專利名稱：：佐匹克隆的晶型轉(zhuǎn)換的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種化合物的晶型轉(zhuǎn)換，具體涉及一種佐匹克隆的晶型轉(zhuǎn)換的方法。
背景技術(shù)：
：佐匹克隆(Zopiclone),化學(xué)名為(5RS)6-(5-氯-2-吡啶基)-7-氧代-6.7-二氫-5H吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基4-甲基哌嗪-l-羧酸鹽。，是法國(guó)羅納普朗克樂安(Rhone-PoulentRorer)公司研制。屬于毗咯環(huán)酮類化合物，作為一種已用于臨床的新型非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，用于治療失眠癥，尤其適用不能耐受次晨殘余作用的患者。作為第三代非苯二氮類催眠藥能選擇性地作用于BZI受體，產(chǎn)生的遺留效應(yīng)相對(duì)較小，次晨極少產(chǎn)生"宿睡"現(xiàn)象，不影響次晨的精神活動(dòng)和動(dòng)作的機(jī)敏度，而且劑量較小，重復(fù)應(yīng)用也極少積聚，因此較為安全。2000年，R.J.Terblanche等[CharacterizationofZopicloneCrystalFormsFoundAmongGenericRawMaterials.DrugDevelopmentandIndustrialPhamacy，26(5),531537，2000]報(bào)道佐匹克隆原料藥有多晶型的現(xiàn)象，共有三種晶型晶型A(無水化合物)，晶型B(含兩個(gè)結(jié)晶水)和品型C(晶型A與晶型B的混合物)。這三種晶體的X-射線粉末衍射(XRPD)曲線(見圖1)具有不同的特征峰(其20角見表l),這表明這三種晶體是三種不同的晶型。表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>這三種晶體經(jīng)熱重分析法(TGA)分析，三種晶體含有不同量的結(jié)晶水晶型A:TGA曲線是一條直線，沒有失重現(xiàn)象，表明晶型A不含結(jié)晶水;晶型B:TGA曲線有失重現(xiàn)象，表明晶型8含結(jié)晶水是8.0%8.8%，而理論值是8.47%;晶型C:TGA曲線有失重現(xiàn)象，表明晶型C含結(jié)晶水(含水量因晶型A與晶型B所占比例的不同而不同)。根據(jù)差示掃描量熱法(DSC)分析，三種晶體具有不同的熔點(diǎn)晶型A:DSC曲線只有一個(gè)明顯的吸熱峰，其最大吸熱值大約是在177"C;晶型B:DSC曲線在97"C有一個(gè)去溶劑化的吸熱峰，在146。C有一個(gè)吸熱峰，然后有一個(gè)重結(jié)晶時(shí)的放熱峰，最后大約在173'C有一個(gè)最大吸熱峰；晶型C:DSC曲線與晶型B的DSC曲線相似，但最后大約在176'C有一個(gè)最大吸熱峰。根據(jù)歐洲藥典的要求佐匹克隆應(yīng)時(shí)無水化合物，即晶型A，其熔點(diǎn)大約是177'C，熔融時(shí)同時(shí)分解。而采用常規(guī)的方法生產(chǎn)出的佐匹克隆是晶型C。美國(guó)專利US3862149和US4220646、陳恒昌等[鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，1993，25，7376]等都采用乙腈和異丙醚(1:1，體積比)的混合液進(jìn)行重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)大約是177'C的佐匹克隆。該方法很難生產(chǎn)出符合要求的佐匹克隆，同時(shí)該方法中使用的異丙醚是易燃易爆的物品，大規(guī)模生產(chǎn)是安全難以保障，并且收率低。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的佐匹克隆晶型轉(zhuǎn)換方法，具有生產(chǎn)安全可靠，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好的特點(diǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種佐匹克隆晶型轉(zhuǎn)換方法，采用晶型C的佐匹克隆為原料，在異丙醇中進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)換反應(yīng)，反應(yīng)溫度是20C至溶劑體系的沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間是0.54.5小時(shí)，降溫至0'C，過濾，干燥，得到晶型A的佐匹克隆。所得產(chǎn)品晶型A的佐匹克隆具有-(1)X-射線粉末衍射法(XRPD)曲線與圖l中晶型A的曲線一致。(2)熱重分析法(TGA)曲線是一條直線，沒有重量變化(13(TC以前)。(3)其差示掃描量熱法(DSC)曲線只有一個(gè)吸熱峰，最大吸熱峰值是177'C。優(yōu)選的，上述的反應(yīng)溫度是35'C至溶劑體系的沸點(diǎn)；優(yōu)選的，異丙醇的用量是晶型C佐匹克隆重量的220倍。更優(yōu)選的，異丙醇的用量是晶型C佐匹克隆重量的410倍。通過比較晶型C的佐匹克隆晶體與晶型A的佐匹克隆晶體的X-射線粉末衍射法(XRPD)曲線、熱重分析法(TGA)曲線和差示掃描量熱法(DSC)曲線，可得到以下結(jié)論(1)兩種晶體的X-射線粉末衍射法(XRPD)曲線具有不同的特征峰，其2e角值見表2，表明兩種晶體是兩種不同晶型的晶體；表2<table>compelxtableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>(2)熱重分析法(TGA)曲線表明晶型C的佐匹克隆晶體轉(zhuǎn)換之前的晶體含有結(jié)晶水，經(jīng)異丙醇處理后，所得到的晶型A的佐匹克隆晶體不含結(jié)晶水；(3)差示掃描量熱法(DSC)曲線表明兩種晶體的熔點(diǎn)不相同，但比較接近。本發(fā)明的優(yōu)良效果如下-1,本本發(fā)明的佐匹克隆晶型轉(zhuǎn)換方法，具有生產(chǎn)安全可靠，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好的特點(diǎn)。2,本工藝可操作性強(qiáng)，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有很大的實(shí)施價(jià)值。3,晶型A的佐匹克隆晶體收率90%以上。圖1是佐匹克隆三種晶體X-射線粉末衍射法(XRPD)曲線的標(biāo)準(zhǔn)圖，其中1是晶型C曲線、2是晶型A曲線、6是晶型B曲線；圖2晶型C的佐匹克隆原料X-射線粉末衍射法(XRPD)曲線；圖3晶型C的佐匹克隆原料熱重分析法(TGA)曲線；圖4晶型C的佐匹克隆原料差示掃描量熱法(DSC)曲線；圖5晶型A佐匹克隆產(chǎn)品X-射線粉末衍射法(XRPD)曲線；圖6晶型A佐匹克隆產(chǎn)品熱重分析法(TGA)曲線；圖7晶型A佐匹克隆產(chǎn)品差示掃描量熱法(DSC)曲線。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但不限于此。其中所用的晶型C的佐匹克隆原料具有以下性質(zhì)1.X-射線粉末衍射法(XRPD)曲線如圖2所示，與圖1中晶型C的曲線一致。2.熱重分析法(TGA)曲線如圖3所示有失重現(xiàn)象，表明晶型C含結(jié)晶水1.937%(130°C以前)。3.差示掃描量熱法(DSC)曲線如圖4所示有一個(gè)去溶劑化的吸熱峰，最后大約在176。C有一個(gè)最大吸熱峰。實(shí)施例1:將20g晶型C的佐匹克隆和80g的異丙醇投入到500ml的三口瓶中，升溫至55°C，保溫l.O小時(shí)后，降溫至0。C，過濾，干燥，得到18.5g的晶型A的佐匹克隆，收率92.5%，熔點(diǎn)大約177'C(熔融時(shí)同時(shí)分解)。所得到的晶型A佐匹克隆具有以下性質(zhì)(1)X-射線粉末衍射法(XRPD)(見圖5)曲線與圖l中晶型A的曲線一致。(2)熱重分析法(TGA)曲線(見圖6)是一條直線，沒有重量變化(13(TC以前)。(3)差示掃描量熱法(DSC)曲線(見圖7)只有一個(gè)吸熱峰，其最大吸熱峰值約在177°C。實(shí)施例2:將20g晶型C的佐匹克隆和120g的異丙醇投入到500ml的三口瓶中，升溫至回流，保溫0.5小時(shí)后，降溫至0'C，過濾，干燥，得到18.2g的晶型A的佐匹克隆，收率91.0%，熔點(diǎn)大約177'C(熔融時(shí)同時(shí)分解)。所用的晶型C的佐匹克隆原料和所得到的晶型A佐匹克隆的性質(zhì)同實(shí)施例1。實(shí)施例3:將20g晶型C的佐匹克隆和160g的異丙醇投入到500ml的三口瓶中，升溫至回流，保溫0.5小時(shí)后，降溫至0'C，過濾，干燥，得到18.4g的晶型A的佐匹克隆，收率92.0%，熔點(diǎn)大約177'C(熔融時(shí)同時(shí)分解)。所用的晶型C的佐匹克隆原料和所得到的晶型A佐匹克隆的性質(zhì)同實(shí)施例l。實(shí)施例4:將20g晶型C的佐匹克隆和200g的異丙醇投入到500ml的三口瓶中，升溫至35。C，保溫4小時(shí)后，降溫至0"C，過濾，干燥，得到18.6g的晶型A的佐匹克隆，收率93.0%，熔點(diǎn)大約177t:(熔融時(shí)同時(shí)分解)。所用的晶型C的佐匹克隆原料和所得到的晶型A佐匹克隆的性質(zhì)同實(shí)施例l。權(quán)利要求1、一種佐匹克隆晶型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于采用晶型C的佐匹克隆為原料，在異丙醇中進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)換反應(yīng)，反應(yīng)溫度是20℃至溶劑體系的沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間是0.5～4.5小時(shí)，降溫至0℃，過濾，干燥，得到晶型A的佐匹克隆。2.如權(quán)利要求1所述的上述的佐匹克隆晶型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于反應(yīng)溫度是35。C至溶劑體系的沸點(diǎn)。3.如權(quán)利要求1所述的上述的佐匹克隆晶型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于異丙醇的用量是晶型C佐匹克隆重量的220倍。4.如權(quán)利要求1所述的上述的佐匹克隆晶型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于異丙醇的用量是晶型C佐匹克隆重量的410倍。全文摘要本發(fā)明涉及一種佐匹克隆的晶型轉(zhuǎn)換的方法。采用晶型C的佐匹克隆為原料，在異丙醇中進(jìn)行晶型轉(zhuǎn)換反應(yīng)，反應(yīng)溫度是20℃至溶劑體系的沸點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至0℃，過濾，干燥，得到晶型A的佐匹克隆。本發(fā)明方法，具有生產(chǎn)安全可靠，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好的特點(diǎn)。文檔編號(hào)C07D487/00GK101195623SQ20071011563公開日2008年6月11日申請(qǐng)日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日發(fā)明者任保鋼,李保勇,陳中南,魏蒲仁申請(qǐng)人:齊魯天和惠世制藥有限公司