專利名稱：：丙氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及新的藥用有效的丙氨酸衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的、其水合物、及其鹽或酯的水合物，及其制備方法及在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是在制備治療血栓的藥物中的應(yīng)用。2
背景技術(shù)：
：心腦血管疾病是目前全世界范圍內(nèi)危害人類健康生命的第一殺手，僅在我國每年就有300萬人死于心腦血管疾病，平均每10秒有一人死亡，排在第一位。據(jù)最新的醫(yī)學(xué)資料顯示心腦血管疾病的發(fā)生在逐年上升，并且年齡年輕化，30歲以上的發(fā)病幾率為17%，40—50歲為37%，50—60歲為54%，70歲以上為67%?？梢婋S年齡的增長心腦血管疾病發(fā)生率越高。心腦血管疾病具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，對于心腦血管疾病的患者具有重復(fù)用藥，持續(xù)用藥的特點(diǎn)。血栓病是由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗死而引起機(jī)能障礙的各種疾病。它屬于是心腦血管疾病，全球每年腦血栓、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化等心腦血管疾病奪走1200萬人的生命，接近世界總死亡人數(shù)的1/4，成為人類健康的頭號大敵。我國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到260萬人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。因此研制出更有效且更安全的治療心腦血管疾病、抗血栓藥是目前急需解決的問題。3
發(fā)明內(nèi)容為了能夠更好的治療心腦血管疾病，減輕患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量，本發(fā)明提供了新的藥用有效的丙氨酸衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物及其制備方法及在制備治療心腦血管疾病特別是血栓藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了具有通式(1)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物其中W為氫原子或d-C6垸基；W為氫原子或d-C6烷基；RS為氫原子，鹵素原子，(VC6烷基或d-C6烷氧基；W為氫原子，C,-Q垸基或被15個鹵素原子、d-C6烷基、羥基、氨基或羧基取代的苯基o優(yōu)選的化合物為R'為氫原子或Q-C4烷基；W為氫原子或CpC4垸基；W為氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，d-C4烷基或d-C4烷氧基；W為d-C4烷基或苯基，并且苯環(huán)可以被15個鹵素、d-C4烷基、羥基、氨基或羧基取代。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為R'為氫原子或CrC2烷基；!12為氫原子或甲基；W為氫原子，溴原子，CrC2垸基或d-C2烷氧基；W為Ci-C4烷基或苯基，并且苯環(huán)可以被15個鹵素原子或d-C4垸基。本發(fā)明所述的"CVC6烷基"是指CrC6的直鏈或支鏈的垸基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本發(fā)明所述的"CrC6烷氧基"是指d-C5的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。本發(fā)明所述的"鹵素"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。最佳優(yōu)選的化合物為其中R'為氫原子；112為甲基；W為氫原子；W為正丁基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>。艮p:L-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基-a-N-丁磺酰基丙氨酸(以下簡稱化合物A)，其結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或L-P-4-羥基-3-甲氧基-苯基-a-N-對氯苯磺酰基丙氨酸(以下簡稱化合物B)，其結(jié)構(gòu)式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)上文所述的任一化合物的藥用鹽，其中的藥用鹽可以為有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無機(jī)堿鹽，尤其是堿式鹽。其中有機(jī)酸包括乙酸、甲磺酸、枸櫞酸、酒石酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、延胡索酸、門冬氨酸、水楊酸根、甘油酸、抗壞血酸；無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無機(jī)堿包括鈉、鉀，鋇、鈣、鎂的堿性化合物。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)上文所述的任一化合物的酯，其中的酯為甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、叔丁酯、仲丁酯、正戊酯、異戊酯、新戊酯、正己酯、乙酰氧基乙酯、乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯、甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-異丙基羰基氧乙基酯、苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯、甲氧基甲基酯、乙酰氨基甲基酯等。對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明化合物的酯可以在該化合物的游離羧基處形成。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)上文所述的任一化合物、其藥用鹽、酯的水合物，其中的水合物為半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物。本發(fā)明還提供了上述優(yōu)選化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法，也可以通過其他方法制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明化合物步驟l中間體l的制備在冰鹽浴冷卻下，將原料1加入到甲醇中，滴加soci2，加完后室溫?cái)嚢?，減壓蒸干溶劑，得到中間體l。步驟2中間體2的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往無水乙腈中加入干燥吡啶，然后往其中加入中間體1的鹽酸鹽，室溫反應(yīng)，往其中緩慢加入丁磺酰氯，加完后反應(yīng)，減壓濃縮乙腈，往其中加入水，用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層干燥，減壓濃縮回收溶劑得中間體2。步驟3本發(fā)明化合物的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將中間體2溶于THF/H20中，加入NaOH,室溫反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，調(diào)節(jié)pH，用氯仿萃取，干燥，活性炭脫色，減壓濃縮至干，得粗品。將粗品于乙醇中重結(jié)晶，得白色精制品。以上反應(yīng)方程式中的R1、R3、R4、RS代表的基團(tuán)如前文所述，即通式(I)所述的本發(fā)明化合物。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物。這些藥用活性成分包括阿司匹林、U引哚美辛、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、川芎嗪、環(huán)丙貝特、吉非貝齊、吡拉西坦、茴拉西坦、雙氫麥角堿、銀杏內(nèi)酯等。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有按式(l)所述化合物10mg500mg的活性組分。例如10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg，優(yōu)選劑量為50mg、100mg。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等;常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑系指藥物溶解于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還進(jìn)一步要求保護(hù)丙氨酸衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物在制備用于治療心腦血管疾病的藥物中的用途，特別是在制備用于治療抗血栓的藥物中的用途，本發(fā)明的丙氨酸衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物具有很好的抗血栓作用，可用于動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性病癥以及白細(xì)胞和血小板減少，亦可用于偏頭痛、血管性頭痛等疾病。本發(fā)明的丙氨酸衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)首次提供了新的丙氨酸衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物，這些化合物具有很好的抗血栓活性，能夠減輕患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量，值得在臨床推廣使用。(2)本發(fā)明進(jìn)一步對部分優(yōu)選化合物進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明化合物能顯著縮短血栓的長度、降低血栓的濕重、降低血栓的干重，抑制血瘀大鼠體外血栓的形成；顯著降低急性血瘀大鼠的全血比黏度；可明顯抑制大鼠頸總動脈-頸外靜脈血流旁路血栓的形成，表明本發(fā)明化合物具有很好的抗血栓作用，其結(jié)果是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員意想不到的。(3)本發(fā)明化合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明的丙氨酸衍生物的有益效果，這些實(shí)驗(yàn)例包括本發(fā)明的新的丙氨酸衍生物的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明的新的丙氨酸衍生物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的新的丙氨酸衍生物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例l:本發(fā)明化合物對急性血瘀模型大鼠體外血栓形成的影響受試動物Wistar大鼠，雄性，體重200220g，50只。受試藥物空白對照組0.9%滅菌生理鹽水，市購；模型對照組鹽酸腎上腺素注射液Adr(0.1%);阿司匹林組阿司匹林片，廣東三才醫(yī)藥集團(tuán)有限公司；化合物A組化合物A片，自制；化合物B組化合物B片，自制。實(shí)驗(yàn)方法取大鼠50只，隨機(jī)分為5組，分別為空白對照組、模型對照組、阿司匹林組、化合物A組、化合物B組，化合物A組和化合物B組每日灌胃給藥一次，連續(xù)給藥7天，第4天給藥后30min，除空白對照組外，其余動物皮下注射鹽酸腎上腺注射液Adr(0.1%)O.lml/只，30min后置于1.5攝氏度水中游泳5min，第5天在相同的條件下重復(fù)游泳一次，第6天給藥后30min，再注射一次Adr，末次給藥后30min，于動物腹腔注射戊巴比妥鈉35mg/kg，麻醉大鼠，然后從大鼠腹主動脈取血，測血栓形成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表l。表l本發(fā)明化合物對急性血瘀模型大鼠體外血栓形成的影響(X士SD，n=10)組別給藥劑量(mg/kg)血栓長(cm)濕重(mg)干重(mg)空白對照組模型對照組阿司匹林組化合物A組化合物B組5050502.58±0.929.37±U8#譜±1.21'4.75±1.33'"$$5.23±1.01，144.0±5.27485.0土152.4'367.3±85.41296.1±61.32*287.2±66.15*:34.8±12.1135.0士36.27'103.5±27.0158.2土26.78"63.4土22.3廣注與空白對照組相比較，#p<0.00；與模型組對照組相比較，p<0.05，"p<0.01，p<0.001;與阿司匹林組相比較，$p<0.01，$$p<0.001。實(shí)驗(yàn)結(jié)論(1)與空白對照組相比較，模型對照組極顯著加大血栓的重量，延長血栓的長度，顯示造模成功。(2)與模型對照組相比較，阿司匹林組、化合物A或化合物B給藥極顯著縮短血栓的長度;極顯著降低血栓的濕重，顯著降低血栓的干重，說明阿司匹林組、化合物A和化合物B均能明顯抑制血瘀大鼠體外血栓的形成；并且，與阿司匹林組相比較，化合物A或化合物B組極顯著縮短血栓的長度，顯著降低血栓的濕重和千重，說明化合物A和化合物B抗血栓作用優(yōu)于阿司匹林。實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明化合物對急性血瘀大鼠的血液流變影響受試動物Wistar大鼠，雄性，體重200220g，40只。供試品空白對照組0.9%滅菌生理鹽水，市購；模型對照組鹽酸腎上腺素注射液Adr(0.1%);化合物A組化合物A膠囊，自制；化合物B組化合物B膠囊，自制。實(shí)驗(yàn)方法取大鼠40只，隨機(jī)分為4組，分別為空白對照組、模型對照組、化合物A組、化合物B組，化合物A組和化合物B組每日灌胃給藥一次(給藥劑量50mg/kg)，連續(xù)給藥7天，第4天給藥后30min，除空白對照組外，其余動物皮下注射鹽酸腎上腺注射液Adr(0.1%)0.1ml/只，30min后置于1.5攝氏度水中游泳5min，第5天在相同的條件下重復(fù)游泳一次，第6天給藥后30min，再注射一次Adr，末次給藥后30min，于動物腹腔注射戊巴比妥鈉35mg/kg，麻醉大鼠，然后從大鼠腹主動脈取血，測其全血比黏度、血槳比黏度、紅細(xì)胞壓積及血沉。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。模型對照組的全血比黏度與空白對照組相比較有極顯著性差異(pO.001)，說明造模成功；化合物A和化合物B全血比黏度與模型組相比較有顯著性差異(p<0.05，p<0.01)，說明本發(fā)明化合物A和化合物B可以顯著降低急性血瘀大鼠的全血比黏度；對其它指標(biāo)無明顯影響。表2本發(fā)明化合物對急性血瘀模型大鼠的血瘀流變影響(X士SD，n=10)組別全血比黏度高切低切血漿比黏度紅，，積血沉(nm/n)空白對照組8.36±1.27模型對照組13.24±2.16#化合物A組9.21±1.25"化合物B組9.52±1.09"9.15±1.0211.02±1.66#9.31±3.52"9.86±4.21*1.72±0.081.61±0.151.62±0.081.63±0.1042.0±4.144.0±2.241.0±3.839.0±3.91.5±1.11.8±0.82.1±1.31.7±0.8注與空白對照組相比較，#P<0.001;與模型組對照組相比較，*p<0.05，"p<0.01;實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明化合物對大鼠動-靜脈血流旁路血栓形成的影響受試動物Wistar大鼠，體重200220g，雌雄各半。供試品空白對照組生理鹽水，市購；阿司匹林組阿司匹林片劑，廣東三才醫(yī)藥集團(tuán)有限公司；化合物A組化合物A膠囊劑，自制；'化合物B組化合物B膠囊劑，自制。實(shí)驗(yàn)方法取Wistar大鼠40只，隨機(jī)分為4組，每組40只，分別為空白對照組、阿司匹林組、化合物A組、化合物B組。空白對照組灌胃給予生理鹽水，化合物A組、化合物B組和阿司匹林組灌胃給藥，每天1次，連續(xù)給藥4天，第4天給藥后30分鐘腹腔注射25。/。烏拉坦lg/kg麻醉，分離右頸總動脈和左頸外靜脈，取一根由三段聚乙烯管組成的套管。中斷放入一根長6cm的4號手術(shù)絲線，將肝素生理鹽水溶液充滿聚乙烯管，動-靜脈血流旁路開放15min后，中斷血流，迅速取出絲線稱重(濕重)，60攝氏度干燥30分鐘，稱重(干重)，并計(jì)算血栓抑制率(干重)。抑制率二(對照組血栓干重-給藥組血栓干重)/對照組血栓干重乂100%表3本發(fā)明化合物對大鼠動-靜脈血流旁路血栓形成的影響(X土SD，ii=10)組別給藥劑量(mg/kg)濕重(mg)干重(mg)抑制率(％)空白對照組-39.6±7.212.5±1.8-阿司匹林組3025.1±3.2*7.6±0.8'39.2化合物A組5020.5±3.6**7.1±1.6**43.2化合物B組5022.3±2.9**7.4±0.9**40.8注與空白對照組相比較，*p<0.05，"p<0.01。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3?；衔顰和化合物B均可明顯抑制大鼠頸總動脈-頸外靜脈血流旁路血栓的形成，與空白對照組相比較有顯著性差異(p<0.05，p<0.01)，血栓干重抑制率比阿司匹林組高，效果較優(yōu)。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例l化合物A(L-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基-a-N-丁磺?；彼?的制備1、L-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基+丙氨酸甲酯鹽酸鹽的制備在冰鹽浴冷卻下，將76gL-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基-a-丙氨酸(0.36mol)加入到500ml甲醇中，在-l(TC下滴加30mlSOCl2，加完后室溫?cái)嚢柽^夜，減壓蒸干溶劑，產(chǎn)品87g，收率92.3%。mp:198~200。C。2、-4-羥基-3-甲氧基-苯基+^丁磺?；彼峒柞サ闹苽湓诘?dú)獗Ｗo(hù)下，往600ml無水乙腈中加入60g干燥吡啶，然后往其中加入85g(0.32mol)L-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基-a-丙氨酸甲酯鹽酸鹽，室溫反應(yīng)lh后，往其中緩慢加入50g丁磺酰氯，加完后6570'C反應(yīng)12h，減壓濃縮乙腈至200ml左右，往其中加入500ml水，用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯100mlX2萃取，有機(jī)層干燥，減壓濃縮回收溶劑得黃色油狀物77.5g，收率70.1%。3、L-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基+^丁磺?；彼岬闹苽湓诘?dú)獗Ｗo(hù)下，將69.1g(0.2mol)L-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基-a-N-丁磺酰基丙氨酸甲酯溶于600mlTHF/H2O(3:1)中，加入25gNaOH，室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢后，調(diào)節(jié)pH45，用氯仿(200mlX3)萃取，干燥，活性炭脫色，減壓濃縮(t〈4(TC二至干，得粗品。將粗品于300ml乙醇中重結(jié)晶，得白色精制品49.5g，收率74.7%。元素分析結(jié)果(分子式C14H21N06S)實(shí)測值C:50.59%;H:6.51%;N:4.17%;S:9.65%理論值C:50.74%;H:6.39%;N:4.23%;S:9.68%實(shí)施例2化合物B(L-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基力-1\-對氯苯磺?；彼岬闹苽?的制備1、L-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基+^對氯苯磺?；彼峒柞サ闹苽湓诘?dú)獗Ｗo(hù)下，往500ml無水乙腈中加入60g干燥吡啶，然后往其中加入85g(0.32mol)L-P-4-羥基-3-甲氧基-苯基-a-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(參考實(shí)施例1第一步的制備)，室溫反應(yīng)lh后，往其中緩慢加入68g(0.32mol)對氯苯磺酰氯/200ml乙腈溶液，加完后7080。C反應(yīng)12h，減壓回收乙腈，然后往其中加入500ml水，用稀鹽酸酸化，用氯仿100mlX3萃取，有機(jī)層干燥，減壓濃縮回收溶劑，固化，得淡黃色膠狀物80g，收率62.5%。2、L-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基+^對氯苯磺?；彼岬闹苽湓诘?dú)獗Ｗo(hù)下，將80g(0.2mol)L-e-4-羥基-3-甲氧基-苯基-a-N-對氯苯磺?；彼峒柞ト苡?00mlTHF/H2O(2:1)中，加入25gNaOH，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完畢后，調(diào)節(jié)pH4~5，用氯仿(200mlX3)萃取，干燥，活性炭脫色，減壓回收溶劑，得粗品。將粗品于無水乙醇中重結(jié)晶，得白色精制品58.7g，收率76.1%。元素分析結(jié)果(分子式C16H16C1N06S)實(shí)測值C:49.68%;H:4.28%;Cl:9.11%;N:3.56%;S:8.25%理論值C:49.81%;H:4.18%;Cl:9.19%;N:3.63%;S:8.31%實(shí)施例3本發(fā)明化合物注射液的制備<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2、制備工藝1)先將配液用的容器、安瓿、生產(chǎn)用設(shè)備、儀器等進(jìn)行預(yù)處理。2)按處方量稱取原料。3)將原料加入配液量80%的注射用水中攪拌溶解，加入0.P/。的針用活性炭控溫5(TC攪拌10分鐘，過濾脫炭。4)測溶液的pH值，加水定容至總體積。5)用0.45pm的微孔濾膜過濾。6)檢查溶液的澄明度。7)半成品檢驗(yàn)。8)半成品檢驗(yàn)合格后熔封于安瓿中。9)10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘。0)趁熱將樣品放入0.05%的亞甲藍(lán)溶液中檢漏。11)成品全檢、包裝入庫。實(shí)施例4本發(fā)明化合物粉針的制備1、處方處方h化合物A、B或其衍生物中的任意一種50g甘露醇100g注射用水_加至3000ml共制備1000支處方2:化合物A、B或其衍生物中的任意一種100g甘露醇200g注射用水_加至5000ml共制備1000支2、制備工藝-1)將生產(chǎn)所用西林瓶、膠塞及配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；2)按處方稱取原料和輔料；3)將甘露醇加配液量80%注射用水，攪拌溶解；然后加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；4)向溶液中加入原料，攪拌溶解；5)測溶液的pH值；6)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；7)藥液經(jīng)過0.22pm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；8)半成品檢驗(yàn)；9)藥液分裝2ml于西林瓶中，半壓塞；10)將樣品置凍干機(jī)中，采用下述凍干工藝凍干-40°。預(yù)凍4小時，-3001:低溫真空干燥18小時，03(TC升溫干燥2小時，30'C恒溫干燥2小時。11)凍干結(jié)束，壓塞、扎蓋；12)成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例5本發(fā)明化合物氯化鈉注射液的制備1、處方處方h化合物A、B或其衍生物中的任意一種100g氯化鈉900g注射用水100000ml共制備1000瓶處方2:化合物A、B或其衍生物中的任意一種200g氯化鈉900g注射用水_訓(xùn)000ml共制備1000瓶處方3:化合物A、B或其衍生物中的任意一種300g氯化鈉2250g注射用水_250000ml共制備畫瓶2、制備工藝1)將配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原。2)按處方稱取原料和輔料。3)取氯化鈉加配液量80%的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭。4)向溶液中加入原料，攪拌溶解。5)測溶液的pH值，必要時用調(diào)pH值。6)補(bǔ)加注射用水至全量，定容。7)藥液經(jīng)過0.22nm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度。8)半成品檢驗(yàn)。9)將藥液裝于輸液瓶中，250ml/瓶。10)115i:熱壓滅菌30min;11)檢漏，燈檢。12)成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例6本發(fā)明化合物葡萄糖注射液的制備1、處方處方l:化合物A、B或其衍生物中的任意一種100g葡萄糖5000g注射用水_100000ml共制備畫瓶處方2:化合物A、B或其衍生物中的任意一種300g葡萄糖12500g注射用水_250000ml共制備1000瓶2、制備工藝1)將配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原。2)按處方稱取原料和輔料。3)取葡萄糖加配液量80%的注射用水，攪拌溶解，加熱煮沸；加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭。4)向溶液中加入原料，攪拌溶解。5)測溶液的pH值，必要時用調(diào)pH值。6)補(bǔ)加注射用水至全量，定容。7)藥液經(jīng)過0.22^1111的微孔濾膜精濾，檢査澄明度。8)半成品檢驗(yàn)。9)將藥液裝于輸液瓶中，250ml/瓶。10)115。C熱壓滅菌30min;11)檢漏，燈檢；12)成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例7本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:化合物A、B或其衍生物中的任意-一種10g預(yù)膠化淀粉50.0g微晶纖維素60.0g10%PVP(50%乙醇)溶液50ml硬脂酸鎂1.5g二氧化硅2.5g共制備1000片處方2:化合物A、B或其衍生物中的任意-一種50g預(yù)膠化淀粉訓(xùn).0g微晶纖維素120.0g10%PVP(50%乙醇)溶液50ml硬脂酸鎂3g二氧化硅5g共制備l畫片處方3:化合物A、B或其衍生物中的任意-一種廳g預(yù)膠化淀粉100.0g微晶纖維素120.0g10%PVP(50%乙醇)溶液100ml硬脂酸鎂3g二氧化硅5g共制備1000片2、制備工藝:1)將原料粉碎過ioo目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用。2)按照處方量稱取原料和輔料。3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。4)將原料、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。5)過20目篩制顆粒。6)顆粒在60"C的條件下烘干。7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。8)取樣，半成品化驗(yàn)。9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。10)成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1、具有通式(1)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物其中R1為氫原子或C1-C6烷基；R2為氫原子或C1-C6烷基；R3為氫原子，鹵素原子，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4為氫原子，C1-C6烷基或被1～5個鹵素原子、C1-C6烷基、羥基、氨基或羧基取代的苯基。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥用鹽、酯及其水合物及其藥用鹽或酯的水合物，其中R1為氫原子或C1-C4烷基；R2為氫原子或C1-C4垸基；R3為氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R4為C1-C4烷基或苯基，并且苯環(huán)可以被15個鹵素、C1-C4烷基、羥基、氨基或羧基取代。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、水合物及其鹽或酯的水合物，其中R1為氫原子或C1-C4烷基；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子，溴原子，C1-C2垸基或C1-C2烷氧基；R4為C1-C4烷基或苯基，并且苯環(huán)可以被15個鹵素原子或C1-C4烷基。4、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯及其水合物、及其鹽或酯的水合物，其中R1為氫原子；R2為甲基；R3為氫原子；R4為正丁基或<formula>seeoriginaldocumentpage2</formula>。5、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。6、如權(quán)利要求5所述的藥物組合物可制成口服制劑或注射劑。7、如權(quán)利要求5所述的藥物組合物含有按式(l)所述化合物10mg500mg的活性組分。8、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥用鹽、酯、其水合物及其藥用鹽或酯的水合物在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。9、如權(quán)利要求14所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物及其鹽或酯的水合物在制備治療抗血栓的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及新的藥用有效的丙氨酸衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物、及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，及在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是在制備治療抗血栓的藥物中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)新的藥用有效的丙氨酸衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物、及其鹽或酯的水合物具有很好的抗血栓作用，可用于動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性病癥以及白細(xì)胞和血小板減少，亦可用于偏頭痛、血管性頭痛等疾病，值得在臨床推廣使用。文檔編號C07C311/06GK101205205SQ200710300909公開日2008年6月25日申請日期2007年12月7日優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日發(fā)明者黃振華申請人:黃振華