專利名稱：一種6－氟－3,4－二氫－2h－1－苯并吡喃－2－甲醛的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種心血管藥物關(guān)鍵中間體6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的合成方法。
背景技術(shù)：
6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛可作為多種含氟苯并吡喃類化合物的中間體，在藥物合成中占有重要的地位。特別重要的是6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛是作為合成心血管藥物奈必洛爾的關(guān)鍵中間體。(S，R，R，R，)-奈必洛爾(Nebivolol)作為新型降血壓藥，具有高度β1受體選擇性并兼有輕度血管擴張作用，心衰病人耐受好，該化合物的合成工藝研究意義重大。該化合物的存在形式為外消旋體及其旋光異構(gòu)(+)-(S)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛，其結(jié)構(gòu)式為 歐洲專利EP334429中公開了使用價格高的還原劑二異丁基氫化鋁在無水無氧條件、-78℃下直接還原6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸到醛的方法，但該方法條件苛刻、操作不便，不易工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種成本低、反應(yīng)條件溫和的合成6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的方法。
一種6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的合成方法，包括如下步驟(1)將6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇溶入1～10倍質(zhì)量的二氯甲烷、二氯乙烷或環(huán)己烷中，按照每1mol6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇中添加1.2～3mol三氧化鉻吡啶鹽酸鹽的比例加入三氧化鉻吡啶鹽酸鹽(PCC)負載型氧化劑，室溫攪拌0.5～3小時；(2)反應(yīng)結(jié)束后過濾，得到濾液A，濾餅用2～5倍體積的乙醚泡0.5～90小時后過濾，得到濾液B，合并濾液A、濾液B，減壓蒸除溶劑后經(jīng)后處理得到6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛。
所述的后處理為堿洗、酸洗、水洗、干燥、過濾、減壓蒸除溶劑的過程，其中堿洗采用質(zhì)量百分比濃度為5～10％NaOH溶液，所用的NaOH溶與萃取液的體積比為1∶1～6；堿洗采用5～10％HCl洗，所用酸液與萃取液的體積比為1∶1～6；水洗步驟中采用飽和食鹽水或水洗至中性，所用水與萃取液的體積比為1∶1～6；干燥步驟中采用無水硫酸鈉或無水氯化鈣等干燥；蒸干步驟采用減壓蒸餾；得產(chǎn)物，產(chǎn)率80％以上。
所述的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇可以是外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇、(+)-(S)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇或(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇；反應(yīng)過程中反應(yīng)底物的立體構(gòu)型不發(fā)生變化，可用于制備具有旋光活性的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛。
所述的三氧化鉻吡啶鹽酸鹽(PCC)負載型氧化劑的制備方法為按照每1mol CrO3中添加1.1mol HCl的比例，向濃度為6mol/L HCl中邊攪拌邊加入CrO3后，用冰水浴冷至0℃，過濾除去不溶物得到濾液，按照每1mol CrO3中添加1mol吡啶的比例，向濾液中加入吡啶，得到橘黃色固體，加熱至40℃，黃色固體溶解，按照每1mol CrO3中添加200～500g載體的比例，加入載體，所述的載體為硅膠或分子篩，混合均勻，濾出載體，干燥24～48h，得到PCC負載型氧化劑。
本發(fā)明方法以6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇為原料，經(jīng)氧化得到6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛，本發(fā)明選擇無機吸附劑制備得到PCC負載型氧化劑，使6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇在常溫、常壓條件下高產(chǎn)率氧化得到6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛，并可保持原有立體構(gòu)型不變，產(chǎn)率80％以上。
本發(fā)明的方法具有如下優(yōu)點反應(yīng)可在常溫、常壓下進行；所得氧化劑與產(chǎn)物均吸附在載體上，后處理簡單，氧化后殘渣可再生處理；所用試劑均常見易得，整個反應(yīng)產(chǎn)率在80％以上，工業(yè)化成本低，反應(yīng)過程中反應(yīng)底物的立體構(gòu)型不發(fā)生變化，可用于制備具有旋光活性的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛。
具體實施例方式
實施例1快速向36.8mL、6mol/L HCl(0.22mol)中邊攪拌邊加入CrO3(20g，0.20mol)。5min后，用冰水浴冷至0℃，得到紅棕色液體，常壓下過濾除去不溶物。然后10分鐘內(nèi)將吡啶(15.8g，0.20mol)逐滴加入到該溶液中，隨著吡啶的加入，逐漸有黃色固體析出，滴加完吡啶，得到橘黃色固體，加熱至40℃，黃色固體重新溶解，邊攪拌邊加入100～200目層析用硅膠65g，充分混合均勻，產(chǎn)品置于真空干燥器中干燥48h，得到負載型氧化劑108g。
250mL圓底燒瓶中加入負載型氧化劑(48.5g，含PCC87mmol)，150mL無水二氯甲烷，6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(10.5g，58mmol)溶于25mL無水二氯甲烷，所得的醇溶液通過滴液漏斗在攪拌下5分鐘內(nèi)加入圓底燒瓶內(nèi)，所得混合物在室溫條件下攪拌0.5小時，混合物過濾，濾液留存，所剩黑色殘渣用200mL乙醚泡半小時后過濾，所得濾液與前面的二氯甲烷濾液混合，減壓蒸除溶劑，所得棕色油狀物用200mL乙醚萃取，所得溶液分別用2×100mL5％NaOH水溶液洗，2×100mL 5％HCl洗，2×50mL飽和NaHCO3水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀液體8.6g，產(chǎn)率82.8％。
實施例2快速向36.8mL、6mol/L HCl(0.22mol)中邊攪拌邊加入CrO3(20g，0.20mol)。5min后，用冰水浴冷至0℃，得到紅棕色液體，常壓下過濾除去不溶物。然后10分鐘內(nèi)將吡啶(15.8g，0.20mol)逐滴加入到該溶液中，隨著吡啶的加入，逐漸有黃色固體析出，滴加完吡啶，得到橘黃色固體，加熱至40℃，黃色固體重新溶解，邊攪拌邊加入3A分子篩粉末65g，充分混合均勻，產(chǎn)品置于真空干燥器中干燥48h，得到負載型氧化劑108g。
250mL圓底燒瓶中加入負載型氧化劑(48.5g，含PCC87mmol)，150mL無水二氯甲烷，6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(10.5g，58mmol)溶于25mL無水環(huán)己烷，所得的醇溶液通過滴液漏斗在攪拌下5分鐘內(nèi)加入圓底燒瓶內(nèi)，所得混合物在室溫條件下攪拌1.5小時，混合物過濾，濾液留存，所剩黑色殘渣用200mL乙醚泡半小時后過濾，所得濾液與前面的二氯甲烷濾液混合，減壓蒸除溶劑，所得棕色油狀物用200mL乙醚萃取，所得溶液分別用2×100mL5％NaOH水溶液洗，2×100mL 5％HCl洗，2×50mL飽和NaHCO3水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀液體8.3g，產(chǎn)率80.0％。
實施例3快速向36.8mL、6mol/L HCl(0.22mol)中邊攪拌邊加入CrO3(20g，0.20mol)。5min后，用冰水浴冷至0℃，得到紅棕色液體，常壓下過濾除去不溶物。然后10分鐘內(nèi)將吡啶(15.8g，0.20mol)逐滴加入到該溶液中，隨著吡啶的加入，逐漸有黃色固體析出，滴加完吡啶，得到橘黃色固體，加熱至40℃，黃色固體重新溶解，邊攪拌邊加入4A分子篩粉末50g，充分混合均勻，產(chǎn)品置于真空干燥器中干燥48h，得到負載型氧化劑93g。
250mL圓底燒瓶中加入負載型氧化劑(41.8g，含PCC87mmol)，150mL無水二氯乙烷，6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(10.5g，58mmol)溶于25mL無水二氯甲烷，所得的醇溶液通過滴液漏斗在攪拌下5分鐘內(nèi)加入圓底燒瓶內(nèi)，所得混合物在室溫條件下攪拌2.5小時，混合物過濾，濾液留存，所剩黑色殘渣用200mL乙醚泡半小時后過濾，所得濾液與前面的二氯甲烷濾液混合，減壓蒸除溶劑，所得棕色油狀物用200mL乙醚萃取，所得溶液分別用2×100mL5％NaOH水溶液洗，2×100mL 5％HCl洗，2×50mL飽和NaHCO3水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀液體8.3g，產(chǎn)率80.0％。
實施例4快速向36.8mL、6mol/L HCl(0.22mol)中邊攪拌邊加入CrO3(20g，0.20mol)。5min后，用冰水浴冷至0℃，得到紅棕色液體，常壓下過濾除去不溶物。然后10分鐘內(nèi)將吡啶(15.8g，0.20mol)逐滴加入到該溶液中，隨著吡啶的加入，逐漸有黃色固體析出，滴加完吡啶，得到橘黃色固體，加熱至40℃，黃色固體重新溶解，邊攪拌邊加入100～200目層析用硅膠65g，充分混合均勻，產(chǎn)品置于真空干燥器中干燥48h，得到負載型氧化劑108g。
250mL圓底燒瓶中加入負載型氧化劑(48.5g，含PCC87mmol)，150mL無水二氯甲烷，(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(10.5g，58mmol)溶于25mL無水二氯甲烷，所得的醇溶液通過滴液漏斗在攪拌下5分鐘內(nèi)加入圓底燒瓶內(nèi)，所得混合物在室溫條件下攪拌0.5小時，混合物過濾，濾液留存，所剩黑色殘渣用200mL乙醚泡1小時后過濾，所得濾液與前面的二氯甲烷濾液混合，減壓蒸除溶劑，所得棕色油狀物用200mL乙醚萃取，所得溶液分別用2×100mL5％NaOH水溶液洗，2×100mL5％HCl洗，2×50mL飽和NaHCO3水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀液體8.6g，產(chǎn)率82.8％， (c＝0.1in CHCl3)。
實施例5快速向36.8mL、6mol/L HCl(0.22mol)中邊攪拌邊加入CrO3(20g，0.20mol)。5min后，用冰水浴冷至0℃，得到紅棕色液體，常壓下過濾除去不溶物。然后10分鐘內(nèi)將吡啶(15.8g，0.20mol)逐滴加入到該溶液中，隨著吡啶的加入，逐漸有黃色固體析出，滴加完吡啶，得到橘黃色固體，加熱至40℃，黃色固體重新溶解，邊攪拌邊加入100～200目層析用硅膠65g，充分混合均勻，產(chǎn)品置于真空干燥器中干燥48h，得到負載型氧化劑108g。
250mL圓底燒瓶中加入負載型氧化劑(48.5g，含PCC87mmol)，150mL無水二氯甲烷，(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(10.5g，58mmol)溶于25mL無水二氯甲烷，所得的醇溶液通過滴液漏斗在攪拌下5分鐘內(nèi)加入圓底燒瓶內(nèi)，所得混合物在室溫條件下攪拌0.5小時，混合物過濾，濾液留存，所剩黑色殘渣用200mL乙醚泡1小時后過濾，所得濾液與前面的二氯甲烷濾液混合，減壓蒸除溶劑，所得棕色油狀物用200mL乙醚萃取，所得溶液分別用2×100mL5％NaOH水溶液洗，2×100mL5％HCl洗，2×50mL飽和NaHCO3水溶液洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀液體8.7g，產(chǎn)率83.4％， (c＝0.1in CHCl3)。
權(quán)利要求
1.一種6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)將6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇溶入1～10倍質(zhì)量的二氯甲烷、二氯乙烷或環(huán)己烷中，按照每1mol 6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇中添加1.2～3mol三氧化鉻吡啶鹽酸鹽的比例加入三氧化鉻吡啶鹽酸鹽負載型氧化劑，室溫攪拌0.5～3小時；(2)反應(yīng)結(jié)束后過濾，得到濾液A，濾餅用2～5倍體積的乙醚泡0.5～90小時后過濾，得到濾液B，合并濾液A、濾液B，減壓蒸除溶劑后經(jīng)后處理得到6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛；所述的三氧化鉻吡啶鹽酸鹽負載型氧化劑的制備方法為按照每1molCrO3中添加1.1mol HCl的比例，向濃度為6mol/L HCl中邊攪拌邊加入CrO3后，用冰水浴冷至0℃，過濾除去不溶物得到濾液，按照每1mol CrO3中添加1mol吡啶的比例，向濾液中加入吡啶，得到橘黃色固體，加熱至40℃，黃色固體溶解，按照每1mol CrO3中添加200～500g的比例，加入硅膠或分子篩，混合均勻，濾出載體，干燥24～48h，得到PCC負載型氧化劑。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇是外消旋6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇、(+)-(S)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇或(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的后處理為堿洗、酸洗、水洗、干燥、過濾、減壓蒸除溶劑的過程，其中堿洗采用質(zhì)量百分比濃度為5～10％NaOH溶液，所用的NaOH溶與萃取液的體積比為1∶1～6；堿洗采用5～10％HCl洗，所用酸液與萃取液的體積比為1∶1～6；水洗步驟中采用飽和食鹽水或水洗至中性，所用水與萃取液的體積比為1∶1～6；干燥步驟中采用無水硫酸鈉或無水氯化鈣干燥；蒸干步驟采用減壓蒸餾。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－2－甲醛的合成方法，以6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇為原料，經(jīng)氧化得到6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－2－甲醛，本發(fā)明選擇無機吸附劑制備得到PCC負載型氧化劑，使6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇在常溫、常壓條件下高產(chǎn)率氧化得到6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－2－甲醛，并可保持原有立體構(gòu)型不變，產(chǎn)率80％以上，工業(yè)化成本低，反應(yīng)過程中反應(yīng)底物的立體構(gòu)型不發(fā)生變化，可用于制備具有旋光活性的6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯并吡喃－2－甲醛。
文檔編號C07D311/00GK101020682SQ20071006757
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日
發(fā)明者陳新志, 柏一慧 申請人:浙江大學(xué)