分離按如下進(jìn)行通過向反應(yīng)混 合物加入酸以溶解產(chǎn)物，然后過濾溶液，然后加入i咸沉淀產(chǎn)物，然后過濾沉 淀，洗滌并干燥。
在步驟2中，在反應(yīng)混合物中，化合物(IX)，例如，N-苯基-a-(4-旅啶子 基(piperidino))甘氨酸與曱醇反應(yīng)生成化合物(X)。該反應(yīng)可以任選在催化劑 和/或干燥劑存在下進(jìn)行。
在一個(gè)實(shí)施方案中，對于每摩爾當(dāng)量的化合物(IX),反應(yīng)混合物包含約 2摩爾當(dāng)量至約100摩爾當(dāng)量的曱醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對于每摩爾當(dāng) 量的化合物(IX)，反應(yīng)混合物包含約4摩爾當(dāng)量至約50摩爾當(dāng)量的曱醇。
反應(yīng)過程中，反應(yīng)混合物的溫度范圍為約25 。C至約80。C。在另一個(gè) 實(shí)施例中，反應(yīng)溫度范圍為約50。C至約70°C。反應(yīng)混合物反應(yīng)多達(dá)幾天。 在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)約8至約100小時(shí)。優(yōu)選地，反應(yīng)時(shí)間為約24小時(shí) 至約60小時(shí)。
干燥劑可以用于提高化合物(IX)的酯化比例。干燥劑化合物的非限制性 實(shí)例包括原曱酸三曱酯、三氧化石克、多磷酸、五氧化磷、分子篩、氧化鋁、 硅膠、無7jc硫酸鈉、硫酸鎂等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥劑為原曱酸三 曱酯。在一個(gè)實(shí)施例中，對于每摩爾當(dāng)量的化合物(IX)，反應(yīng)混合物包含約 l摩爾當(dāng)量至約5摩爾當(dāng)量的干燥劑，優(yōu)選對于每摩爾當(dāng)量的化合物(IX), 1 摩爾當(dāng)量至約3摩爾當(dāng)量的干燥劑。.
催化劑可以選自通常已知的物質(zhì)，如布朗斯臺德酸或路易斯酸。在一個(gè) 實(shí)施方案中，催化劑為硫酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，對于每摩爾當(dāng)量的化合物 (IX)，反應(yīng)混合物包含約1摩爾當(dāng)量至約10摩爾當(dāng)量的催化劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(X)通過下述方法分離，用固體碳酸鈉和水 中和反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，然后分離，風(fēng)干，并再溶于曱醇中得 到純化的化合物(X)的曱醇溶液。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(X)通過下述 方法分離，將反應(yīng)冷卻至低于10 。C，加入三乙胺，以沉淀用作催化劑的適 合的布朗斯臺德酸的陰離子，過濾沉淀，并真空濃縮殘余溶液。然后過濾濃 縮的溶液，用溶劑洗滌，再次真空濃縮得到化合物(X)。
在步驟3中，化合物(X),例如，N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸曱基酯在 溶劑和磁存在下與丙烯酸曱酯(烷基化劑)混合，生成化合物(XI)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，對于每摩爾當(dāng)量的化合物(X)反應(yīng)混合物包含約1 摩爾當(dāng)量至約5摩爾當(dāng)量的烷基化劑，和約1摩爾當(dāng)量至約5摩爾當(dāng)量的堿。 優(yōu)選地，對于每摩爾當(dāng)量的化合物(X)，反應(yīng)混合物包含約1至約3摩爾當(dāng) 量的烷基化劑和約1至約3摩爾當(dāng)量的堿。溶劑與化合物(X)的重量/體積比 為約1:2至1:100,優(yōu)選地，溶劑與化合物的比例為1:4至1:50。
反應(yīng)過程中，反應(yīng)混合物的溫度范圍為約-10 。C至約65 。C。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度范圍為約IO 。C至約40 。C。反應(yīng)混合物反應(yīng)多至幾 天。在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)進(jìn)行約24小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)時(shí)間 為約2小時(shí)至約6小時(shí)。
優(yōu)選的溶劑為乙腈、氯仿、1，2-二氯乙烷、1,1，2-三氯乙烷、二氯曱烷、
四氯化碳和曱醇。
在 一個(gè)實(shí)施方案中，將丙烯酸曱酯加入到M在曱醇中的化合物(X)中， 加入三乙胺并混合1小時(shí)。濾出所得固體，真空濃縮曱醇溶液得到化合物
(XI)。化合物(XI)可以通過用有機(jī)溶劑重結(jié)晶、制備色譜法或一些方法的組
合進(jìn)一步純化。
在步驟4中，在含有溶劑的反應(yīng)混合物中，化合物(XI),例如，3-(4-苯 胺基_4-曱酯基-哌啶子基)丙酸曱酯與?；瘎┓磻?yīng)生成瑞芬太尼(化合物(VI))。 優(yōu)選的?；瘎楸Ｂ然虮狒?br> 反應(yīng)混合物的溫度范圍為約20 。C至約80 。C。在另一個(gè)實(shí)施例中，反 應(yīng)溫度范圍為約40。C至約65。C。反應(yīng)混合物反應(yīng)約4小時(shí)至約18小時(shí)， 優(yōu)選約4小時(shí)至約8小時(shí)。
反應(yīng)混合物中含有的溶劑可以為任何對步驟4中發(fā)生的反應(yīng)為惰性的 溶劑。這些溶劑的實(shí)例包括，但不限于乙腈；丙酮；二氯曱烷；氯仿；N，N-二曱基曱酰胺；二曱亞砜；乙酸乙酯；二氯乙烷；芳香烴，如苯、曱苯和二 曱苯等；酮，如4-曱基-2-戊酮等；醚，如l，4-二-惡烷、四氫呋喃(THF)、 1,1-氧基二乙烷等；硝基苯；及其混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)混合物含有乙 腈。
在一個(gè)實(shí)施方案中，對于每摩爾當(dāng)量的化合物(IV)，反應(yīng)混合物包含約 1摩爾當(dāng)量至約50摩爾當(dāng)量的酰化劑。優(yōu)選地，對于每摩爾當(dāng)量的化合物 (IV),反應(yīng)混合物包含約2至約5摩爾當(dāng)量的酰化劑。溶劑與化合物(XI)的 體積/重量比為約1:4至約1:25，優(yōu)選地，溶劑與化合物的比例為1:4至1:15。
通過過濾并干燥來收集瑞芬太尼。產(chǎn)物可以通過重結(jié)晶、溶劑萃取或任 何本領(lǐng)域中已知的其它方法或方法的組合純化。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了合成卡芬太尼，化合物(VII)的方 法。該方法在方案8中表示。
方案8
制備卡芬太尼的方法與制備瑞芬太尼的方法幾乎相同，除了在步驟3中 用于制備卡芬太尼的烷基化化合物為苯乙烯。除了用苯乙烯替代丙烯酸曱酯
作為步驟3的烷基化化合物外，上述方案7的反應(yīng)條件與方案8的反應(yīng)條件 相同。
對于方案1、 5、 6、 7和8,化合物(I)的優(yōu)選實(shí)施方案示例性的為下述 化合物XVI、 XVII、 XVIII和XIX。
對于方案2、 5、 6、 7和8，化合物(II)的優(yōu)選實(shí)施方案為下式(XX)的 N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸。
可kv
痛劑或麻醉劑目的的阿片樣物質(zhì)。尤其是，本發(fā)明的瑞芬太尼化合物可以用 作手術(shù)過程中的麻醉劑，其中所述化合物在人中具有有利的短的半衰期，使
得在手術(shù)完成后病人很快蘇醒。
實(shí)施例
提供下列實(shí)施例以更完全的說明本發(fā)明。 步驟1的實(shí)施例 實(shí)施例1
在450 mL Hastelloy 276 Parr反應(yīng)器中，將化合物(XIX)(IO g)、 50%氬
氧化鈉(10g)和異丙醇(100mL)的溶液在lS5。C〃0p.s丄下攪拌4天。將反 應(yīng)冷卻至室溫后，過濾所得固體，并在抽濾下，用異丙醇洗滌，然后用乙醚 洗滌得到8 g白色粉末，用質(zhì)譜鑒定為N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸。
實(shí)施例2
在450mLHastelloyCParr反應(yīng)器中，將化合物(XVII) (2 g)、固體氫氧化 鉀(4 g)和曱醇(100 mL)的溶液在145 。C下加熱4小時(shí)，殘余壓力(residual pressure)為165 p.s.i。然后將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并釋放內(nèi)部壓力。通過 LC-MS分析反應(yīng)溶液；主要產(chǎn)物的[M+H]+峰為m/z 296 ，代表化合物(XVII)， 還有少量產(chǎn)物的^+司+峰在m/z 221，代表化合物(XX)。在相同條件下，繼 續(xù)反應(yīng)24小時(shí)，得到較高產(chǎn)率的N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸。
實(shí)施例3
在450mLHastelloyCParr反應(yīng)器中，將化合物(XVII) (0.5 g)、 50%氫氧 化鈉(10mL)和乙醇(100mL)的溶液在145。C下加熱4小時(shí)，殘余壓力為65 p.s.i。然后將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并釋放內(nèi)部壓力。通過LC-MS分析反應(yīng) 溶液，發(fā)現(xiàn)主要產(chǎn)物的[]^+司+峰在m/z296，代表化合物(XVII)，還有大量產(chǎn) 物的[M+Hf峰在m/z221,代表化合物(XX)。在175 。C/150p.s丄下繼續(xù)反應(yīng) 24小時(shí)，使得較高程度轉(zhuǎn)化為[]^+11]+峰在m/z 221的產(chǎn)物，鑒定為N-苯基 一a-(;4-哌咬子基)甘氨酸。
實(shí)施例4
在450 mL Hastelloy C Parr反應(yīng)器中，將化合物(XVI) (1 g)、 50%氬氧化 鈉(10 mL)和異丙醇(100 mL)的溶液在145 。C下加熱20小時(shí)，殘余壓力為 65p.s丄。然后將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并釋放內(nèi)部壓力。通過LC-MS分析反 應(yīng)溶液，發(fā)現(xiàn)主要產(chǎn)物的[^4+司+峰在m/z221，代表N-苯基-a-(4-哌啶子基) 甘氨酸，還有大量產(chǎn)物的[M+Hf峰在m/zl08，代表N-甲基苯胺。
實(shí)施例5
在450 mL Hastelloy CParr反應(yīng)器中，將化合物(XVI) (5 g)、 50%氬氧化 鈉(2 g)和異丙醇(50 mL)的溶液在155 。C下加熱20小時(shí)，殘余壓力為65
p.s.i.。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并釋放內(nèi)部壓力。過濾固體并在減壓下干燥得
到3.23g白色粉末，通it^譜鑒定為N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸。 實(shí)施例6
在450 mL Hastelloy C Parr反應(yīng)器中，將化合物(XIX) (100 g)、氫氧化鈉 塊(48.75 g)和異丙醇(MO mL)的溶液在l55 。C下加熱l8小時(shí)，殘余壓力為 65 p.s丄。然后將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并釋放內(nèi)部壓力。將反應(yīng)漿液傾入1 升燒杯中。用200 mL的水洗滌反應(yīng)器，以溶解反應(yīng)器中的任何殘余固體。 將水洗液加入到燒杯中。加入濃鹽酸溶解漿液中的固體。加入足量的鹽酸將 pH調(diào)至約2-3。然后用50%氫氧化鈉使溶液石咸化。產(chǎn)生沉淀并過濾固體，用 水洗滌，在真空烘箱中在100 。C下干燥3天，得到60 g白色粉末，鑒定為 N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸.
實(shí)施例7
將化合物(XIX) (80 g;含量(assay)為92.5 %; 0.2mole)、乙醇(200 mL) 和氫氧化鈉塊(39g; 0.975 mole)的溶液置于Parr壓力攪拌反應(yīng)器中。在密封 的反應(yīng)器中用氮?dú)獬龤?，并加熱?55。C。所得壓力為110-120 p.s丄。在此 溫度和壓力下攪拌反應(yīng)溶液18小時(shí)。撤去加熱，并將反應(yīng)容器冷卻至約50 。C。打開反應(yīng)器釋放殘余壓力。將反應(yīng)漿液倒入1升燒杯中。用200 mL的 水洗滌反應(yīng)器以溶解反應(yīng)器中的任何殘余固體。將水洗液加入至燒杯中。通 過加入鹽酸，將燒杯中溶液的pH調(diào)至約pH 1.5，同時(shí)通過緩慢加入酸和冷 卻浴將溶液溫度控制在20-40 。C。得到澄清淡褐色溶液。需要約120 mL的 鹽酸。在加入酸過程中，從溶液中放出二氧化碳。通過緩慢加入25%氫氧 化鈉溶液，將pH調(diào)節(jié)至約7-9。在加入堿過程中，沉淀出固體。將所得漿 液冷卻至0-10。C并攪拌1小時(shí)。過濾漿液，并用50mL的水洗滌濾餅，然 后用50mL的乙醇洗滌兩次。乙醇洗滌從固體中移除褐色且使固體易于干 燥。固體在75 。C下干燥過夜。反應(yīng)得到42.4 g的N-苯基-a-(4-哌啶子基) 甘氨酸。
實(shí)施例8
將化合物(XIX)(50g)、氫氧化鈉塊(16.25 g)和異丙醇(250mL)的溶液倒
入450 mL Hastelloy 276 Parr反應(yīng)器中，并在155 °C / 70 p.s丄下攪拌過夜。 將反應(yīng)冷卻至室溫，過濾所得固體，并用異丙醇洗滌，然后在抽濾下用乙醇 洗滌并用乙醚洗滌，得到34.9 g白色粉末，通過液相色語法鑒定為N-苯基 -a-(4-哌啶子基)甘氨酸。
實(shí)施例9
將化合物(XIX)(100g)、氫氧化鈉(化.8g)和3A級乙醇p50mL)的溶液 倒入450 mL Hastelloy 276 Parr反應(yīng)器中，然后用氮?dú)獬龤?，并?55 °C/ 115 p.s丄下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至50。C后，將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至1升燒杯中， 并用250mL水洗滌反應(yīng)器，然后將洗滌液加入至燒杯中。滴加足量的濃鹽 酸調(diào)節(jié)pH至約1.5。所有固體溶解。過濾溶液，并用25°/。氫氧化鈉溶液將 pH調(diào)至約9-10。在加入^5威的過程中沉淀出固體。過濾沉淀的固體，并用曱 醇洗滌，然后在75。C下干燥，得到56.8g白色固體，通過液相色譜鑒定為 N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸。
實(shí)施例10
將化合物(XVI)(20g)、 50%氫氧化鈉(10g)和異丙醇(200mL)的溶液 倒入450 mL Hastelloy 276 Pair反應(yīng)器中，并在155 。C/70p.s丄下攪拌1天。 將反應(yīng)冷卻至室溫后，過濾固體，并在抽濾下，用異丙醇洗滌，然后用乙醚 洗滌得到11.32 g白色粉末，通過液相色譜鑒定為N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸。
步驟2的實(shí)施例 實(shí)施例11
通過攪拌將N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸(20g)混懸于曱醇(350 mL) 中。緩慢向混懸液中加入硫酸(30mL)使混懸液的溫度保持為低于65 。C。在 65 。C下攪拌反應(yīng)溶液過夜。在水浴中將溶液冷卻至10 。C以下。滴加三乙 胺(60mL)使得該溶液溫度保持低于20 。C。從溶液中沉淀出固體。抽濾下過 濾該固體(三乙基碌L酸銨)。真空中濃縮殘余溶液，得到100g的琥珀色油狀 物。通過100g硅膠用二氯甲烷(1000 mL)洗滌該油狀物。真空下濃縮二氯 曱烷溶液，得到49g淡褐色油狀物，通過質(zhì)譜鑒定為N-苯基-a-(4-哌啶子基)
甘氨酸曱基酯,
步驟2和3的實(shí)施例 實(shí)施例12
將N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸鈉鹽(15 g)混懸于曱醇(150 mL)中， 同時(shí)攪拌。緩慢加入硫酸(9mL),使得反應(yīng)混合物溫度保持低于65。C。在 65 。C下將反應(yīng)溶液撹拌3天。加入固體碳酸氬鈉(IO g)，然后加入約30 ml 水。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。分離乙酸乙酯溶液并風(fēng)干。將所得殘余物分 散在曱醇中。曱醇溶液僅含有所需產(chǎn)物，通過質(zhì)鐠鑒定為N-苯基-a-(4-哌啶 子基)甘氨酸曱基酯。將曱醇溶液冷卻至低于10°C,并緩慢加入丙烯酸曱酯 (6g)以保持溫度低于40。C。將溶液攪拌30分鐘，然后將溶液冷卻至室溫。 加入三乙胺(20mL)并攪拌1小時(shí)。濾出所得固體，然后真空下濃縮曱醇溶 液。產(chǎn)物通過質(zhì)鐠鑒定為3-(4-苯胺基-4-曱酯基-哌啶子基)丙酸曱酯。
實(shí)施例13
將硫酸(55 g)緩慢加入至N-苯基-a-(4-哌啶子基)甘氨酸鈉鹽(40g)、 AR 曱醇(750 mL)和原曱酸三曱酯(250 mL)的混懸液中，使得混懸液溫度保持 為低于45。C?；亓飨聰嚢杌鞈乙?8小時(shí)，并通過HPLC監(jiān)測。將反應(yīng)冷卻 至15-25 。C，并將25%曱醇鈉的曱醇(120mL)溶液加入到混懸液中，這時(shí) 將混懸液的溫度冷卻至10-15 。C。將丙烯酸曱酯(20mL)加入到混懸液中， 將該混懸液溫?zé)嶂潦覝?，然后?0。C下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。濾 出所得固體，并用甲醇(100mL)洗滌。濃縮殘余溶液，加入水(500 mL)， 然后用二氯曱烷(100mL)萃取產(chǎn)物。水相用二氯曱烷(50mL)洗滌。合并二 氯曱烷溶液，并通過硫酸鎂干燥，然后真空下濃縮得到40.4g粉紅色固體。 將該粉紅色固體再溶解于250mL 二氯曱烷中，然后通過含硅膠(70g)的漏 斗過濾，產(chǎn)物用2升乙酸乙酯洗脫。真空下蒸發(fā)乙酸乙酯溶液至干，得到35 g白色固體，鑒定為3-(4-苯胺基-4-曱酯基-哌啶子基)丙酸曱酯。
步驟4的實(shí)施例 實(shí)施例14
將3-(4-苯胺基-4-曱酯基-哌啶子基)丙酸曱酯(1 g)溶解于25 mL的乙腈中。將丙酰氯(1 mL)力。入到溶液中，然后在65 °C下攪拌18小時(shí)。出現(xiàn)沉 淀。真空下濃縮溶液，并將50mL丙酮加入到反應(yīng)物中以分散產(chǎn)物。抽濾下 過濾固體，得到0.8g白色固體，通過HPLC-UV表征為瑞芬太尼鹽酸鹽。
實(shí)施例15
將3-(4-苯胺基-4-曱酯基-哌啶子基)丙酸曱酯(90 mg)溶解于5 mL無水乙 腈中。將約0.03 mL丙酰氯加入到溶液中，然后攪拌l小時(shí)。l小時(shí)后，在 210nm的LC-UV表明約60%轉(zhuǎn)化為瑞芬太尼。在室溫將溶液再攪拌4小時(shí)， 使得約70%轉(zhuǎn)化。將溶液加熱至50 。C并反應(yīng)2天。2天后，對部分溶液進(jìn) 行LC-MS和LC-UY分析表明幾乎完全轉(zhuǎn)化為瑞芬太尼，在254 nn^僉測到 一些雜質(zhì)。用飽和^ 友酸氫鈉中和該溶液。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)石克酸鎂干 燥乙酸乙酯溶液，然后真空中濃縮，得到淡黃色油狀物。將該油狀物溶解到 2mL異丙醇中，加入濃鹽酸(0.5 mL)。出現(xiàn)沉淀，在冷藏器中將該溶液冷 卻1小時(shí)，然后過濾，得到0.05g(產(chǎn)率43。/。)的灰白色粉末。通過LC-UV分 析該粉末，并鑒定為瑞芬太尼。
縮寫和定義
術(shù)語"?；?，為從有機(jī)酸(例如，有機(jī)羧酸的COOH)中去除羥基后殘 基提供的基團(tuán)，如RC(O)-，其中R為R28、 R280-、 R28R29N^R29S-， 1128為 烴基、雜原子取代的烴基、或雜環(huán)，且1129為氫、烴基或被取代的烴基。這 些酰基的實(shí)例包括烷?；头减；?。低級烷?；膶?shí)例包括曱酰基、乙酰基、 丙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、異戊酰基、新戊酰基、己?；腿?乙?；?br> 術(shù)語"鏈烯基"為具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)，其含有2 至約20個(gè)碳原子，或優(yōu)選地，2至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的鏈烯基為含有 2至約6個(gè)碳原子的"低級鏈烯基"。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、烯 丙基、丁烯基和4-曱基丁烯基。術(shù)語"鏈烯基"和"低級鏈烯基"還為具有 "順式"和"反式"方向，或者"E"和"Z"方向的基團(tuán)。
術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)狀烷基"為具有3-12個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。 更優(yōu)選的環(huán)烷基為具有3至約8個(gè)碳原子的"低級環(huán)烷基"。這些基團(tuán)的實(shí) 例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"被取代的環(huán)烷基"或"被取代的環(huán)狀烷基"為其中該環(huán)烷基的任 意碳原子上一個(gè)或多個(gè)氫原子被其它基團(tuán)取代的環(huán)烷基。所述取代基團(tuán)可以 為面素、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜 芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲硅烷基、硫基(thio)及其組合。這些基團(tuán)的 實(shí)例包括溴代環(huán)己基和曱基環(huán)戊基。
術(shù)語"烷氧基"和"烷基氧基"為直鏈或支鏈的含氧基團(tuán)，每個(gè)具有l(wèi)
至約10個(gè)碳原子的烷基部分。更優(yōu)選的烷氧基為具有1-6個(gè)碳原子的"低 級烷氧基"。這些基團(tuán)的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁 氧基。
術(shù)語"烷氧基烷基"為具有一個(gè)或多個(gè)烷氧基的烷基，所述烷氧基與烷 基相連，即形成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基。"烷氧基"可以進(jìn)一步被一 個(gè)或多個(gè)卣原子(例如氟、氯或溴)取代以提供卣代烷氧基。更優(yōu)選的鹵代 烷氧基為具有1-6個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)鹵素的"低級卣代烷氧基"。這些 基團(tuán)的實(shí)例包括氟曱氧基、氯曱氧基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基 和氟丙氧基。
本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)一部分所用的術(shù)語"芳基"或"芳"表示任選 被取代的碳環(huán)(homocyclic)芳香基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)部分含有6-12個(gè)碳的單環(huán)或 雙環(huán)基困，如苯基、聯(lián)苯基、萘基、被取代的苯基、被取代的聯(lián)苯基或被取 代的萘基。苯基和被取代的苯基是更優(yōu)選的芳基。
本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)一部分所用的術(shù)語"氨基"表示-服3()1131部分， 其中R鄧和R3,獨(dú)立地為烴基、被取代的烴基或雜環(huán)基。
本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)一部分所用的術(shù)語"卣(halide)"、"卣素"或"卣 代(halo)"是指氯、溴、氟和碘。
本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)一部分所用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"表示 任選被取代的，完全飽和或不飽和的，單環(huán)或二環(huán)，芳香或非芳香的基團(tuán)， 這些基團(tuán)在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子，優(yōu)選每個(gè)環(huán)中具有5-7個(gè)原 子，并具有l(wèi)-5個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子。更優(yōu)選地，雜環(huán)基在環(huán)中具有 l個(gè)或2個(gè)氧原子，l個(gè)或2個(gè)硫原子，和/或l-4個(gè)氮原子，且可以通過碳 或雜原子連接于分子的其余部分。示例性的雜環(huán)包括雜芳香基，如呋喃基、 噻吩基、吡啶基、嚅唑基、吡咯基、巧l咮基、喹啉基或異喹啉基等。示例性 的取代基包括一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)烴基、被取代的烴基、酮基(keto)、羥
基、?；?、酰氧基、烷氧基、鏈烯氧基(alkenoxy)、炔氧基、芳基氧基、鹵 素、酰胺基、氨基、硝基、氰基、巰基、縮酮(ketals)、縮醛(acetal)、酯和醚。 本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)一部分所用的術(shù)語"雜芳香基"表示任選被取 代的芳香基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中 具有5或6個(gè)原子。所述雜芳香基優(yōu)選在環(huán)中具有1個(gè)或2個(gè)氧原子，l個(gè) 或2個(gè)硫原子，和/或l-4個(gè)氮原子，且可以通過碳或雜原子與分子的其余部 分相連。示例性的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咬基、^唑基、吡咯基、 。引咮基、喹啉基或異喹啉基等。示例性的取代基包括一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán) 烴基、被取代的烴基、酮基、羥基、?；?、酰氧基、烷氧基、鏈烯氧基、炔 氧基、芳基氧基、卣素、酰胺基、氨基、硝基、氰基、巰基、縮酮、縮醛、 酯和醚。
本文所用的術(shù)語"烴"和"烴基"描述僅由元素碳和氫組成的有機(jī)化合 物或基團(tuán)。這些基團(tuán)包括烷基、鏈烯基、炔基和芳基。這些基團(tuán)還包括被其 它脂肪烴或環(huán)烴基團(tuán)取代的烷基、鏈烯基、炔基和芳基，如烷基芳基、烯基 芳基和炔基芳基。除非另有說明，這些基團(tuán)包含1-18個(gè)碳原子。這些基團(tuán) 可以為直鏈或支鏈或環(huán)狀，且包括曱基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基、千 基、己基等。
本文所述的"被取代的烴基"為被至少一個(gè)非碳原子取代的烴基，包括 碳鏈原子被雜原子取代的基團(tuán)，所述雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵 素原子。這些取代基包括卣素、雜環(huán)基團(tuán)、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳 基氧基、羥基、酮基、?；?、酰氧基、硝基、叔氨基、酰胺基、硝基、氰基、 縮酮、縮醛、酯和醚。
當(dāng)涉及本發(fā)明或其優(yōu)選實(shí)施方案的元素時(shí)，詞語"a"、 "an"、"該"和 "所述"指具有一個(gè)或多個(gè)元素。術(shù)語"包含"、"包括"和"具有"指包括 在其內(nèi)且可能還有除所列出的元素外的其它元素。
綜上所述，可以看出實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的幾個(gè)目的并得到了其它有益結(jié)果。 在上述方法和制備中可以進(jìn)行各種改變，而不背離本發(fā)明的范圍，這就是說 上述說明書和任何附圖
表示中包括的所有事物都應(yīng)解釋為說明性的而不是 限制性的。
權(quán)利要求
1.制備阿片劑或阿片樣止痛劑或麻醉劑的方法，該方法包括:使化合物(I):在溶劑存在下與堿反應(yīng)，生成中間體化合物(II):其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、烴基和被取代的烴基，且M為氫或陽離子；使中間體化合物(II)與醇R6OH反應(yīng)，生成中間體化合物(III):其中R6選自烴基和被取代的烴基；使中間體化合物(III)與烷基化劑反應(yīng)，生成中間體化合物(IV):其中R7為烴基或被取代的烴基；使中間體化合物(IV)與酰化劑反應(yīng)，生成式(V)化合物:其中R8為-C(O)R9，且R9為烴基或被取代的烴基。
2.合成中間體的方法，該方法包括 使式(I)化合物<formula>formula see original document page 3</formula>在溶劑存在下與堿反應(yīng)，生成式(II)中間體化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>(n)其中R!、 R2、 R3、 R4和Rs獨(dú)立地選自氫、烴基和被取代的烴基，且M 為氫或陽離子。
3.合成阿片劑或阿片樣止痛劑或麻醉劑的中間體的方法，包括 使式(II)中間體化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(II)子，其中R4和Rs獨(dú)立地選自氫、烴基和被取代的烴基，且M為氬或陽離與醇R60H反應(yīng)，生成中間體化合物(III): <formula>formula see original document page 4</formula>B (III)其中R6選自烴基和被取代的烴基。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中R為H、Rk)0(0)C-、RuO(0)C-、RuR!o-、R!oO(0)CR『RuR!oO(0)CR,2陽、 R (0)COR12-、 R10(O)COR12-、 R R10(O)COR12-、 R,o(0)CR。OR。隱或 R (0)CR13OR12-;R2、 R3、 R4和R5獨(dú)立地為H、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、R14OR15-或Ri6R15畫；R10、 1112和1113獨(dú)立地為烴基或#皮取代的烴基； Ru為雜環(huán)基；Rw和R^獨(dú)立地為烴基或^皮取代的烴基；且 Rw為環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中R,為H、 R!o(0)COR!2-或R10O(O)C-; R2 為有或沒有取代基的芳基；R3為H或低級烷基；JU為H; 115為苯基；且1110和R,2為纟克基。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中R,為H或R1()(0)CORir;且R2為苯基。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中113為H或曱基；R,o為乙基；且1112為曱基。
8. 權(quán)利要求5的方法，其中R,為R1()0(0)C-;且112為苯基。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中R3為H或曱基；且Ru)為乙基。
10. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中M為選自鈉、鉀或鋰的金屬陽 離子。
11. 權(quán)利要求1或3-10中任一項(xiàng)的方法，該方法還包括4吏中間體化合物 (II)與酸反應(yīng)，然后與醇R^OH反應(yīng)生成中間體化合物(in)。
12. 權(quán)利要求l、 2或4-11中任一項(xiàng)的方法，其中所述溶劑選自水、乙 腈、丙酮、二氯曱烷、氯仿、N,N-二曱基曱酰胺、二曱亞石風(fēng)、乙酸乙酯、二 氯乙烷、三乙胺、苯、甲苯、二曱苯、曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、1-丁 醇、叔丁醇、4-曱基-異丙醇、1,4-二-惡烷、四氫呋喃(THF)、 1,1-氧基二乙烷、 硝基苯及其混合物。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述溶劑選自曱醇、乙醇、正丙醇和異 丙醇。
14. 權(quán)利要求l、 2或4-13中任一項(xiàng)的方法，其中化合物(II)在溫度為約 120。C至約200。C時(shí)生成。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中化合物(II)在封閉反應(yīng)器中生成。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述封閉反應(yīng)器中的壓力為約4atm至約 12 atm。
17. 權(quán)利要求l、 2或4-16中任一項(xiàng)的方法，其中所述石咸為強(qiáng)堿。
18. 權(quán)利要求l、 2或4-16中任一項(xiàng)的方法，其中所述堿選自金屬氫氧 化物、金屬氫化物、胺、氫氧化銨和四烷基氫氧化銨。
19. 權(quán)利要求1、 2或4-16中任一項(xiàng)的方法，其中所述^咸選自氫氧化鈉、 氫氧化鉀和氫氧化鋰。
20. 權(quán)利要求l、 2或4-19中任一項(xiàng)的方法，其中生成化合物(II)的反應(yīng) 時(shí)間為約4至約48小時(shí)。
21. 權(quán)利要求1或3-20中任一項(xiàng)的方法，其中&為R17OR18-、 R19R18-或R2。R18-， R17和R18獨(dú)立地為烴基或被取代的烴基，R19為芳基或被取代的 芳基，且R2o為環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中&為烷基。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中R6為曱基或乙基。
24. 權(quán)利要求3的方法，其還包括使化合物(III)與烷基化劑反應(yīng)生成中 間體化合物(IV):<formula>formula see original document page 5</formula>(IV)其中R7為烴基或被取代的烴基。
25.權(quán)利要求24的方法，其還包括使化合物(IV)與?；瘎┓磻?yīng)生成式(V) 化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中Rs為"C(0)R9，且R9為烴基或被取代的烴基。
26. 權(quán)利要求1或4-25中任一項(xiàng)的方法，其中R 選自丙酸曱酯、丙酸 乙酯、2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基和2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-lH-四唑-l-基)乙基。
27. 權(quán)利要求1或4-25中任一項(xiàng)的方法，其中117為R21OC(0)R22-、 R21C(0)OR22-、 R21OR23OC(0)R22-、 11241122畫或R25R22-; R21、 1122和1123獨(dú)立地 為烴基或被取代的烴基；1124為環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基；且R25為雜環(huán)基。
28. 權(quán)利要求1和3-27中任一項(xiàng)的方法，其中在催化劑存在下生成化合 物(III)。
29. 權(quán)利要求28的方法,其中所述催化劑為布朗斯臺德酸或路易斯酸。
30. 權(quán)利要求1和3-29中任一項(xiàng)的方法，其中在干燥劑存在下生成化合物(m)。
31. 權(quán)利要求1和4-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述烷基化劑選自丙烯酸 曱酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸、丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯醛、苯乙基卣化物、 曱苯磺酸酯、曱磺酸酯、苯乙烯和被取代的苯乙烯。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述烷基化劑為丙烯酸曱酯。
33. 權(quán)利要求1和4-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述酰化劑選自乙酰氯、 丙酰氯、丙酸酐、曱基乙烯酮、丁酰氯和烷基酸氰化物。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述?；瘎楸Ｂ然虮狒?br> 35. 權(quán)利要求l、 4-23和25-34中任一項(xiàng)的方法，其中化合物(V)為瑞芬 太尼或卡芬太尼。
36. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法不使用氰化物。
全文摘要
合成瑞芬太尼或卡芬太尼，以及用于制備合成阿片劑或阿片樣化合物的中間體的方法。所述方法包括使4-氨基4-氨基甲酰基哌啶與堿在封閉反應(yīng)器中，在高溫高壓下反應(yīng)，生成中間體，該中間體可被醇酯化，然后烷基化和?；a(chǎn)生制備合成阿片劑或阿片樣化合物。
文檔編號C07D211/00GK101374812SQ200780003382
公開日2009年2月25日 申請日期2007年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月24日
發(fā)明者布賴恩·K·程 申請人:馬林克羅特公司