專利名稱：：改性的擬賴氨酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及擬賴氨酸化合物(lysinemimeticcompound),其具有藥理學(xué)活性，如抗心律失?；钚裕袄硐氲纳锢枚?。本發(fā)明還涉及包含此類化合物的藥物組合物，以及使用及制備此類化合物及組合物的方法。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞間通訊對(duì)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡、增殖和分化是不可或缺的，這一點(diǎn)已漸被認(rèn)知。人們認(rèn)為此交流會(huì)被間隙連接促進(jìn)。這些結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是偶聯(lián)細(xì)胞及允許"相互交流(cross-talk)"的通道。(通?？蓞⒁奡perelakisN.，編輯.，CellInteractionsandGapJimctions(細(xì)胞相互作用及間隙連接)，CRCPress,Inc.(1989))。在間隙連接之間的相互交流凈皮稱為"間隙連接性細(xì)胞間通訊"(GJIC)。通常，間隙連接是細(xì)胞膜的特化區(qū)域，其含有數(shù)百至數(shù)千個(gè)緊密壓積的通道的叢蔟，該通道直接連接兩個(gè)相鄰細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。間隙連接通道包含兩個(gè)半通道或連接子(connexon)，其由兩個(gè)相鄰細(xì)胞各自提供。每一連接子又由六個(gè)被稱為連接蛋白的蛋白質(zhì)所組成。在心臟中，電脈沖的傳導(dǎo)經(jīng)間隙連接發(fā)生。異常的GJIC與多種疾病狀態(tài)，包括心臟病相關(guān)。例如，已指出Cx43基因(編碼特定心室連接蛋白的基因)雜合的小鼠，顯現(xiàn)自發(fā)性心室心律失常及遭受心臟性猝死(Guerrero等人，J.Clin.Invest,99,1991-1998(1997))。雜合小鼠中Cx43表達(dá)的降低與局部缺血期間室性心律失常的發(fā)生頻率增加有直接關(guān)系。(Lerner等人，Circulation,101，547-552(2000))。若干其它研究已指出，在慢性局部缺血、休眠或肥大的心臟中Cx43的表達(dá)降低或分布改變(Kaprelian等人，Circulation,97，651-660(1998);Peters等人，Circulation,88，864-875(1993);Saffitz等人，Cardiovasc.Res.，42，309-317(1999))。已鑒定出影響GJIC的若干狀,包括抗心律失常狀A(yù)AP(Aonuma等人，Chem.Pharm.Bull.(Tokyo),28，3332-3339(1980))，AAP10(Dhehi等人，NaunynSchmiedebergsArchPharmacol.,350，174-184(1994);Muller等人，Eur.J.Pharmacol.,327，65-72(1997》，以及HP5(公開于美國專利第4,775,743號(hào))。然而，這些肽具有不理想的特性，包括低穩(wěn)定性、短半衰期及缺乏口服生物利用度。概要從廣義上講，本發(fā)明涉及具有有用藥理學(xué)活性，如抗心律失常活性及理想的生物利用度特性的擬賴氨酸化合物。本發(fā)明提供通常由式I所代表的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽類、酯、7jc合物及前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Y為OX、OR2、NXR2或NR2r3;k為0、1或2;X為h或擬賴氨酸；X，為OR3、NR2R3或擬賴氨酸；R1為H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C6_2()芳基、任選被取代的C7-2Q芳烷基或M酸側(cè)鏈；且R2及113如本文所定義。根據(jù)本發(fā)明的化合物的特定例子包括具有式II或式III的4-#^-吡咯烷-2-甲酸(4-M脯氨酸，4Amp)類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中A、B、E、k、R1、R4、R5、Y，、Z及Z，如本文所定義。圖1顯示研究化合物在代謝應(yīng)急誘發(fā)的心房傳導(dǎo)減慢及在體外模型(Haugan等人描述于J.Cardiovasc.Electrophysiol.，16，537-545(2005))中作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。詳述一方面，本發(fā)明提供由式I所代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Y選自O(shè)X、OR2、NXRlNR2R3;k為0、l或2;X為H或擬賴氨酸；X，選自O(shè)R3、NR2R3及擬賴氨酸；W選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C6-20芳基、任選被取代的Cwo芳烷基以及氨基酸側(cè)鏈；R2和R3各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C^o環(huán)烷基、任選被取代的C7-20芳烷基、任選被取代的Cwo芳基、任選被取代的3-加元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R6、C(O)OR6、C(0)NR6R7、S(0)2R6和S(0)2NR6r7;或者，W和F^與它們所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有l(wèi)-4個(gè)環(huán)雜原子(該環(huán)雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N及S)且任選被1-5個(gè)Q基所取代；R6和R7各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3-20環(huán)烷基、任選被取代的Q,烯基、任選被取代的C2-k)炔基、任選被取代的C6-2G芳基、任選被取代的C7_2。芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R8、C(O)OR8和C(0)NR8R9;或者，W和R"與它們所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有1-4個(gè)環(huán)雜原子(該環(huán)雜原子獨(dú)立地選自于O、N及S)且任選被1-5個(gè)Q基所取代；RS和RS各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cw。烷基、任選被取代的C3-2q環(huán)烷基、任逸被取代的Cwo烯基、任選被取代的Cwo炔基、任選被取代的C6_2。芳基、任選被取代的C7_2。芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基以及任選被取代的5-20元雜芳基；Q每次出現(xiàn)皆獨(dú)立地選自任選被取代的Cw。垸基、任選被取代的C2_10烯基、任選4皮取代的C2_1()炔基、任選被取代的C3_2o環(huán)烷基、任選被取代的C6-2G芳基、任選被取代的C7_2q芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、N02、OR8、SR8、S+R82、S(O)R8、S(0)2R8、S(0)2OH、S(0)2NR8R9、NR8S(0)2R9、C(O)R8、C(O)OR8、C(0)NR8R9、OC(O)R8、NR8R9、nr8C(0)r9、nr8C(0)or9、NR8c(0)NR8r9和N+r83;條件為a)當(dāng)Y為OX或NXW且X為H時(shí)，X，為擬賴氨酸；b)當(dāng)Y為OR2或NR2R3時(shí)，X，為擬賴氨酸；以及c)化合物不是l-(2-M丙酰基)-4-苯甲酰M吡咯烷-2-甲酸或l-(2-氨基丙?；?-4-苯甲酰#^^底吱-2-甲酸。本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，其中Y為OX或NXR2，X，為OW或NI^R3,且X為擬賴氨酸，其中所述擬賴氨酸選自其中Z，選自H、(CH2)m-C6-2o芳基、(CH2)m-5-20元雜芳基、C(0)(CH2)m-C6-2o芳基、C(0)(CH2)m-5-20元雜芳基、(CH2)mC(O)-C6_20芳基、(CH2)mC(0)-5-20元雜芳基、S(0)2(CH2)m-C6-2o芳基及S(0)2(CH2)m-5-20元雜芳基，其中每一個(gè)C6_20芳基及5-20元雜芳基任選被l-5個(gè)Q基所取代；R5為H或任選被取代的Cwo烷基；m為0、1或2;以及Q、112和113如上文所定義。在其它實(shí)施方案中，Y為OR2、NR2R3、OX或NXR2，X為H，以及x，為擬賴氨酸，其中所述擬賴氨酸選自于:其中z，選自h、(ch2)m-c6_2o芳基、(ch2)m-5-20元雜芳基、c(o)(ch2)m-c6-20芳基、c(0)(ch2)m-5-20元雜芳基、(ch2)mc(o)-c6_20芳基、(ch2)mc(0)-5-20元雜芳基、s(o)2(ch2)m-c6_20芳基以及s(0)2(ch2)m-5-20元雜芳基，其中每一個(gè)c6-2g芳基及5-20元雜芳基任選被1-5個(gè)q基所取代；RS為h或任選被取代的Cwo烷基；m為0、1或2;e選自c(o)or6、c(0)NR6R7以及羧酸生物電子等排體；及q、r2、r3、R6及R7如上文所定義。在這些實(shí)施方案的一些例子中，e為c(o)oh。在其它例子中，e為c(o)nr6r7(例如c(o)nhr7或c(o)nh2)。在任一個(gè)本發(fā)明的化合物中，Z，可為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6_20芳基，且m可為0。例如，Z，可為苯甲酰基。在本發(fā)明的化合物的一些實(shí)施方案中，W為H。在其它實(shí)施方案中，R1為氨基酸側(cè)鏈。R1的適當(dāng)氨基酸側(cè)鏈的例子可包括(但不限于)纈氨酸、正纈氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸、2，4-二^JO"酸以及2，6畫二^J^庚二酸。在一些實(shí)施方案中，k為0;在其它實(shí)施方案中，k為l。本發(fā)明的特定化合物具有由下式I(a)-I(p)所代表的結(jié)構(gòu)，其中X，為or3(例如oh)或nr2r3(例如nh2)，y為or、例如oh)或nr2r3(例如NH2),E為C(0)OR6或C(0)NR6r7，且R'、R2、R3、R5、R6、R及Z，如本文所定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本發(fā)明的某些化合物具有由下式i(q)J(x)所代表的結(jié)構(gòu)，其中R1、R、E和每一個(gè)115且Z，(其每一個(gè)可相同或不同)如本文所定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，其中X，為OR3或NR2R3(例如OH或NH2)，Y為NXR2,X為且Z，、k、R1、R2、RS和RS如上文所定義。在這些化合物的一些例子中，Z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(0)(CH2)m-C6_2。芳基，且m為O(例如Z，可為苯甲?；?。在一些化合物中，W為H。在其它化合物中，W為氨基酸側(cè)鏈，其中所述氨基酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、曱硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k為0;在其它化合物中，k為l。根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案的化合物的特定例子包括(但不限于)3-[(4-苯甲?；被?吡咯烷-2-羰基)-氨基-丙酸、{[4-(4-硝基-笨甲?；被?-吡咯烷-2-羰基-氨基}-乙酸、{[4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-吡咯烷-2-羰基1-氨基}-乙酸、2-[(4-苯甲?；被?吡咯烷-2-羰基)-氨基I-琥珀酰胺酸、2-[(4-苯甲?；被?吡咯烷-2-羰基)-氨基-3-苯基-丙酸、2-[(4-苯甲?；z-吡咯烷-2-羰基)-氨基-4-甲基-戊酸、6-氨基-2-(4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酰M)己酸、[(4-苯甲酰基M-吡咯烷-2-羰基)-氨基-乙酸、{[4-苯甲酰基#^-哌咬_2-羰基1-氨基}-乙酸、{4-苯甲?；?^-哌咬-2-羰基-氨基}-丙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7K合物及前藥，其中X，為OR3或NR2R3(例如OH或NH2)，Y為NXR2，X為且Z，、k、R1、R2、W及RS如上文所定義。在這些化合物的一些例子中，Z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(0)(CH2)m-C6.2Q芳基，且m為O(例如Z，可為苯甲?；?。在一些化合物中，W為H。在其它化合物中，W為氨基酸側(cè)鏈，其中所述氨基酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k為0;在其它化合物中，k為l。根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)3-氨基-5-苯甲酰基M-苯甲?；被?-乙酸、(3-氨基-5-(4-甲氧基-苯曱?；鵐)-苯甲?；被?-乙酸、(3-氨基-5-(4-甲基-苯甲酖基氨基)-苯甲?；被?-乙酸、(3，5-二M-苯甲?；被?-乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7JC合物及前藥，其中X，為OR3或NR2R3(例如OH或NH2)，Y為NXR2，X為且Z，、k、R、112及1^如上文所定義。在這些化合物的一些例子中，Z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(0)(CH2)m-C6_2()芳基，且m為O(例如Z，可為苯甲?；?。在一些化合物中，W為H。在其它化合物中，Ri為^J^酸側(cè)鏈，其中所述氨基酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲疏氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k為0;在其它化合物中，k為l。根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)[(l-苯甲酰基-咪唑烷-2-羰基)-氨基J乙酸、{[1-(4-硝基-笨甲酰基)-咪唑烷-2-羰基1-氨基}乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、西旨、7K合物及前藥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，其中X，為OR3或NR2R3(例如OH或NH2)，Y為NXR2，X為且Z，、k、R1、R2、RS及RS如上文所定義。在這些化合物的一些例子中，Z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(0)(CH2)m-C6_2()芳基，且m為O(例如Z，可為苯甲?；?。在一些化合物中，W為H。在其它化合物中，W為氨基酸側(cè)鏈，其中所述氨基酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k為0;在其它化合物中，k為l。才艮據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)[2-氨基-3-(4-苯甲?；被?苯基)-丙?；被鵠-乙酸、2-{2-#J^-3-4-(4-甲氧基苯甲酰^J0苯基丙酰#^}乙酸、2-{2-氨基-3-4-(4-硝基苯甲酰氨基)苯基1丙酰氨基}乙酸、2-{2-氨基-3_[4-(4-甲基苯甲酰^^)苯基丙酰^J^乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酉旨、水合物及前藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，其中X，為OR3或NR2R3W'j如OH或NH2),Y為NXR2，X為且Z，、k、R1、112及113如上文所定義。在這些化合物的一些例子中，Z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(0)(CH2)m-C6_2。芳基，且m為O(例如Z，可為苯甲?；?。在一些化合物中，W為H。在其它化合物中，W為M酸側(cè)鏈，其中氨基酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲A充氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k為0;在其它化合物中，k為l。根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)(4-氨基-l-苯甲?；?哌啶-4-羰基)-氨基卜乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7K合物及前藥，其中Y為0W或NR2113,X，為且Z，、k、E、R1、R2、！^及RS如上文所定義，條件為所述化合物不是1-(2-氨基丙?；?-4-苯甲酰氨基哌咬-2-甲酸。在這些實(shí)施方案的一些例子中，Y為OH或NH2。在一些化合物中，E為C(0)OR6(例如C(O)OH)或C(0)NR6r7(例如C(0)NHR7或C(0)NH2)。在一些化合物中，Z，為任選4皮1-5個(gè)Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6_20芳基，且m為O(例如Z，為苯甲?；?。在一些化合物中，R，為H。在其他化合物中，W為氨基酸側(cè)鏈，其中所述氨基酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、曱硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺(條件為化合物不是1-(2-氨基丙?；?-4-苯曱酰氨基哌咬-2-甲酸)。在一些化合物中，k為0;在其它化合物中，k為1。才艮據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)l-(2-氨基-4-羧基-丁絲)-4-苯甲?；z'哌咬-2-甲酸、l-(2-氨基-4-甲基-戊?；?-4-苯甲?；?^-哌梵-2-甲酸、4-苯甲?；被?l-(2，6-二氨基-己?；?-哌梵-2-甲酸、乙?；?-4-苯甲?；?gt;#^-哌梵-2-甲酸、l-(3-氨基-丙?；?-4-苯甲?；被?哌啶-2-甲酸、l-[2-氨基-3-(lH-,咮-3-基)-丙酰基-4-苯曱?；被?哌啶-2-甲酸、1-(2-氨基-3-苯基-丙?；?-4-苯甲?；被?哌啶-2-曱酸、4-苯甲?；被?1-(2-羥基-乙?；?-哌咬-2-甲酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，其中Y為oW或NR2113，X，為且Z，、k、E、R1、112及113如上文所定義。在這些實(shí)施方案的一些例子中，Y為OH或NH2。在一些化合物中，E為C(0)OR6(例如C(O)OH)或C(0)NR6r7(例如C(0)NHR7或C(0)NH2)。在一些化合物中，Z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6_20芳基，且m為O(例如Z，為苯甲酰基)。在一些化合物中，R^為H。在其它化合物中，W為M酸側(cè)鏈，其中所述氨基酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、曱硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k為0;在其它化合物中，k為l。根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)l-(2-氨基-4-羧基-丁?；?-3-苯甲酰基-咪唑烷-2-甲酸、l-苯曱酰基-3-(2-羥基-乙?；?-咪唑烷-2-甲酸酰胺、1-苯甲?；?3-(2-羥基-乙酰基)-咪唑烷-2-甲酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，其中y為OR2或NR2R3，x，為NHR5且Z，、k、E、r1、r2、rS及r5如上文所定叉。在這些實(shí)施方案的一些例子中，y為oh或nh2。在一些化合物中，e為c(0)OR6(例如c(o)oh)或C(0)NR6r7(例如C(0)NHR7或C(0)NH2)。在一些化合物中，Z，為任選被1-5個(gè)q基所取代的C(o)(CH2)m-C6.20芳基，且m為o(例如Z，為苯曱?；?。在一些化合物中，W為H。在其它化合物中，Ri為M酸側(cè)鏈，其中所述^J^酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k為0;在其它化合物中，k為l。根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)3-苯甲?；被?5-(2-羥基-乙酰M)-苯甲酸、3-(2-乙酰^J0-5-苯曱酰氨基苯甲酸、3-(2-M乙酰^J0-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸、3-(2-氨基-3-氨基甲?；?丙酰基氨基)-5-苯甲?；被?苯甲酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，其中Y為OR2或NR2r3，X，為HN,、/且Z，、k、E、R1、R2、RS及RS如上文所定義。在這些實(shí)施方案的一些例子中，y為oh或nh2。在一些化合物中，e為c(0)OR6(例如c(o)oh)或c(o)nr6r7(例如c(o)nhr7或c(o)nh2)。在一些化合物中，z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的c(O)(ch2)m-c6—20芳基，且m為O(例如z，為苯曱?；?。在一些化合物中，r"為h。在其它化合物中，rj為氨基酸側(cè)鏈，其中所述氨基酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k為0;在其它化合物中，k為l。根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)3-(4-苯甲?；被?苯基)-2-(2-羥基-乙酰氨基)-丙酸、N-(4-[2-氮基甲?；?2-(2-羥基-乙酰氨基)-乙基-苯基}-苯甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，其中Y為OR2或NR2r3，X，為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>且Z，、k、E、R1、W及I^如上文所定義。在這些實(shí)施方案的一些例子中，Y為OH或NH2。在一些化合物中，E為C(0)OR6(例如C(O)OH)或C(0)NR6r7(例如C(0)NHR7或C(0)NH2)。在一些化合物中，Z，為任選凈皮1-5個(gè)Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基，且m為O(例如Z，為苯甲酰基)。在一些化合物中，W為H。在其它化合物中，Ri為M酸側(cè)鏈，其中所述氨基酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺。在一些化合物中，k為0;在其它化合物中，k為l。才艮據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案的化合物的特殊例子包括(但不限于)4-苯甲?；被?1-(2-羥基-乙酰氨基)-環(huán)己酸、4-(2-氨基乙酰氨基)-l-苯甲?；哙?4-甲酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥。本發(fā)明包括此處描述的化合物的所有立體異構(gòu)體。例如，本發(fā)明的二肽實(shí)施方案的立體化學(xué)可為2R4R、2R4S、2S4S或2S，4R。另一方面，本發(fā)明提供具有式ii的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥:ii其中A為(CH2)k-Y，；k為0、l或2;Y，為OR2或NR2r3;R"選自H、任選被取代的Cw烷基、任選被取代的C6_2。芳基、任選被取代的C7-2G芳烷基以及氨基酸側(cè)鏈；或者，A及W與其所結(jié)合的碳原子一起形成5-20元雜芳基，該雜芳基含有1-4個(gè)環(huán)雜原子(該環(huán)雜原子獨(dú)立地選自N、O及S原子)，且任選被1-5個(gè)Q基所取代；B選自NR5、NR5(CH2)nC(0)、NR5(CH2)nS(0)2及酰胺生物電子等排體；n為0、l或2;Z選自H、任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-C6.20芳基以及任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-5-20元雜芳基；m為0、1或2;E選自C(O)OR6、C(0)NR6R7、羧酸生物電子等排體及酰胺生物電子等排體；Q每次出現(xiàn)皆獨(dú)立地選自任選被取代的Cw。烷基、任選被取代的C2.10烯基、任選祐:取代的c2_1Q炔基、任選被取代的c3-2。環(huán)烷基、任選被取代的C6-2G芳基、任選被取代的Cy-2o芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、F、Cl、Br、i、CN、CF3、OCF3、N02、OR8、SRS、S+R82、S(O)R8、S(0)2R8、S(0)2OH、S(0)2NR8R9、NR8S(0)2R9、C(O)R8、C(O)OR8、C(0)NR8R9、OC(O)R8、NR8R9、NR8C(0)R\NR8C(0)ORy、NR8C(0)NR8R9及N+R83;議2和113各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的d,烷基、任選被取代的C3-20環(huán)烷基、任選被取代的CV20芳烷基、任選被取代的C6-2o芳基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R6、C(O)OR6、C(0)NR6R7、S(0)2R6和S(0)2NR6r7;或者，W和RS與它們所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有1-4個(gè)環(huán)雜原子(該環(huán)雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N及S原子)且任選被1-5個(gè)Q基所取代；R5是氫或任選被取代的d.K)烷基；116和117各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選4皮取代的C3—2。環(huán)烷基、任選被取代的Cw。烯基、任選被取代的QM()炔基、任選被取代的C6-2。芳基、任選被取代的Cwo芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R8、C(0)OR8和C(0)NR8R9;或者，議6和R"與它們所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有1-4個(gè)環(huán)雜原子(該環(huán)雜原子獨(dú)立地選自于O、N及S)且任選被1-5個(gè)Q基所取代；以及R8和R9各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3—2Q環(huán)烷基、任選被取代的Cwo烯基、任選被取代的CwQ炔基、任選被取代的(:6.2()芳基、任選被取代的C7.2n芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基以及任選被取代的5-20元雜芳基，條件為所迷化合物不是l-(2-狄丙?；?-4-苯甲酰狄吡咯烷-2-甲酸。在一些實(shí)施方案中，A為(CH2)k-Y，且Y，為NR2R3。這些實(shí)施方案的例子包括如下定義的化合物其中W為H且W選自H(即Y，為NH2)、任選被取代的Cwo烷基、C(0)R6及C(0)OR6。在一些例子中，A為(CH2)k-Y，、Y，為NR2R3、R2為H、R3為C(O)R6且R6為H或任選被取代的Cwo烷基。在其它例子中，A為(CH2)k-Y，，Y，為NR2113，以及112和113各自獨(dú)立為任選被取代的Cwo烷基。在其它實(shí)施方案中，Y，為0112且112為H或Cwo烷基。在任一這些實(shí)施方案中，k可為0、l或2。在某些實(shí)施方案中，A及R1與其所結(jié)合的碳原子一起形成5-20元雜環(huán)，該雜環(huán)含有l(wèi)-4個(gè)環(huán)雜原子(該環(huán)雜原子獨(dú)立選自N、O及S)，且任選被1-5個(gè)Q基所取代。雜環(huán)基的例子可包括(但不限于)哌咬、哌溱、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、噁唑烷、瘞唑烷、咪唑烷、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吠喃、噢吩、嗜、唑、異巧悉唑、瘞唑、異噢唑、5悉二哇、鑲二唑、吡啶、鈦-秦、嘧啶、吡,、吲咮、苯并呋喃及苯并噻吩，其各自可任選被取代。這些實(shí)施方案的示例性化合物包括(但不限于)4-苯甲酰氨基-1-(111-咪唑-2-^^)吡咯烷-2-甲酸、4-苯甲酰氨基-l-(lH-吡唑-5-皿)吡咯烷-2-甲酸，及4-笨甲酰M-l-(lH-咪唑-5-羰基)吡咯烷-2-曱酸。在一些實(shí)施方案中，B為NR5(CH2)nC(0)，n為O(即B為NR5C(0))，Z為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C6_2o芳基或任選被1-5個(gè)Q基所取代的5-20元雜芳基。這些實(shí)施方案的例子包括如下定義的化合物其中R5為H(即B為NHC(O))。在一些化合物中，Z為任選被1-5個(gè)Q基如，舉例來說，F(xiàn)、Cl、Br、I、Cw。烷基、CF3、OCF3、N02、O-Cwo烷基、()H、NH2、NH(Cwo烷基)、N(CM。烷基)2或NHC(O)Cwo烷基所取代的苯基。在某些實(shí)施方案中，B-Z為NHC(O)-苯基。在一些實(shí)施方案中，Z為任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-5-20元雜芳基。在某些實(shí)施方案中，m為0。這些實(shí)施方案的示例性化合物包括(但不限于)l-(2-氨基乙?；?-4-(皮考啉酰^^)吡咯烷-2-甲酸、l-(2-氨基乙?；?-4-(煙酰tt)吡咯烷-2-甲酸、l-(2-氨基乙?；?-4-(異煙酰氨基)吡咯烷-2-曱酸、l-(2-氨基乙?；?-4-(嘧咬-5-甲酰嚴(yán)J0吡咯烷-2-甲酸、l-(2-氣基乙?；?-4-(2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、l-(2-氨基乙?；?-4-(3-氟笨甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、l-(2-氨基乙?；?-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、l-(2-氨基乙?；?-4-(2-甲基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、l-(2-氨基乙?；?-4-(3-曱基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、l-(2-氨基乙?；?-4-(4-曱基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸、l-(2-絲乙?；?-4-(4-曱緣苯甲酰絲)吡咯烷-2-甲酸、1-(2-氨基乙酰基)-4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯浣-2-甲酸、l-(2-氨基乙?；?斗(4-羥基苯甲酰#^)處咯烷-2-甲酸及l(fā)-(2-氨基乙酰基)-4-(3-羥基苯甲酰胺基)吡咯烷-2-甲酸。在一些實(shí)施方案中，B為NR5(CH2)nC(0)，n為O(即B為NR5C(0))以及Z為任選被1-5個(gè)Q基取代的(CH2)m-C6-加芳基，或任選被1-5個(gè)Q基取代的(CH2)m-5-20元雜芳基，其中m為1或2。這些實(shí)施方案的非限制性例子為l-(2-氨基乙?；?-4-(2-苯基乙酰M)吡咯烷-2-甲酸。在其它實(shí)施方案中，B為NRs(CH2)nC(0)，其中n為1或2。這些實(shí)施方案的非限制性例子為l-(2-氨基乙酰基)-4-(2-氧代-2-苯基乙基氨基)吡咯烷-2-甲酸)。在其它實(shí)施方案中，B為NR5,RS為H，Z為任選被l-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-C6-20芳基或任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-5-20元雜芳基，且m為O(例如l-(2-氨基乙?；?-4-(苯基M)吡咯烷-2-曱酸)或m為l(例如l-(2-氨基乙?；?-4-(苯甲基M)吡咯烷-2-甲酸)。在另外其他實(shí)施方案中，B為NR5(CH2)nS(0)2，n為O(即B為NR5S(0)2)以及Z為任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-Cwo芳基或任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-5-20元雜芳基。這些實(shí)施方案的一個(gè)非限制性例子為l-(2-氨基乙酰基)-4-(苯基亞磺酰>^)吡咯烷-2-甲酸)。在另外其它實(shí)施方案中，B為酰胺生物電子等排體，如，舉例來^L,咪峻、巧悉唑、嚷唾、吡唾、三唑、5悉二峻、噢二峻或四峻，其各自可4壬選被取代。這些實(shí)施方案的示例性化合物包括(但不限于)l-(2-氨基乙?；?一4-(4畫苯基5悉唑-2-基)吡咯烷-2國曱酸、1-(2-絲乙?；?-4畫(5-苯基鳴唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸、l-(2-氨基乙?；?-4-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸及l(fā)-(2-氨基乙?；?-4-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸。在一些實(shí)施方案中，E為C(O)OR6。例子包括如下定義的化合物其中E為C(O)OH。在其它實(shí)施方案中，E為C(0)NR6R7。在一些化合物中，E為C(O)NEb。在其它化合物中，E為C(0)NR6117，W為H，以及R卩選自任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3-2。環(huán)烷基、任選被取代的C6-20芳基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基以及任選被取代的5-20元雜芳基。在其它實(shí)施方案中，E為羧酸生物電子等排體，如，舉例來說，咪唑、5悉唑、鑲唑、吡峻、三峻、，懲二唑、噢二唑或四唑，其各自可4壬選,皮取4戈。這些實(shí)施方案的示例性化合物包括(但不限于)N-l-(2-氨基乙?；?-5-(lH-四唑-5-基)吡咯烷J-基j苯甲酰胺、N-[1-(L氨基乙?；?-5-(lH-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基苯甲酰胺、N-[l-(2-氨基乙酰基)-5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基苯甲酰胺、N-[l-(2-氨基乙?；?-5-(5-異丙基-lH-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基苯甲酰胺、N-[l-(2-氨基乙?；?-5-(鳴唑-2-基)吡咯烷-3-基苯甲酰胺、N-[1-(2-氨基乙?；?-5-(5-異丙基噁唑-2-基)吡咯烷-3-基j苯曱酰胺、N-[1-(2-氨基乙?；?-5-(5-甲基噁唑-2-基)吡咯烷-3-基苯甲酰胺、N-[l-(2-M乙?；?一5-(4-甲基噴、唑-2-基)吡咯烷各基苯甲酰胺、N-[l-(2-氨基乙?；?-5-(lH-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基苯甲酰胺、N-l-(2-ll^乙?；?-5-(3-異丙基-lH-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基苯甲酰胺、N-[l-(2-氨基乙?；?-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基l苯甲酰胺、N-[l-(2-tJ^乙酰基)-5-(lH-l，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺、N-l-(2-氨基乙?；?-5-(3-曱基-lH-l,2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基苯甲酰胺、N-[l-(2-氨基乙酰基)-5-(3-異丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基苯甲酰胺、N-[l-(2-氨基乙?；?-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯烷_3-基]苯曱酰胺以及N-[l-(l氨基乙?；?_5-(5-曱基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯烷-3-基1苯甲酰胺。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)A為(CH2)k-Y，，Y，為NH2,k為O,E為C(O)OH，B為NHC(O)，以及Z為苯基時(shí)，則W不是甲基。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)A為(CH2)k-Y，，Y，為NH2，k為0，R1為曱基，E為C(O)OH,以及Z，為苯基時(shí)，則苯基被至少一個(gè)Q基所取代。在另外其它實(shí)施方案中，當(dāng)A為(CH2)k-Y，，Y，為NH2，k為0，W為甲基，B為NHC(O)，以及Z為苯基時(shí)，則E不是C(O)OH。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)A為(CH2)k-Y，，Y，為NH2，R，為甲基，E為C(O)OH，B為NHC(O),以及Z，為苯基時(shí)，則k為1或2。在又一其它實(shí)施方案中，當(dāng)A為(CH2)k-Y，，k為0，R'為甲基，E為C(O)OH，B為NHC(O)，以及Z，為苯基時(shí)，則Y，不是NH2。根據(jù)本發(fā)明的化合物包括具有下述結(jié)構(gòu)者及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>另一方面，本發(fā)明提供具有式iii的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>iii其中Y，為OR2或IVR2r3;k為0、1或2;Z，選自H、(CH2)m-C6-2()芳基、(CH2、-5-20元雜芳基、C(0)(CH2)m-C6_2o芳基、C(0)(CH2)m-5、20元雜芳基、(CH2)mC(O)-C6_20芳基、(CH2)mC(0)-S-20元雜芳基、S(O)2(CH2)m-C6—20芳基及S(0)2(CH2)m-5-20元雜芳基，其中C6-20芳基及5-20元雜芳基各自可任選被1-5個(gè)Q基所取代；m為0、1或2;Q每次出現(xiàn)皆獨(dú)立地選自任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C2—10烯基、任選被取代的Cwo炔基、任選被取代的C3_2G環(huán)烷基、任選被取代的C6-2()芳基、任選被取代的C7-2q芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、N02、OR8、SR8、S+R82、S(O)R8、S(0)2R8、S(0)2OH、S(0)2NR8R9、NR8S(0)2R9、C(O)R8、C(O)OR8、C(0)NR8R9、OC(O)R8、NR8R9、NR8C(0)R9、NRsC(0)OR9、NR8C(0)NR8R、N+R83;W選自H、任選被取代的d.i。烷基、任選纟皮取代的C^加芳基、任選被取代的Cwo芳烷基以及M酸側(cè)鏈；112和113各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3—20環(huán)烷基、任選被取代的C7.20芳烷基、任選被取代的Cw()芳基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R6、C(O)OR6、C(0)NR6R7、S(0)2R6和S(0)2NR6r7;或者，W和議3與它們所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地^^有1-4個(gè)環(huán)雜原子(該環(huán)雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N及S)且任選被1-5個(gè)Q基所取代；R4為OR6或NR6r7;R5為H或任選被取代的Cw。烷基；R6和R7各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的d-lQ烷基、任選4皮取代的0:3_2。環(huán)烷基、任選被取代的(:2.1()烯基、任選被取代的<:2-1()炔基、任選被取代的c6_2Q芳基、任選械:取代的c7-2C芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R8、C(0)OR8和C(0)NR8R9;或者，W和W與它們所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地含有1-4個(gè)環(huán)雜原子(該環(huán)雜原子獨(dú)立地選自于O、N或S)且任選地被1-5個(gè)Q基所取代；以及118和119各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3-20環(huán)烷基、任選^皮取代的C2-o烯基、任選被取代的Qmo快基、任選被取代的C6-2o芳基、任選被取代的Cwo芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基以及任選被取代的5-20元雜芳基；條件為所述化合物不是l-(2-氨基丙?；?-4-苯曱酰氨基吡咯烷-2-甲酸。在一些實(shí)施方案中，k為0，在其它實(shí)施方案中，k為l。在一些實(shí)施方案中，Y，為112議3及112為H(即Y，為NHR^以及I^選自H(即Y，為NH2)、任選被取代的d-u)烷基、C(0)R6或C(0)OR6。在一些實(shí)施方案中，Y，為NR2R3，R2為H，R3為C(0)R6以及R6為H(即R3為C(O)H)或任選被取代的Cwo烷基(例如W為C(0)CH3)。在其它實(shí)施方案中，Y，為NR21^以及I^及I^各自獨(dú)立地為任選被取代的CMo烷基。在另外其它的實(shí)施方案中，Y，為OR2以及R2為H(即Y為OH)或任選被取代的Cwo烷基。在某些實(shí)施方案中，W為H。在其它實(shí)施方案中，W為氨基酸側(cè)鏈且所述M酸選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲疏氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及谷氨酰胺，條件為化合物不是1-(2-氨基丙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括如下定義的化合物其中W為OR、例如OH)?；蛘?，114可為NR6R7，其中議6為H以及R選自H(也即議4為NH2)、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3—2。環(huán)烷基、任選被取代的C6_20芳基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基或任選被取代的5-20元雜芳基。在另外其它替代實(shí)施方案中，R6及R7與它們所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自哌啶、哌溱、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、，懲唑烷、瘞唑烷以及咪喳烷，其各自可任選被1-5個(gè)Q基所取代。在一些實(shí)施方案中，Z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6_20芳基，且m為0(即Z為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(0)-C6_2q芳基)。這些實(shí)施方案的示例性化合物包括如下定義的化合物其中Z，為苯曱酰基。在其它例子中，Z為被1-5個(gè)Q基所取代的苯甲?；?，如，舉例來說，F(xiàn)、Cl、Br、I、Cmo坑基、CF3、OCF3、N02、O-d,烷基、OH、NH2、NH(d-k)烷基)、N(Cwo烷基)2以及NHC(0)Cwo烷基。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)Y，為NH2，k為O,R4為OH,R5為H，以及Z，為苯甲?；鶗r(shí)，則R不是甲基。在其他實(shí)施方案中，當(dāng)Y，為NH2，k為0，R，為曱基，R"為OH，RS為H，以及Z，為苯甲酰基時(shí)，則所述苯甲酰基被至少一個(gè)Q基所取代。在另外其它的實(shí)施方案中，當(dāng)Y，為NH2，k為0，R纟為甲基，RS為H，以及Z為苯曱?；鶗r(shí)，則W不是OH。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)Y，為NH2，R，為甲基，W為OH，RS為H，以及Z，為苯甲?；鶗r(shí)，則k為l或2。在另外其它實(shí)施方案中，當(dāng)k為0，W為甲基，W為OH，RS為H，以及Z，為苯甲?；鶗r(shí)，則Y，不是NH2。根據(jù)本發(fā)明的化合物包括具有下述結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物及前藥Rs,和RS,本發(fā)明的任何化合物的適當(dāng)前藥的例子包括(但不限于)嗜、唑烷酮或咪唑烷酮前藥。在另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。在又另一方面，本發(fā)明提供預(yù)防或治療病理狀況的方法，其包括以治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或藥物組合物對(duì)有需要的宿主(如人類)給藥?？墒褂帽景l(fā)明的化合物治療或預(yù)防的病理狀況的例子包括(但不限于)心血管疾病(例如心房纖維性顫動(dòng)、心房樸動(dòng)、室性心動(dòng)itit或心室纖維性顫動(dòng))；骨質(zhì)疏術(shù)>癥；呼吸道上皮炎癥；蜂窩組織(alveolartissue)病癥；膀胱失禁；聽力損傷，例如由于耳蝸疾病造成的；內(nèi)皮病變；糖尿病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變及糖尿病性神經(jīng)病變；與CNS相關(guān)的疾?。痪植咳毖?例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、腦或腦干的局部缺血)；牙齒組織病癥，包括牙周??；腎臟疾?。谎簩W(xué)表現(xiàn)(例如貧血、白血^求減少癥、血小板減少癥以及全血細(xì)胞減少癥)，尤其在利用細(xì)胞生長抑制化合物治療或放射治療后；傷口(例如外表傷口及由于創(chuàng)傷造成的深入傷口等)；勃起障礙；尿膀胱失禁；神經(jīng)性疼痛；亞慢性及慢性炎癥；癌癥；骨H干細(xì)胞移殖失?。辉诩?xì)胞及組織移植期間或在醫(yī)療程操作期間(例如手術(shù))發(fā)生的病況；因過量反應(yīng)性氧、自由基或一氧化氮所造成的病況；懷孕的疾病或病癥(例如先兆子癇及早產(chǎn))；以及中風(fēng)。根據(jù)本發(fā)明的化合物及藥物組合物可經(jīng)配制以供經(jīng)腸胃外或口服給藥。A.定義除非另外指明，下述定義為使用于下文描述中的專門術(shù)語而提供。在整篇說明書及權(quán)利要求書中，使用了天然氨基酸的三字母密碼子，也使用了通?？山邮艿钠渌黙-氨基酸的三字母密碼子，例如肌氨酸(Sar)。當(dāng)L或D形式未特別指明時(shí)，應(yīng)了解的是，所述氣基酸可為L或D形式。等摩爾量的D及L化合物的混合物被命名為外消旋體且利用前綴DL來標(biāo)明，例如DL-亮氨酸?；蛘?，可利用前綴rac-來標(biāo)明(例如rac-亮氨酸)或利用前綴[+/-1來標(biāo)明。本發(fā)明包括式I、II及III的化合物，以及本文指出的特定化合物的所有可能的立體異構(gòu)體。本文中術(shù)語"肽，，指由肽鍵連結(jié)的二個(gè)或更多個(gè)分子鏈。肽可含有一個(gè)或多個(gè)天然存在的氨基酸、一個(gè)或多個(gè)非天然氛基酸、一個(gè)或多個(gè)非M酸但能夠形成肽鍵的分子或其混合物。術(shù)語"氨基酸，，指具有通式NHR-CHR，-COOH的分子(其中R為H及R，為氨基酸側(cè)鏈，或R及R，與其所結(jié)合的碳及氮一起形成環(huán)，例如脯氨酸)，其能夠與一個(gè)或多個(gè)具有相同通式的其它分子形成肽鍵。所述術(shù)語包含L及D二種氨基酸。"天然存在的M酸，，指下述20種絲酸中的一種Ala(A)、Cys(C)、Ser(S)、Thr(T)、Asp(D)、Glu(E)、Asn(N)、Gln(Q)、His(H)、Arg(R)、Lys(K)、Ile(I)、Leu(L)、Met(M)、Val(V)、Phe(F)、Tyr(Y)、Trp(W)、Gly(G)，以及Pro(P)。一般而言，這些為L-氮基酸，但本發(fā)明也允許使用D-氨基酸。此處使用的術(shù)語"擬賴氨酸"指非天然氨基酸，其包含Cs-6脂肪族或芳香族環(huán)以及至少兩個(gè)堿性胺官能團(tuán)(即，除N-末端胺以外，還有至少一個(gè)堿性胺官能團(tuán))。在一些情況下，擬賴氨酸具有式NHR-CHR，-COOH,其中R及R，與其所結(jié)合的碳及氮一起形成5-6元環(huán)，其中該環(huán)(a)含有至少一個(gè)額外的環(huán)氮原子，例如咪唑烷-2-甲酸(Ica)，或(b)帶有胺取代基，例如氨基-吡咯烷-2-甲酸(4Amp)或氨基-哌咬-2-曱酸(4Ampi)。在其他情況下，擬賴氨酸具有式NHR-CHR，-COOH，其中R為H以及R，為含有(:5_6脂肪族或芳香族環(huán)的側(cè)鏈，其中(a)環(huán)含有至少一個(gè)環(huán)氮原子或帶有一個(gè)胺取代基，以及(b)環(huán)由1或2個(gè)原子與氨基酸主鏈亞甲基分隔。此擬賴氨酸的非限制性例子為M-苯丙氨酸(4AmF),其中1原子使環(huán)與主鏈分隔。擬賴氨酸也可具有式NHR-CR，R，，-COOH，其中R為H以及R，及R"—起形成Cs-J旨肪族或芳香族環(huán)，其中環(huán)含有至少一個(gè)環(huán)氮原子或帶有一個(gè)胺取代基。此類型擬賴氨酸的一個(gè)非限制性例子為4-氨基-哌咬-4-曱酸(Pip)。"擬賴氨酸，，的定義也包括非天然P-及，氨基酸，其包含Cw脂肪族或芳香族環(huán)，以及如上述的至少兩個(gè)堿性胺官能團(tuán)，例如3，5-二氨基-苯甲酸(Damba)。其它擬賴氨酸為4-M脯氨酸類似物，其中脯氨酸環(huán)上的氮不存在(例如3-氨基環(huán)戊烷甲酸)或位于脯氨酸環(huán)的另一位置(例如3-氨基吡咯烷-l-甲酸或3-氨基吡咯烷-l-甲酰胺)。在任何擬賴氨酸中，堿性胺官能團(tuán)可為伯^J^(例如4AmF、Damba、4Ampi以及4Amp)或仲^J^(例如Pip及Ica)。具有脂肪族環(huán)胺基團(tuán)及芳基胺的擬賴氨酸的例子包括Damba、4Amp、4Ampi、Ica、Pip以及4AmF，其具有下述的結(jié)構(gòu)PiP4AmF術(shù)語"卣素"指F、Cl、Br以及I。此處使用的術(shù)語"烷基"可單獨(dú)存在或作為另一基團(tuán)的一部分，指被取代或未被取代的脂肪族烴鏈(例如具有1至10個(gè)碳原子)，其可為直鏈或支鏈。烷基的例子包括曱基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基、新戊基)等類似基團(tuán)。在"烷基"的定義中，尤其包括任選被取代的脂肪族烴鏈。此處使用的術(shù)語"烯基，，可單獨(dú)存在或作為另一基團(tuán)的一部分，指被取代或未被取代的脂肪族烴鏈(例如具有2至10個(gè)碳原子)，其可為直鏈或支鏈且含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵。所述一個(gè)或多個(gè)雙鍵可為內(nèi)部(例如在2-丁烯中)或末端(例如在l-丁烯中)。優(yōu)選地，埽基部分含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。術(shù)語"烯基，，包括各自有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的E及Z異構(gòu)體。在"烯基"的定義中，尤其包括任選被取代的脂肪族烴鏈。烯基部分的例子包括乙烯基、烯丙基以及丁烯基(例如1-丁烯及2-丁烯)。此處所用的術(shù)語"炔基"可單獨(dú)存在或作為另一基團(tuán)的一部分，指被取代或未被取代的脂肪族烴鏈(例如具有2至10個(gè)碳原子)，其可為直鏈或支鏈且含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳巻鍵。所述一個(gè)或多個(gè)畚鍵可為內(nèi)部(例如在2-丁炔中)或末端(例如在l-丁炔中)。在"炔基"的定義中，尤其包括任選被取代的脂肪族烴鏈。炔基的例子包括乙炔、丙炔基、丁炔基、戊炔基等類似基團(tuán)。如此處使用的，可單獨(dú)存在或作為另一基團(tuán)的一部分，術(shù)語"環(huán)烷基，，指被取代或未被取代的非芳香族碳環(huán)基(例如具有3至20個(gè)環(huán)碳原子)且任選含有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3)雙鍵或畚鍵，包括環(huán)化烷基、烯基及炔基。環(huán)烷基可為單環(huán)(例如環(huán)己基)或多環(huán)(例如稠合環(huán)、橋接環(huán)或螺環(huán)體系)，其中碳原子位于環(huán)體系的內(nèi)部或外部。環(huán)烷基部分的任何適當(dāng)環(huán)位置可共價(jià)鍵合至所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降冰片基、降落基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金剛烷基(adamantly)、螺[4.5癸基、同系物、異構(gòu)體等類似基團(tuán)。在環(huán)烷基的定義中也包括具有一個(gè)或多個(gè)與環(huán)烷基環(huán)稠合(即具有共同的鍵)的芳香族環(huán)的部分，例如環(huán)戊烷的苯并衍生物(茚滿基)、環(huán)己烷基苯并衍生物(四氫萘基)等。在"環(huán)烷基"的定義中，尤其包括任選被取代的碳環(huán)。此處使用的術(shù)語"芳基"可單獨(dú)存在或作為另一基團(tuán)的一部分，指被取代或未被取代的芳香族單環(huán)或多環(huán)烴，例如，舉例來說，苯基、萘基、蒽基、菲基等。在一些實(shí)施方案中，芳基具有6至約20個(gè)碳原子。芳基部分的任何適當(dāng)環(huán)位置可共價(jià)地連接至所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)(例如l-萘基、2-萘基等)。在"芳基"的定義中，尤其包括任選被取代的芳香族烴。術(shù)語"芳烷基，，指此處所定義的芳基部分，其與此處定義的烷基部分成鍵。芳烷基通過其烷基共價(jià)地連接至所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)。芳烷基在芳基部分、烷基部分或兩部分上可任選被取代。如此處使用的，可單獨(dú)存在或作為另一基團(tuán)的一部分，"雜環(huán)烷基，，指被取代或未被取代的非芳香族環(huán)烷基(例如具有3至20個(gè)環(huán)原子)，其含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧(0)、氮(N)及疏(S)的雜原子，以及任選地含有一個(gè)或多個(gè)(例如l、2或3)雙鍵或巻鍵。雜環(huán)烷基可在任何產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子處連接至所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在雜環(huán)烷基環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)N或S原子可被氧化(例如N-羥基哌咬、嗎啉N-氧化物、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物)。雜環(huán)烷基的例子包括嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、咪唑烷、咪唑啉、，懲唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氬吹喃、四氫漆吩、哌啶、哌溱等。在雜環(huán)烷基的定義中也包括具有一個(gè)或多個(gè)與環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)稠合(即具有共同的鍵)的芳香族環(huán)的部分，例如苯并。米唑啉、苯并二氫吡喃、笨并吡喃、二氫吲哚四氫喹啉等。雜環(huán)烷基也可含有一個(gè)或多個(gè)氧代基，例如苯鄰二甲酰亞胺、哌啶酮、？悉哇烷酮、嘧咬-2，4(lH，3H)畫二酮、吡咬-2(lH)-酮等。在"雜環(huán)烷基"的定義中，尤其包括在產(chǎn)生穩(wěn)、定結(jié)構(gòu)的任一雜原子和/或碳原子上任選被取代的環(huán)體系。如此處使用的，可單獨(dú)存在或作為另一基團(tuán)的一部分，"雜芳基"指單環(huán)或多環(huán)芳香族環(huán)體系，其具有5至20個(gè)環(huán)原子且含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自于O、N及S的雜原子。通常地，雜芳基環(huán)不含有O-O、S-S或S-O鍵。雜芳基包括與苯基環(huán)稠合的單環(huán)雜芳基環(huán)。雜芳基可在任何產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子處連接至所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在雜芳基環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)N或S原子可^皮氧化(例如N-羥基吡啶、吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S，S-二氧化物)。雜芳基的例子包括例如吡咯、呋喃、瘞吩、吡啶、嘧咬、歧喚、吡"秦、三唑、吡唑、咪唑、異噻唑、噢唑、噢二唑、異^悉唑、鳴喳、噁二唑、巧l咮、異叼1咮、苯并呋喃、苯并噢吩、喹啉、2-甲基喹啉、異喹啉、全喔啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并四唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異瘞唑、苯并異嗜、唑、苯并嗜、二唑、苯并嗜、唑、噌啉、1H-吲唑、2HJ引唑、中氮茚、異苯并呋喃、1，5-二氮雜萘(naphyridine)、肽喚、蝶咬、嘌呤、巧悉峻并吡梵、噢哇并吡咬、p米峻并p比咬、吹喃并吡咬(furopyridine)、嚷吩并吡咬、吡咬并嘧咬、吡哽并p比嚷、吡咬并嚇，，秦、噻吩并噻唑、瘞吩并噴、喳及瘙吩并咪哇。在"雜芳基"的定義中，尤其包括在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任一雜原子和/或碳原子上任選被取代的芳香環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語"雜環(huán)基，，指如此處所定義的雜芳基或雜環(huán)烷基。如此處使用的，"羧酸生物電子等排體"指具有與羧酸部分類似的化學(xué)或物理性質(zhì)且廣泛地產(chǎn)生與羧酸部分類似的生物特性的取代基或基團(tuán)。通常參見R.B.Silverman,TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction(AcademicPress,1992)。羧酸生物電子等排體的例子包括(但不限于)酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酰胺酸(phosphonamidicacid)、膦酸烷基酯、N-氰基乙酰胺、3-幾基-4H-吡喃-4-酮、咪唑、噁哇、蓬哇、p比哇、三峻、？惡二唑、噻二唑或四唑，其各自可任選被取代(例如被Cwo烷基、OH等所取代)。如此處使用的，"酰胺生物電子等排體，，指具有與酰胺部分類似的化學(xué)常參見R.B.Silverman,TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction(AcademicPress,1992)。酰胺生物電子等排體的例子包括(但不限于)羧酸、磺酰胺、磺酸、膦酰胺酸、膦酸烷基酯、N-氰基乙酰胺、3-羥基-4H-p比喃-4-酮、p米峻、巧悉唑、噢唑、吡峻、三唑、5惡二唑、噢二唑或四峻，其各自可任選被取代(例如被烷基、OH等所取代)。用語"疏7JC基"指任選被取代的芳香族碳環(huán)，優(yōu)選6-至12-元芳香族碳環(huán)。疏水基可如下文中所討論的任選4皮取代。示例性疏水基包括苯甲基、苯基及萘基。如此處4吏用的，術(shù)語"任選^L取代"指基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子(例如1、2、3、4、5或6個(gè)氬原子)可各自地置換為普遍用于藥物化學(xué)的取代原子或取代基。每一取代基可相同或不同。適當(dāng)取代基的例子包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、OR、例如羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基及丙氧基)、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、醚、酯、氨基甲酸酯等)、羥基烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、全鹵烷基、全氟烷基(例如CF3、CF2CF3)、全氟烷氧基(例如OCF3、OCF2CF3)、烷氡基烷基、SR、例如硫羥基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基)、S+R62、S(O)R6、S02R6、NR6R7(例如伯胺(即NH2)、仲胺、叔胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲等)、酰肼、卣化物、腈、硝基、硫化物、亞砜、砜、磺酰胺、硫羥基、羧基、醛、酮、羧酸、酯、酰胺、亞胺及酰亞胺，包括其硒基及硫代基衍生物，其中每一取代基可任選被進(jìn)一步取代。優(yōu)選地，可存在1-3個(gè)任選的取代基，其中取代基如此處定義的Q基。在具有芳香族碳環(huán)的官能基被取代的實(shí)施方案中，此取代的數(shù)目一般小于約10個(gè)取代，更優(yōu)選的，為約1至5個(gè)取代，優(yōu)選的為約1或2個(gè)取代。在此處定義中使用的碳數(shù)(例如Cw。烷基、Qmo蹄基、Cwo炔基、C6_20芳基等)指碳主鏈及碳支鏈，但不包括取代基的碳原子。在本說明書不同位置，本發(fā)明的化合物的取代基以基團(tuán)或范圍的方式公開。本發(fā)明尤其意欲包括所述基團(tuán)及范圍的成員的每個(gè)單獨(dú)的亞組合。例如，術(shù)語"d.6烷基"尤其意欲單獨(dú)地公開d、C2、C3、C4、C5、C6、d-C6、Ci-C5、C廣C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、CrC5及CVC6烷基。類似地，術(shù)語"Cw。烷基"尤其意欲單獨(dú)地/^開d、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C廣do、C廣C9、C廣C8、C1-C7、C廣C6、C廣Cs、C1-C4、C1-C3、C廣C2、C2-Ci0、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C"C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-Cio、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、Cs-Cio*C5-C9、C5-C"C5-C7、C5-C6、C6-Ci0、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-Cio、C8-C9及C9-C10坑基c本發(fā)明的化合物可含有不對(duì)稱原子(也稱為手性中心)，并且一些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱原子或中心，其因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體)及非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體，以及外消旋體及拆分的、對(duì)映異構(gòu)純的R及S立體異構(gòu)體，以及R及S立體異構(gòu)體的其它混合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽。純形式的光學(xué)異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，其包括但不限于形成非對(duì)映異構(gòu)性鹽、動(dòng)力學(xué)拆分以及不對(duì)稱性合成。本發(fā)明還包括含有烯基部分的化合物(例如烯類及亞胺)的順式及反式異構(gòu)體。也應(yīng)了解的是，本發(fā)明包括所有可能的區(qū)域異構(gòu)體及其混合物，其純的形式可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離方法獲得，包括但不限于柱色譜法、薄層色譜法以及高效液相色譜法。術(shù)語"細(xì)胞通訊調(diào)節(jié)劑"、"間隙連接促進(jìn)劑"、"促進(jìn)間隙連接通訊的化合物，，及"間隙連接開啟劑，，等，皆指促進(jìn)、維持、正常化間隙連接性細(xì)胞間通訊(GJIC)的化合物，無論此作用背后的特定機(jī)制如何。更特別地，術(shù)語"間隙連接開啟劑，，指正?；?即增加)能夠通過細(xì)胞外及細(xì)胞內(nèi)空間的間隙連接的分子交換，和/或能正?；蛟黾覩JIC的物質(zhì)。術(shù)語"激動(dòng)劑"指可與組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分相互作用的化合物，該組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分為AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)的靶點(diǎn))以致于在該組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分中引起與AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)基本相同的生理反應(yīng)。一方面，此生理反應(yīng)為收縮、松弛、分泌、酶活化等中的一個(gè)或多個(gè)。優(yōu)選地，此化合物與該組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分結(jié)合。一方面，化合物與該組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分上的受體結(jié)合，該受體與AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)結(jié)合。術(shù)語"拮抗劑"指在組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分與AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)接觸后，抑制或拮抗在該組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分中觀察到的一個(gè)或多個(gè)生理反應(yīng)的化合物。一方面，此生理反應(yīng)為收縮、松弛、分泌、酶活化等中的一個(gè)或多個(gè)。優(yōu)選地，所述化合物與該組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分結(jié)合。一方面，所述化合物與該組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分上與AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)結(jié)合的受體結(jié)合，和/或抑制AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)中的一個(gè)或多個(gè)與該受體的結(jié)合。如此處使用的，"正?；?，，指生理反應(yīng)上的改變，以致使此反應(yīng)變得與在正?；颊咧衈L察到的反應(yīng)并無顯著不同。因此，根據(jù)所涉及的病理，正常化可能涉M應(yīng)的增加或降低。B.示例性化合物根據(jù)本發(fā)明的示例性化合物列舉如下。在一些情況中，化合物的選用名包含于化學(xué)名稱后的括號(hào)中。化合物1:(2S，4R)l-(2-M-乙?；?-4-(4-硝基-苯甲酰基^J0-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4R)-4Amp(4-硝基苯甲?；?-OH);化合物2:(2S，4R)l-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲?；被?吡咯烷-2-甲酸((2S，4R)-l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4R)-4Amp(苯甲?；?-OH);化合物3:(2S，411)1-(2-絲-乙酰基)-4-(4-甲基-苯甲?；z)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4R)-4Amp(4-甲基苯甲?；?-OH);化合物4:(2S，4R)l-(2-絲-乙?；?-4-(4-甲氧基-苯甲?；鵐)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4R)-4Amp(4-甲氧基苯甲?；?-OH);化合物5:(2S，4R)l-(3-氨基-丙酰基)-4-苯甲?；被?吡咯烷-2-甲酸(H國AIa-(2S，4R)-4Amp(苯甲?；?-OH);化合物6:(2S，4只)1-(2-絲-4-絲-丁?；?-4-苯甲酰基絲-吡咯烷-2-甲酸(H-Glu-(2S,4R)陽4Amp(苯甲?；?-OH);化合物7:(2S，4R)l-[2-絲-3-(lH-吲哚-3-基)-丙?；鵭-4-苯甲酰基絲-吡咯烷-2-甲酸(11-1^-(28，411)-4入11^(苯甲酰基)-011);化合物8:(2S，4R)l-(2-tJ^-甲基-戊酰基)-4-苯甲?；鵐-吡咯烷-2畫甲酸(H-Leu-(2S，4R)-4Amp(苯甲?；?-OH);化合物9:(2S，4R)l-(2-^-3-苯基-丙?；?-4-苯曱酰基M-吡咯烷-2-甲酸(H-Phe誦(2S，4R)畫4Amp(苯甲酰基)-OH);化合物10:(2S，4R)l-(2-^-乙?；?-4-(4-羥基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4R)-4Amp(4-羥基苯甲酰基)-OH);化合物11:(2S，4S)l-(2-氨基-乙?；?-4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)-4Amp(4-甲氧基苯甲酰基)-OH);化合物12:(2S，4S)l-(2-絲-乙酖基)-4-(4-甲基-苯甲?；z)-吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)-4Amp(4畫甲基苯甲?；?-OH);化合物13:(2S，4S)l-(2-^J^-乙?；?-4-(4-硝基-苯甲?；鵡J+吡咯烷-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)-4Amp(4-硝基苯甲?；?-OH);化合物14:(2S，4S)l-(2-M-乙?；?-4-苯甲?；鵐-吡咯烷-2-曱酸(H畫Gly-(2S，4S)-4Amp(苯甲?；?-OH);化合物15:(2S，4S)l-(2-絲-4-絲-丁?；?-4-苯甲?；z-哌咬-2-甲酸(H畫Glu誦(2S，4S)-4Ampi(苯甲?；?-OH);化合物16:(2S，4S)l-(2-氨基-4-曱基-戊?；?-4-苯甲?；鵐-哌咬-2-甲酸(H國Leu醫(yī)(2S，4S)國4Ampi(苯甲?；?-OH);化合物17:(2S，4S)4-苯甲?；鵐-l-(2，6-二ll^-己?；?-哌咬-2-甲酸(H-Lys-(2S，4S)訓(xùn)4Ampi(苯甲酖基)國OH);化合物18:(2S，4S)l-(2-氨基-乙?；?-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)畫4Ampi(苯曱酰基)-OH);化合物19:(2S，4S)l-(3-氨基-丙?；?-4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-曱酸(H-Ala-(2S，4S)畫4Ampi(苯甲?；?畫OH);化合物20:(2S，4S)l-[2-絲-3-(lH-吲咮-3-基)-丙?；鵠-4-苯甲?；被?哌咬-2-甲酸(H-Trp-(2S，4S)-4Ampi(苯曱酰基)-OH);化合物21:(2S，4S)l-(2-i^-3-苯基-丙酰基)-4-苯甲?；z-P底淀-2-甲酸(H-Phe-(2S，4S)畫4Ampi(苯甲?；?-OH);化合物22:l-(2-氨基-4-羧基-丁?；?-3-苯甲酰基-咪唑烷-2-甲酸(H-Glu-Ica(苯甲?；?-OH);化合物23:4-(2-氨基-乙?；被?-l-苯甲?；?哌啶-4-甲酸(H-GIy-Pip(苯甲酰基)-OH);化合物24:3-(2-氨基-乙?；被?-5-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸(H-Gly-Damba(4-甲基苯甲?；?-OH);化合物25:3-(2-狄-3-M甲?；?丙酰基絲)-5-苯甲?；z-苯曱酸(H-Asn-Damba(苯甲酰基)-OH);化合物26:3-(2-氨基-乙?；被?-5-苯甲?；被?苯甲酸(H-Gly-Damba(苯甲?；?畫OH);化合物27:(2S，4R)3-(4-苯曱酰基絲-吡咯烷-2-絲)-絲]-丙酸((2S，4R)H-4Amp(苯甲?；?-p-Ala-OH);化合物28:(2S，4R)U4-(4-硝基-苯曱酰基氨基)-吡咯烷-2-tt]-氨基卜乙酸((2S,4R)H-4Amp(4-硝基苯甲?；?-Gly-OH);化合物29:(2S,4R)U4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-羰基-氨基}-乙酸((2S，4R)H-4Amp(4-甲氧基苯甲酰基)-Gly-OH);化合物30:(2S，4R)2-([4-(4-甲基-苯甲?；被?-吡咯烷-2-羰基卜氨基}國乙酸((2S，4R)H-4Amp(甲苯酰基)-Gly-OH);化合物31:(2S，411)2-(4-苯甲?；?^-吡咯烷-2-羰基)-氨基-3-苯基-丙酸((2S，4R)H-4Amp(甲苯酰基)-Phe-OH);化合物32:(2S，411)2-[(4-苯甲?；z-吡咯烷-2-|11^)-氨基-4-甲基-戊酸((2S，4R)H-4Amp(苯甲酰基)-Leu-OH);化合物33:(2S，4R)4-苯甲?；鵡J^吡咯烷-2-甲酸(5-^J^l-甲酰基-戊基)酰胺((2S，4R)H-4Amp(苯甲?；?-Lys-OH);化合物34:(2S，4R)2-[(4-苯甲?；鵐-吡咯烷-2-^J0-氨基]-琥珀酰胺酸((2S，4R)H畫4Amp(苯甲?；?-Asn-OH);化合物35:(2S，4S)[(4-苯甲酰基^J^-吡咯烷-2-羰基)-氨基l-乙酸((2S，4S)H-4Amp(苯甲酰基)-Gly-OH);化合物36:(2S，48)[(4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-吡咯烷-2-皿)-氨基1-乙酸((2S4S)H-4Amp(4-甲氧基苯甲?；?-Gly-OH);化合物37:(2S，48)[(4-(4-硝基-苯甲?；被?-吡咯烷-2-^1^)-氨基-乙酸((2S，4S)H-4Amp(4-硝基苯甲?；?-Gly-OH);化合物38:(2S，4S)[(4-(4-曱基-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-2-羰基)-絲-乙酸((2S，4S)H畫4Amp(甲苯?；?畫Gly-OH);化合物39:[2-氨基-3-(4-苯甲?；被?苯基)-丙酰基氨基-乙酸(H-4AmF(苯甲?；?-GIy-OH);化合物40:[2-氨基-3-(4-(4-甲氧基-苯甲?；?^-苯基)-丙?；被芬宜?H-4AmF(4-甲氧基苯曱?；?-Gly-OH);化合物41:[2-氨基-3-(4-(4-硝基-苯甲?；z-苯基)-丙酰基絲-乙酸(H-4AmF(4-硝基苯甲?；?-Gly-OH);化合物42:2-氨基-3-(4-(4-甲基-苯甲?；鵐-苯基)-丙?；鵐l-乙酸(H-4AmF(甲苯?；?-Gly-OH);化合物43:[(l-苯曱酰基-咪唑烷-2-羰基)-氨基I乙酸(H-Ica(苯甲?；?-Gly-OH);化合物44:([l-(4-硝基-苯甲?；?咪唑烷-2-羰基-氨基)乙酸(H-Ica(4-硝基苯甲?；?-Gly-OH);化合物45:(2S,4S)U4-苯曱酰基氨基-哌啶-2-羰基-氨基卜乙酸((2S4S)H-4Ampi(苯甲?；?-Gly-OH);化合物46:(2S，4S)U4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-羰基-氨基f丙酸((28，4S)H-4Ampi(苯甲?；?-卩Ala-OH);化合物47:[(^M-l-苯甲?；?哌咬-4-羰基)-氨基卜乙酸(H-Pip(苯甲?；?-Gly-OH);化合物48:(3-^J^-5-苯甲?；鵐-苯曱酰基^J0-乙酸(H-Damba(苯甲?；?-Gly-OH);化合物49:(3-氨基-5-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯甲?；被?-乙酸(H-Damba(4-甲氧基苯甲酰基)-GIy-OH);化合物50:(3-氨基-5-(4-甲基-苯甲?；被?-苯甲?；被?-乙酸(H-Damba(甲苯?；?-Gly-OH);化合物51:(3，5-二M-苯甲酰基^tJ0-乙酸(H-Damba-Gly-OH);化合物52:(2S，4R)4-苯甲?；被?l-(2-羥基-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸(HAA-(2S，4R)4-Amp(苯甲酰基)-OH);化合物53:4-苯甲?；被?l-(2-羥基-乙?；被?-環(huán)己烷曱酸(HAA-Pip(苯甲酰基)-OH);化合物54:3-苯甲?；被?5-(2-羥基-乙?；被?-苯甲酸(HAA-Damba(苯曱酰基)-OH);化合物55:(2S，4S)4-苯甲酰基氨基-l-(2-羥基-乙?；?-哌啶-2-甲酸(HAA-(2S，4S)4-Ampi(苯甲?；?-OH);化合物56:l-苯甲?；?3-(2-羥基-乙?；?-咪唑烷-2-甲酸酰胺(HAA-Ica(苯甲?；?-NH2);化合物57:l-苯曱?；?3-(2-羥基-乙酰基)-咪喳烷-2-甲酸(HAA-Ica(苯甲?；?-OH);化合物58:3-(4-苯甲?；被?苯基)-2-(2-羥基-乙?；被?-丙酸(HAA-4AmF(苯甲?；?-OH);化合物59:]\-{4-[2-氨基甲?；?2-(2-羥基-乙酰基氨基)-乙基-苯基}-苯甲酰胺(HAA-4AmF(苯曱?；?-NH2);化合物60:(2S，4R)4-苯甲酰基M-H2-巰基-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸(THAA-(2S，4R)-4Amp(苯甲?；?-OH);化合物61:(2S，4S)4-苯甲?；被?l-(2-巰基-乙?；?-哌啶-2-甲酸(THAA-(2S，4S)畫4Ampi(苯甲?；?-OH);化合物62:(2S，4S)l-(2-氨基-乙?；?-4-苯甲?；被?哌啶-2-甲酸(H-Gly-(2S，4S)-4Ampi(苯甲?；?-OH);化合物63:(2S，4S)[(4-苯甲酰基氨基-哌啶-2-羰基)-氨基l-乙酸((2S4S)H-4Ampi(苯甲?；?-Gly-OH);化合物64:(2S，4議)1-(2-#^乙?；?-4-苯甲酰絲吡咯烷-2-甲酰胺；化合物65:(2S，4議)1-(2-11&乙?；?-4-苯甲酰#^-]\-曱基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物66:(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰^J^N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物67:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰M-N-異丙基吡咯烷-2-曱酰胺；化合物68:(2S，411)1-(2-^乙?；?-4-苯甲酰>^-1\-環(huán)丙基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物69:(2S，4R)4-苯甲酰氨基-l-(2-(叔丁氧基m^J^)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物70:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰^J^-N-(戊烷-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物71:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯曱酰^J^N-環(huán)戊基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物72:(2S，411)1-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰>^-^異丁基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物73:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯曱酰^J^N-環(huán)丁基吡咯烷-2-曱酰胺；化合物74:(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰^J^N-叔丁基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物75:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯曱酰氨基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物76:(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰g-N-((R)-3-曱基丁烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物77:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰M-N-((R)-3，3-二甲基丁烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物78:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰^J^N-苯基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物79:(2S，411)1-(2-絲乙?；?-4-苯甲酰#^-1\-((11)-四氫呋喃-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物80:(2S，4R)l-(2-乙酰氨基乙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸；化合物81:(2S，4R)4-苯甲酰氨基-l-(2-(甲基氨基)乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；化合物82:(2S，4R)4-苯曱酰氨基-l-(2-(2，2,2-三氟乙酰^J^)乙?；?吡咯烷-2-甲酸；化合物83:(2S，4R)4-苯甲酰^J^l-(2-(叔丁氧基^J^^J^)乙?；?吡咯烷-2-甲酸；化合物84:(2S，4R)4-苯甲酰^J^l-(2-(二甲基M)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；化合物85:(2S，4R)4-苯甲酰氨基-l-(2-甲酰氨基乙?；?吡咯烷-2-曱酸；化合物86:(2S，4R)4-苯曱酰^J^l-(lH-咪唑-2-M)吡咯烷-2-甲酸；化合物87:(2S，4R)4-苯甲酰M-l-(lH-吡唑-5-羰基)吡咯烷-2-甲酸；化合物88:(2S，4R)4-苯甲酰M-l-(lH-咪唑-5-羰基)吡咯烷-2-甲酸；化合物89:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(皮考啉酰^J0吡咯烷-2-甲酸；化合物卯(2S，4R)l-(2-M乙?；?-4-(煙酰氨基)吡咯烷-2-甲酸；化合物91:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(異煙酰氨基)吡咯烷-2-甲酸；化合物92:(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-(嘧咬-5-甲酰^J0吡咯烷-2-甲酸；化合物93:(2S，4R)l-(2-絲乙?；?畫4-(2-氟苯曱酰絲)吡咯烷-2醫(yī)甲酸；化合物94:(2S，4R)l-(2-絲乙?；?-4-(3-氟苯甲酰城)吡咯烷-2-甲酸；化合物95:(2S，4R)l-(2-絲乙?；?-4-(4國氟苯甲酰絲)吡咯烷-2畫曱酸；化合物96:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(2-甲基苯甲酰^J0吡咯烷-2-甲酸；化合物97:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(3-甲基苯甲酖^J0吡咯烷-2-甲酸；化合物98:(2S，4議)1-(2-氨基乙?；?-4-(4-甲基苯甲酰#^)吡咯烷-2-甲酸；化合物99:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(4-甲氧基苯甲酰^J0吡咯烷-2-甲酸；1化合物100:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(3-甲氧基苯甲酰^J^)吡咯烷-2-甲酸；化合物101:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(4-羥基苯甲酰氨基)吡咯烷-2-甲酸；化合物102:(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-(3-羥基苯甲酰M)吡咯烷-2-甲酸；化合物103:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(2-苯基乙酰氨基)吡咯烷-2-甲酸；化合物104:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(2-氧代-2-苯基乙基氨基)吡咯烷-2-甲酸；化合物105:(2S，4R)l-(2-氬基乙酰基)-4-(苯基氨基)吡咯烷-2-甲酸；化合物106:(2S，4R)l-(2-M乙?；?-4-(苯甲基^J0吡咯烷-2-甲酸；化合物107:(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-(苯基亞磺酰氨基)吡咯烷-2-甲酸；化合物108:N-((3R，5S)l-(2-氨基乙?；?-5-(lH-四唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物109:N-((3R，5S)l-(2-氨基乙酰基)-5-(lH-咪喳-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物110:N-((3R,5S)l-(2-M乙?；?-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物111:N-((3R，5S)l-(2-氨基乙?；?-5-(5-異丙基-lH-咪唑-2-基)吡咯烷-3-^^)笨甲酰胺；化合物112:N-((3R，5S)l-(2-絲乙酰基)-5-(嗜、唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物113:N-((3R，5S)l-(2-絲乙?；?-5-(5-異丙基喁唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物114:N-((3R,5S)l-(2-絲乙?；?-5-(5-甲基鳴唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物115:N-((3R，5S)l-(2-絲乙?；?-5-(4-甲基喁唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物116:N-((3R，5S)l-(2-氨基乙?；?-5-(lH-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物117:N-((3R，5S)l-(2-氨基乙?；?-5-(3-異丙基-lH-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物118:N-((3R，5S)l-(2-^J^乙?；?-5-(3-甲基-lH-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物119:N-((3R,5S)l-(2-氨基乙?；?-5-(lH-l，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物120:N-((3R，5S)l-(2-絲乙?；?-5-(3-甲基-lH-l，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物121:N-((3R，5S)l-(2-氨基乙?；?-5-(3-異丙基-lH-l，2，4-三唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯曱酰胺；化合物122:N-((3R，5S)l-(2-氨基乙?；?-5-(l，3，4-嗜、二哇-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物123:N-((3R，5S)l-(2-氨基乙?；?-5-(5-甲基-l，3，4-噁二唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；化合物124:(2S，4R)4-苯甲酰絲-l-(2-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基^J0乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；化合物125:(2S，4R)l-(2-(lH-咪唑-2-基氨基)乙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸；化合物126:(2S，4R)l-(2-(lH-吡峻-5-基氨基)乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸；化合物127:(2S，4R)4-苯甲酰M-l-(2-(吡咬-2-基氨基)乙?；?吡咯烷-2國甲酸；化合物128:(2S，4R)4-苯甲酰氨基-l-(2-(嘧吱-4-基^J0乙?；?吡咯烷-2畫甲酸；化合物129:(2S，4R)4-苯甲酰M-l-(2-(嗜咬-2-基M)乙?；?吡咯烷-2-甲酸；化合物130:(2S，4R)l-(2-(lH-咪唑-4-基氨基)乙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸；化合物131:(2S，4R)4-苯甲酰^J^l-(2-(3-苯基脲基)乙?；?吡咯烷-2-曱酸；化合物132:(2S，4R)4-苯甲酰M-l-(2-(3-甲基脲基)乙?；?吡咯烷-2畫甲酸；化合物133:(2S，4R)4-苯甲酰^J^-l-(2-(3-異丙基脲基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸；化合物134:(2S，4R)4-苯甲酰^J^l-(2-(甲基亞磺酰氨基(sulfonamido))乙?；?吡咯烷-2-曱酸；化合物135:(2S，4R)4-苯甲酰M-l-(2-(苯基亞磺酰^J0乙?；?吡咯烷-2-甲酸；化合物136:(2S，4R)4-苯甲酰氨基-l-(2-(l-甲基乙基亞磺酰^J^乙?；?吡咯烷-2-曱酸；化合物137:(2S，4R)舡苯甲酰M-l-(2-(乙基亞磺酰氨基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸；化合物138:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(4-苯基嗜'唑-2-基)吡咯烷-2-曱酸；化合物139:(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-(5-苯基悉唑-2-基)吡咯烷畫2-甲酸；化合物140:(2S,4R)l-(2-氨基乙?；?-4-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸；化合物141:(2S，4R)l-(2-狄乙?；?-4-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)吡咯烷-2畫甲酸；化合物142:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰絲-N-(呋喃-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物143:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰絲-N-(哌咬-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物144:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰^J^-N-(噁唑-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物145:(2S，4R)l-(2-^J^乙?；?-4-苯甲酰^^-N-(異惡唑-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物146:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰^^-N-(噁唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物147:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰M-N-苯甲基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物148:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰^J^-N-(吡咬-4-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物149:(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰M-N-(吡咬-4-基)吡咯烷-2-曱酰胺；化合物150:(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(吡咬-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；以及化合物151:(2S,4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰^J^-N-(吡咬-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺。本發(fā)明也包含上述列舉的化合物的異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體(例如2S,4S;2S，4R;2R，4R;2R,4S;3S，5S;3S，5R;3R，5R;3R，5S)以及其鹽類、酯類、水合物，及前藥。具有酸性部分的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受鹽類可使用有機(jī)及無機(jī)堿來形成。利用堿形成的適當(dāng)鹽類包括金屬鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽；銨鹽及有機(jī)胺鹽，例如利用嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單-、二-或三-低級(jí)烷基胺(例如乙基-叔丁基-、二乙基-、二異丙基-、三乙基-、三丁基-或二曱基丙胺)，或單-、二-或三羥基低級(jí)烷基胺(例如單_、二-或三乙醇胺)所形成。也可形成內(nèi)鹽。類似地，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有堿性部分時(shí)，可4吏用有機(jī)及無機(jī)酸來形成鹽類。例如，可由下述酸形成鹽類乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、羥基丁二酸、苯二甲酸、鹽酸、氬溴酸、磷酸、硝酸、疏酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸及樟腦磺酸，以及其它已知的藥學(xué)上可接受的酸。也可利用氨基酸，例如賴氨酸、甘氨酸或苯丙氨酸形成氨基射口成鹽。本發(fā)明也包括此處所述的化合物的前藥。如此處所使用的，"前藥"指當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物宿主給藥時(shí)，產(chǎn)生、發(fā)生或釋放本發(fā)明的化合物的部分。前藥可通過修飾存在于化合物中的官能基來制備，以使通過常規(guī)操作或在體內(nèi)使修飾基團(tuán)從母體化合物裂解。前藥的例子包括此處所述的本發(fā)明的化合物，其含有一個(gè)或多個(gè)附加至化合物的羥基、氮基、巰基或氛基的分子部分，當(dāng)其對(duì)哺乳動(dòng)物宿主給藥時(shí)，其在體內(nèi)^:裂解分別形成游離的羥基、氨基、巰基或羧基。前藥的例子包括(但不限于)本發(fā)明的化合物中的醇及胺官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。優(yōu)選的前藥的例子包括s惡唑烷酮或咪唑烷酮前藥。酯類前藥優(yōu)選利用低級(jí)醇，例如d-6醇形成。前藥的制備及應(yīng)用在T.Higuchi及V.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems，，("作為新藥輸送系統(tǒng)的前藥)，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,以及BioreversiblecarriersinDrugDesign),EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中被討論。另一方面，本發(fā)明提供化合物的衍生物，以及更特別的所述化合物的被保護(hù)形式。例如，所述化合物可在其N-端和/或C-端，和/或氨基酸側(cè)鏈(在其中R1為氨基酸側(cè)鏈的化合物)處被保護(hù)。保護(hù)基的例子包括tBu、Boc、Fmoc、Fm、苯甲基、Dde及Z，還包括當(dāng)偶合至固相時(shí)的化合物(例如當(dāng)其由固相合成法合成時(shí))。C.藥物組合物本發(fā)明的化合物可以其純的形式作為藥物或作為藥物組合物，其可經(jīng)任何本領(lǐng)域已知的可接受方法，單獨(dú)地或組合地給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可包含本發(fā)明的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、載體或賦形劑的混合物。此組合物可經(jīng)配制以供口服給藥(包括口腔或舌下)或通過腸胃外給藥(包括靜脈(i.v.)、皮下(s.c.)、肌肉內(nèi)(i.m.)、腹腔內(nèi)(i.p.))給藥。其他給藥途徑包括硬膜外、直腸、鼻內(nèi)或皮膚給藥，或通過肺部吸入。特別優(yōu)選的制劑提供本發(fā)明的化合物的持續(xù)釋放。組合物優(yōu)選為固態(tài)或液態(tài)制劑的形式，其制備的方法通常描述于"Remington'sPharmaceuticalSciences",第17版，AlfonsoR.Gennaro(Ed.)，MarkPublishingCompan，Easton,PA，U.S.A.,1985。這些組合物通常含有有效量的一種或多種本發(fā)明的活性化合物，可含有適當(dāng)?shù)妮d體以提供與所選給藥途徑相容的劑量形式。優(yōu)選地，載體為賦形劑、稀釋劑、緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑及穩(wěn)定劑的形式。構(gòu)成載體的賦形劑必須與活性藥學(xué)成分相容且優(yōu)選地能夠穩(wěn)定化合物而對(duì)宿主無害。可使用貯庫或持續(xù)釋放制劑的形式，以使治療有效量的制劑能在化合物或組合物給藥，例如通過透皮注射或沉積(deposition)給藥后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)遞送至血流中。適于持續(xù)釋放的制劑包括生物可降解聚合物，例如L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、乙交酯、羥基乙酸及其異構(gòu)體。類似地，載體或稀釋劑可包括任何本領(lǐng)域已知的持續(xù)釋放材料，例如單石更脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)或與蠟混合。其他持續(xù)釋^L制劑可包括(但不限于)包括將至少一種本文所公開的化合物與脂質(zhì)體、孩i球體、乳液或膠束或液體穩(wěn)定劑結(jié)合的制劑。達(dá)到預(yù)期的治療效果所需的本發(fā)明的化合物及組合物的劑量將取決于化合物的效力、所使用的特定組合物及所選擇的給藥途徑?；衔锏湫偷慕o藥量范圍為每一患者每天約0.001g至10g。例如，化合物的給藥量范圍為每一患者每天約1mg至約1000mg,每一患者每天約10mg至約100mg，或每一患者每天約50mg。最適當(dāng)?shù)慕o藥方案最好由開業(yè)醫(yī)師針對(duì)每一患者分別確定。使用根據(jù)本發(fā)明的化合物及藥物組合物的最佳給藥方案將取決于各種因素，例如待治療的特定疾病或病癥、預(yù)期的效果，以及患者的年齡、體重或體重指數(shù)，及一般生理狀況等。給藥可以單個(gè)的單位劑量形式來進(jìn)行以減輕急性癥狀，或以一段時(shí)間內(nèi)多次劑量的形式進(jìn)行持續(xù)性治療。或者，可應(yīng)用持續(xù)輸液系統(tǒng)或緩釋貯庫制劑。根據(jù)本發(fā)明的兩種或更多種化合物或藥物組合物可同時(shí)共同給藥或以任何順序相繼給藥。此外，出于預(yù)防目的，化合物及組合物可以類似的方式給藥。最終，最佳給藥方案將由主治醫(yī)師依每一患者分別決定。D.治療用途根據(jù)本發(fā)明的化合物可促進(jìn)和/或維持間隙連接介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊。一方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物以與AAP、AAPIO、HP5和/或其功能類似物的乾點(diǎn)相同的細(xì)胞作為靼點(diǎn)，即化合物能夠通過激動(dòng)或拮抗AAP、AAPIO、HP5和/或其功能類似物的功能來調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的功能。然而，本發(fā)明的范圍不限于具有特異性的AAP激動(dòng)劑或拮抗劑特性的化合物。本發(fā)明也涉及用于治療與細(xì)胞間的間隙連接通訊受損有關(guān)的病況的藥物組合物的制備及用途，以及^吏用這些組合物的方法，例如如WO02/077017所公開的，"細(xì)胞間通訊促進(jìn)化合物的新醫(yī)藥用途(NewMedicalUsesofIntercellularCommunicationFacilitatingcompounds)",本發(fā)明還提供治療具有與GJIC受損有關(guān)的病況(例如心律失?；蚬琴|(zhì)疏+>癥)的宿主的方法，或預(yù)防宿主免于發(fā)生與GJIC受損有關(guān)的病況的危險(xiǎn)的方法，包括給藥治療有效量的任一本發(fā)明的化合物?？墒褂酶鶕?jù)本發(fā)明的化合物治療的個(gè)體包括(但不限于)動(dòng)物，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，例如嚙齒動(dòng)物(包括小鼠、大鼠、倉鼠，及兔形目動(dòng)物，例如兔子)、狗、豬、羊(一般為任何家畜)，及靈長類動(dòng)物。在一優(yōu)選方面，宿主為人類。使用本發(fā)明的化合物可治療或預(yù)防的病況的例子包括(但不限于)心血管疾?。还琴|(zhì)疏水〉癥；呼吸道上皮炎癥；蜂窩組織病癥；膀胱失禁；聽力損傷(例如由于耳蝸疾病所造成)；內(nèi)皮病變；糖尿病(I型或II型)及糖尿病并發(fā)癥(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變及糖尿病性神經(jīng)病變)；動(dòng)脈粥樣硬化癥；與CNS相關(guān)的病況；癲癇發(fā)作；局部缺血(例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、腦或腦干的局部缺血)；牙齒組織病癥(包括牙周病)；腎臟疾??；血液學(xué)表象(例如貧血、白血球減少癥、血小板減少癥以及全血細(xì)胞減少癥，尤其是在利用細(xì)胞生長抑制化合物治療或放射治療后)；傷口(例如外表傷口及由于創(chuàng)傷造成的深入傷口等)；骨折；勃起障礙、尿膀胱失禁；神經(jīng)性疼痛；亞慢性及慢性炎癥；癌癥；骨髓及干細(xì)胞移殖失?。辉诩?xì)胞及組織移植期間或在例如手術(shù)的醫(yī)療程操作期間發(fā)生的病況；因過量反應(yīng)性氧物質(zhì)和/或自由基和/或一氧化氮所造成的病況；懷孕的疾病或病癥(例如先兆子癇及早產(chǎn))；女性不孕癥，以及中風(fēng)。根據(jù)本發(fā)明的化合物也可用于引產(chǎn)(例如通過促進(jìn)催產(chǎn)素對(duì)子宮收縮的作用)。在一優(yōu)選方面，本發(fā)明提供藥理學(xué)活性的抗心律失?；衔铮杂糜谥委熁蝾A(yù)防在心血管病癥期間、在冠狀動(dòng)脈重建術(shù)期間及類似情況下發(fā)生的心律失常及血栓并發(fā)癥，所述心血管病癥例如為急性局部缺血心臟病(例如穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗塞)、充血性心臟衰竭(例如收縮期、舒張期、高輸出、低輸出、右或左側(cè)心臟衰竭)、先天性心臟病、肺源性心臟病、心肌病、心肌炎及高血壓性心臟病。在特定實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療及/或預(yù)防過慢性心律失常(例如由于竇房結(jié)、AV結(jié)、His束、右或左束支疾病引起的)，以及與重i4^目關(guān)的快速性心律失常(例如心房期前復(fù)合波、房室(AV)交界早博、室性早博、心房纖維顫動(dòng)、心房樸動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、竇房結(jié)折返性心動(dòng)過速、房室(AV)結(jié)折返性心動(dòng)過速以及非持續(xù)性室性心動(dòng)過速)。另夕卜，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于減輕病理狀況，例如室性心動(dòng)過速、心室纖維顫動(dòng)以及心房纖維顫動(dòng)，其中減慢傳導(dǎo)速度為重要因素。根據(jù)本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥，或與其他抗心律失?；衔锝M合給藥，所述抗心律失?；衔餅椋缫活愃幬?例如利多卡因)、II類藥物(例如美托洛爾或普萘洛爾)、III類藥物(例如胺碘酮或索他洛爾)或IV類藥物(例如維拉帕米)。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防一種或多種下述疾病折返性心律失常、心室折返(ventricularreentry)(例如發(fā)生于急性心M^e塞、慢性心肌梗塞、穩(wěn)定性心絞痛及不穩(wěn)定性心絞痛期間)、感染性或自律性心肌病、心房纖維顫動(dòng)、復(fù)極化交替、單型室性心動(dòng)過速、T-波電交替、慢性心律失常、心臟組織的收縮力降低、血栓形成等。內(nèi)皮間隙連接細(xì)胞間通訊涉及的其他的功能是受傷、血管發(fā)生、內(nèi)皮細(xì)胞生長及衰老、血管收縮反應(yīng)的協(xié)調(diào)后，內(nèi)皮細(xì)胞的遷移行為(Christ等人，Braz.JMedBiol.Res.，33，423-429(2000))。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于在代^t需求增加的病況期間(例如身體運(yùn)動(dòng)、心動(dòng)過速)，以及在局部缺血期間，增進(jìn)血管反應(yīng)的傳導(dǎo)以及改善供血。根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于需要此治療的哺乳動(dòng)物的組織或器官的細(xì)胞保護(hù)。細(xì)胞保護(hù)指降低、預(yù)防或減輕與有害的細(xì)胞腫脹有關(guān)聯(lián)的癥狀?？墒芤嬗诖朔椒ǖ奶囟ńM織及器官包括受到纖維包膜限制及影響者，例如心臟或腎臟。還包括與骨有關(guān)聯(lián)的組織，例如腦、脊M骨髓。本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防或治療有需要此種治療的哺乳動(dòng)物器官中的局部缺血損傷，所述器官包括例如心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、胃腸道、肝、肺以及四肢。在另一方面，本發(fā)明提供化合物治療或預(yù)防用細(xì)胞生長抑制化合物治療或放射治療后血液學(xué)表象的用途。在5-氟脲嘧啶(5-FU)細(xì)胞生長抑制治療后，在患者中可觀察到受損的造血作用恢復(fù)。這包括缺乏外周血計(jì)數(shù)的恢復(fù)，包括嚴(yán)重的嗜中性白血球減少癥、具有網(wǎng)狀細(xì)胞減少及存在異常外周紅血球的嚴(yán)重貧血，以及嚴(yán)重的血小板減少癥。此外，在骨髓中觀察到骨髓細(xì)胞結(jié)構(gòu)及造血祖細(xì)胞含量(顆粒性巨噬細(xì)胞群落形成單位(CFU-GM)、紅血球爆式形成單位(BFU-E)、混合的群落形成單位(CFU-mix)以及整個(gè)群落形成單位(CFU-C))降低5-8倍。(參見例如Montecino陽Rodriguez等人，Blood，96，917-924,(2000);Presley等人,Abstract#55，IGJC2005，Whistler,加拿大(2005))。在本發(fā)明的此方面包括通常與醫(yī)源性全血細(xì)胞減少癥有關(guān)聯(lián)的一般臨床狀況的治療和預(yù)防。根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。已知GJIC在骨形成作用中是重要的?？赏ㄟ^例如在標(biāo)準(zhǔn)成骨鈿胞活性分析中成骨細(xì)胞活性的增加來評(píng)估化合物的效果，該標(biāo)準(zhǔn)成骨細(xì)胞活性分析測量在所述化合物存在下，成骨細(xì)胞中的鈣波形成和/或堿性磷酸酶的活性。堿性磷酸酶活性也可用于提餘使用標(biāo)準(zhǔn)比色分析的成骨細(xì)胞活性的測量。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的一種或多種化合物或藥物組合物以治療有效量給藥至有需要的個(gè)體中。如此處所使用的，"治療有效量"指降低特定病況或病狀的癥狀的量，并優(yōu)選該量使具有該病況或病狀的宿主的生理反應(yīng)正常化。癥狀的減少或生理反應(yīng)的正?；墒褂帽绢I(lǐng)域常規(guī)的方法來測定，且可隨特定病況或病狀而改變。在一方面，一種或多種化合物或藥物組合物的治療有效量為恢復(fù)可測量的生理參數(shù)至基本與無該病況或病狀的宿主的參數(shù)相同的值(優(yōu)選在±30%范圍內(nèi)，更優(yōu)選在±20%范圍內(nèi)，更優(yōu)選在±10%范圍內(nèi))的量。有效量將由技術(shù)人員考慮例如藥物的效力、患者的年齡及體質(zhì)、體重、藥物的藥物動(dòng)力學(xué)特性等因素來確定，一般而言，藥物將根據(jù)每一患者或患者組來開藥方。然而，化合物的有效量可為至少約10將/kg體重/天，例如至少約100ng/kg體重/天，至少約300ng/kg體重/天，以及至少約IOOOng/kg體重/天。另一方面，化合物或二聚物的有效量可最多為約100mg/kg體重/天，例如最多約50mg/kg體重/天，以及最多約10mg/kg體重/天。預(yù)期化合物的有效量將為約100ng/kg體重/天，約300ng/kg體重/天或約1000jig/kg體重/天。E.生物分析在此處稱為"標(biāo)準(zhǔn)AAP位點(diǎn)結(jié)合試驗(yàn)，，中，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可結(jié)合，優(yōu)選特異性結(jié)合至組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分。此試驗(yàn)可檢測及任選定量主題化合物的結(jié)合，例如AAP、AAPIO、HP5或其功能類似物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物可為此組織、細(xì)胞或細(xì)胞部分的功能調(diào)節(jié)劑(即化合物激動(dòng)或拮抗心律失常肽的功能)。在另一實(shí)施方案中，化合物可為抗心律失常肽的受體的調(diào)節(jié)劑(即化合物為受體的激動(dòng)劑或拮抗劑)。此外，根據(jù)能(例如作為AAP的激動(dòng)劑或拮抗劑)。在一方面，此化合物可作為抗心律失常的藥物。在此處被稱為"標(biāo)準(zhǔn)心肌細(xì)胞分析"中，本發(fā)明的優(yōu)選激動(dòng)劑化合物可提供細(xì)胞內(nèi)電導(dǎo)系數(shù)(Gj),其基本上與AAP的Gj相同，或大于AAP的Gj。優(yōu)選的拮抗劑化合物可提供比AAP的Gj低的Gj(例如至少低約10%，或至少低約20%)，和/或阻斷AAP的能力以正?；植咳毖?xì)胞的Gj，即使Gj回到與在非局部缺血細(xì)胞中測得的基本相同的值。根據(jù)本發(fā)明的另外優(yōu)選的化合物在此處被稱為"標(biāo)準(zhǔn)鈣-引發(fā)的心律失常分析，，中，在輸注CaCb后，在小鼠體內(nèi)可增加AV阻斷的時(shí)間。在此處稱為"代謝應(yīng)激引發(fā)的傳導(dǎo)減慢的標(biāo)準(zhǔn)分離心房剝離物模型"中，本發(fā)明的化合物可預(yù)防各種不同形式的代謝應(yīng)激(例如局部缺血、低血糖或酸毒癥)存在下的心臟傳導(dǎo)減慢。在本文中稱為"標(biāo)準(zhǔn)心室折返性分析"中，本發(fā)明的化合物還可降低折返性心律失常的發(fā)生，或觀察到的梗塞區(qū)域大小的減小。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)此處稱為"體外血漿穩(wěn)定性分析"，本發(fā)明的化合物可呈現(xiàn)良好的半衰期。在一個(gè)實(shí)施方案中，在分析中顯示良好穩(wěn)定性的化合物具有的半衰期超過約48小時(shí)，或超過24小時(shí)，或超過12小時(shí)，或超過6小時(shí)，或超過3小時(shí)，或超過1小時(shí)，或超過30分鐘，或超過20分鐘，或超過15分鐘，或超過10分鐘，或超過5分鐘，或超過1分鐘。在這些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可顯示在血液中增高的穩(wěn)定性?？捎糜阼b定及任選定量本發(fā)明化合物活性的特定分析進(jìn)一步描述于下文中。1.標(biāo)準(zhǔn)血漿穩(wěn)、定性分析本發(fā)明提供在體外或體內(nèi)具有增進(jìn)的穩(wěn)定性的化合物。例如，包含肽鍵的本發(fā)明的化合物可被烷基化或以其他方式被修飾以穩(wěn)定化合物對(duì)抗酶降解。另外，化合物可包含一種或多種D-氨基酸。測試化合物在標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性分析中是否具有增進(jìn)的穩(wěn)定性是可能的。在體外血漿穩(wěn)定性分析的一例子中，化合物溫育于血漿或血清中，并以規(guī)律的時(shí)間間隔取樣，通過HPLC或LC/MS/MS進(jìn)行分析，定量未降解的化合物的量(參見例如WO02/077017，其全部公開內(nèi)容通過引用合并于此)。評(píng)價(jià)此分析的適當(dāng)M(柱、溶劑、梯度及溫度)，以確?；衔锓寮把獫{峰不具有相同的保留時(shí)間。這通過隨后注入化合物、血漿，以及共同注入化合物及血漿，接著最優(yōu)化LC方法參數(shù)直至獲得令人滿意的分離而完成。不含肽化合物的對(duì)照血漿樣品以同樣方式處理，也取樣及進(jìn)行評(píng)價(jià)。樣品可包括(但不限于)空白組、適當(dāng)濃度的化合物(例如0.1mg/mL)、不含化合物的血漿，在t-O時(shí)的一個(gè)或多個(gè)樣品，以及在每一規(guī)律時(shí)間間隔的一個(gè)或多個(gè)樣品。優(yōu)選地，以平行方式取得多個(gè)樣品。將樣品濃度(在mAU或離子計(jì)數(shù)中的峰高)相對(duì)于時(shí)間繪圖且擬合為單指數(shù)衰減的函數(shù)(例如使用標(biāo)準(zhǔn)Excel軟件包)。優(yōu)選地，使用此分析所測得的根據(jù)本發(fā)明的化合物的半衰期超過約30分鐘(例如超過約1小時(shí)，或超過約3小時(shí)，或超過約6小時(shí)，或超過約12小時(shí)，或超過約24小時(shí)，或超過約48小時(shí))。使用標(biāo)準(zhǔn)分析可在體內(nèi)檢驗(yàn)血漿穩(wěn)定性。例如，化合物可通過推注(bolus)及口服(p.o.)(以靜脈注射(i.v.)及口服(p.o.)給藥皆約1ml/kg的量)給藥至哺乳動(dòng)物，例如大鼠。優(yōu)選地，化合物與對(duì)照樣品平行測試，該對(duì)照組例如為緩沖液或具有已知穩(wěn)定性的抗心律失常肽。在不同的時(shí)間區(qū)間收集血液樣品(例如在B.D.5、15、30、60、90、120、180以及240分鐘，其中B.D.指給藥前)。樣品中化合物的量可使用本領(lǐng)域中常規(guī)方法定量，例如LC/MS/MS。例如，血漿樣品中的化合物濃度可由涵蓋1.00至1000nM的化合物濃度范圍的外標(biāo)準(zhǔn)品曲線來計(jì)算。相對(duì)于時(shí)間的血漿濃度數(shù)據(jù)可用于藥物動(dòng)力學(xué)才莫擬(在WinNonLin3.5(Pharsight，Mountainview,CA)中，使用非房室模型分析)，所得的AUC、Fpo、Clb、t1/2、Cmax及tmax參數(shù)可通過本領(lǐng)域已知方式確定。2.標(biāo)準(zhǔn)心肌細(xì)胞分析本發(fā)明的化合物可在心肌細(xì)胞分析中測定，其測量化合物給藥后，心肌細(xì)胞的間隙連接功能。在一個(gè)例子中，根據(jù)Langendorf法，通過灌注膠原酶，分離哺乳動(dòng)物(例如天竺鼠的心臟)的心肌細(xì)胞。使細(xì)胞與化合物接觸，且使用本領(lǐng)域已知方法，通過膜片鉗評(píng)估GJIC。細(xì)胞間電導(dǎo)系數(shù)(Gj)使用下述公式計(jì)算e:二—y_一~"p~(方程式l)其中Ip,脈沖及Ip，停止分別代表脈沖期間及脈沖前被動(dòng)式細(xì)胞中的電流，Up及Ua代表被動(dòng)及主動(dòng)細(xì)胞的電壓。在化合物給藥時(shí)Gj值的改變通過比較Gj的相對(duì)改變來分析。例如，在使用化合物(例如約10-8]\1)刺激之前和期間，作為時(shí)間函數(shù)的相對(duì)Gj可被測量。優(yōu)選地，化合物提供Gj，其與抗心律失常肽(例如AAP、AAPIO、HP5及其功能類似物)的Gj(土10。/。)基本相同。在一個(gè)例子中，細(xì)胞為局部缺血細(xì)胞，化合物提供Gj，其與非局部缺血細(xì)胞的Gj基本相同(土200/0，優(yōu)選為±10%)。關(guān)于進(jìn)行心肌細(xì)胞分才斤的其他細(xì)節(jié)提供于WO02/077017中。3.標(biāo)準(zhǔn)鈣引發(fā)的心律失常分析適于給藥至心肌細(xì)胞的肽可在鉤引發(fā)的心律失常的體內(nèi)模型中確認(rèn)(根據(jù)Lynch等人(1981)，JCardiovasc.Pharmacol.3:49-60的模型)。利用腹腔給藥(IP)，以氯胺酮(75mg/kg)及美托咪咬(1mg/kg)麻醉雄性CD-1小鼠。將i.v.導(dǎo)管插入尾靜脈。通過將不銹鋼ECG電Wc置在右前肢及左前肢上，持續(xù)記錄導(dǎo)程IIECG信號(hào)。接地電極4皮放置在右后肢上。使用Gould生理儀組件及po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取軟件放大及過濾訊號(hào)。在90秒的平衡期間后，將測試化合物注射入尾靜脈(在30秒內(nèi))。測試?yán)幂d體預(yù)治療的小鼠，將其作為對(duì)照動(dòng)物。在所有實(shí)驗(yàn)中，注射體積為100nl/30g小鼠。CaCl2的輸注(30mg/mL,0.1mL/min/30g小鼠，100mg/kg/min)在藥物或載體(0.9。/。生理鹽7jC)IV給藥后3分鐘開始。距心肌細(xì)胞傳導(dǎo)阻滯發(fā)生的時(shí)滯以自CaCl2輸注開始直至第一次心律失常發(fā)生的時(shí)間來測定。第一次傳導(dǎo)阻滯被定義為第一RR區(qū)間，大于或等于自預(yù)治療期間的RR-區(qū)間的3倍。第一次心律失常發(fā)生為第二級(jí)AV-阻滯(AV傳導(dǎo)的間歇衰竭，其特征為未伴隨QRS波群的P-波)或第二級(jí)SA阻滯(延長的RR-區(qū)間及無先行(preceding)P-波的QRS-波群)。反應(yīng)相對(duì)于時(shí)間來表示，直至第二級(jí)AV-阻滯發(fā)生于經(jīng)載體治療的小鼠中。4.代謝應(yīng)激引發(fā)的傳導(dǎo)減慢的標(biāo)準(zhǔn)分離的心房剝離物模型適于給藥至心肌細(xì)胞的肽可如Haugan等人(J.Cardiovasc.Electrophysiol.，16，537-545(2005))所述在體外模型中確認(rèn)。通過頸部重?fù)魵⑺来笫?300-400g)。快速地切除心臟并轉(zhuǎn)移至37。C含充氧改性的Tyrodes緩沖液的小盤中，該緩沖液含有(以mM計(jì))NaCl136、KC14、MgCl20.8、CaCl21.8、HEPES5、MES5、葡萄糖6，及pH7.3。小心地解剖左心房，以及自左心耳取得約2x6mm的組織樣品，且放置于組織室(體積5ml)(SteiertOrganBath，HugoSachElectronic,德國)。該室在整個(gè)研究中以10ml/min的速率，灌注37。C充氧的Tyrodes緩沖液。雙極刺激電極(涂覆鐵氟龍(Teflon)的不銹鋼，直徑75^M)放置在組織的一端。使用矩形脈沖，以刺激器(HugoSachs，215型)經(jīng)由分隔單元(UniversalIsolatedStimulatorUnittype263，HugoSachs,德國)輸送雙閾值(歷時(shí)刺激0.2ms)，在lHz下進(jìn)行刺激。將兩個(gè)獨(dú)立地純銥孩t電極(WorldPrecisionInstruments,針尖阻抗3.5-4.0MQ)沿著用于記錄心房CV的制備物的縱軸的線放置。由刺激電極至第一及第二微電極的距離分別為1.5-2.0mm及3.0-4.0mm。每一孩i電極連接至head-stage前置放大器(信號(hào)10x放大)。前置放大器連接至生物電位放大器模塊，該生物電位放大器模塊通過HugoSachsPLUGSYS連接至數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)。信號(hào)在lkHz下過濾以;S^10kHz下取樣。在30分鐘的平衡期間后，以1Hz的步速開始。在前20分鐘的記錄期(基線期)，室被灌注37。C充氧的Tyrodes緩沖液，pH7.3。接著在另外20分鐘內(nèi)(預(yù)治療期間)，將化合物(例如本發(fā)明的修飾的擬賴氨酸的化合物、AAP、AAP10或?qū)φ瘴?添加至灌注緩沖液。在預(yù)治療20分鐘后，將灌注改為37。C不含葡萄糖、未氧合的Tyrodes緩沖液，pH7.3(含或不含目標(biāo)化合物)40分鐘(代謝應(yīng)激期間)。在代謝應(yīng)激期間，與未處理的對(duì)照組比較傳導(dǎo)速度的改變。在未處理的制備物中，在代謝應(yīng)激的40分鐘期間，傳導(dǎo)降低15-45%。在一些實(shí)施方案中，與化合物AAP、AAP10、HP5或其功能類似物相比，才艮據(jù)本發(fā)明的化合物在40分鐘內(nèi)，可預(yù)防代謝應(yīng)激引發(fā)傳導(dǎo)減慢，即化合物在代謝應(yīng)、aic生期間可維持正常的傳導(dǎo)。5.血液學(xué)分析也可測試本發(fā)明的化合物，以測定其在5-氟脲嘧啶(5-FU)對(duì)骨髓增殖引發(fā)應(yīng)激后，加速恢復(fù)的效果。用5-FU(75-100imiol/kg腹腔給藥)處理雄性大鼠4天。在5-FU處理前(第0天)，自尾末端收集血液樣品，以及在第一次5-FU給藥后，在第4、8、12、16、20、24、28天收集血液樣品。進(jìn)行外周血液計(jì)數(shù)(粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、網(wǎng)狀血細(xì)胞)及血漿血紅蛋白的測定。在鑒別出具有嚴(yán)重全血細(xì)胞減少癥的窗口后，在伴隨用本發(fā)明的化合物治療期間重復(fù)進(jìn)行研究。F.示例性化合物的制備下述非限制性實(shí)施例僅供舉例說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，有許多未示例的等同方法及變通方法仍形成本發(fā)明的部分。本發(fā)明的擬賴氨酸化合物可通過固相或液相合成來合成。就此而言，可參考許多其他文獻(xiàn)，例如Fields等人,"固相肽合成的原理及實(shí)踐(Principlesandpracticeofsolid-phasepeptidesynthesis)",SyntheticPeptides(2002，第2版)。反應(yīng)圖1描述式III的化合物，(2S，4R)-4-苯曱酰氬基-l-(2-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基氨基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸的示例性合成，其中Y，為NHR3且R3不是氫。反應(yīng)圖1不同的N-取代的M酸衍生物可用于合成式III的其它化合物，其中Y，為NHI^且RS不是氬。例如，2-氯-lH-咪唑或4-溴-lH-咪唑可利用溶于水中的甘氨酸處理(例如，根據(jù)記載于EuropeanJournalofMedicinalChemistry(1989)，24(6)，623-5的步驟)，分別形成2-(lH-咪唑-2-基^iJ^)乙酸或2-(lH-咪唑-4-基M)乙酸，其可接著以類似反應(yīng)圖1的方式，用于合成(2S，4R)-l-(2-(lH-咪唑-2-基M)乙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-曱酸或(2S，4R)-l-(2-(lH-咪唑-4-基絲)乙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸。化合物，例如(2S，4R)-4-苯曱酰^J^-l-(2-(吡咬-2-基^J0乙?；?吡咯烷-2-甲酸、(2S，4R)-4-苯甲酰絲小(2-(嘧咬-4-基絲)乙?；?吡咯烷-2-曱酸以及(2S，4R)-4-苯甲酰氨基-l-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸可類似地分別由2-(吡啶-2-基^J0乙酸、2-(嘧咬-4-基^J0乙酸以及2-(嘧咬-2-基M)乙酸合成?；蛘撸拾彼醘汴生物可根據(jù)反應(yīng)圖2合成。反應(yīng)圖2在上述例子中，所產(chǎn)生的2-(lH-吡唑-5-基M)乙酸，可使用反應(yīng)圖l所示方法，用于合成(2S，4R)-l-(2-(lH-吡唑-5-基氨基)乙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸。式II的化合物(其中A及R1與其所結(jié)合的碳一起形成含有一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子的5-20元雜芳基)，可根據(jù)反應(yīng)圖1，利用適當(dāng)?shù)聂人嶙鳛樵蟻砗铣?。例如?2S，4R)-4-苯甲酰氨基-l-(lH-咪唑-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-4-苯甲酰氨基小(lH-吡唑-5-羰基)吡咯烷-2-甲酸或(2S,4R)-4-苯甲酰絲-l-(lH-咪唑-5-絲)吡咯烷-2-甲酸可根據(jù)反應(yīng)圖1，分別使用1H-咪唑-2-甲酸、1H-吡唑-5-甲酸或1H-咪唑-5-甲酸來合成。反應(yīng)圖3說明式III的化合物的另一示例性合成，其中Y，為NHW及W不是氫。在此例子中，(2S，4R)-4-苯曱酰^J^l-(2-(3-苯基脲基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸，113為C(0)NR6R7。不同的異氰酸酯(例如異氰酸甲酯或異氰酸異丙酯)可應(yīng)用于反應(yīng)圖3的合成，以產(chǎn)生式III的其它脲類(例如(2S，4R)-4-苯甲酰M-l-(2-(3-甲基脲基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸或(2S，4R)-4-苯曱酰氨基-l-(2-(3-異丙基脲基)反應(yīng)圖3乙酰基)吡p各烷-2-甲酸)。反應(yīng)圖4說明(2S，4R)-4-苯甲酰絲-l-(2-(甲基亞磺酰M)乙?；?吡咯烷-2-甲酸(式III的化合物，其中Y，為NHRS且RS為S(O)R"的示例性合成。反應(yīng)圖4由其它磺酰氯(例如乙磺酰氯或丙烷-2-磺酰氯)開始，使用反應(yīng)圖4所示方法，可制備式III的不同的磺酰胺(例如(2S，4R)-4-苯甲酰^J^-l-(2-(乙基亞磺酰氨基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸或(2S，4R)-4-苯甲酰氨基-1-(2-(1-甲基乙基亞磺酰M)乙?；?吡咯烷-2-甲酸)。例如，才艮據(jù)反應(yīng)圖5，可合成式III的化合物，其中k為1或2(例如(2S，4R)-l-(3-M丙酰基)-4-苯甲酰絲吡咯烷-2-甲酸)。反應(yīng)圖6顯示式III的化合物，(2S，4R)-l-(2-氨基乙?；?-4-(苯基絲)吡咯烷-2-甲酸(其中Z，為(CH2)m-Cwo芳基且m為O)的示例性合成。反應(yīng)圖5反應(yīng)圖61)MeOH,HCIv丄"V。h乂O1>NaOH,MeOHen,，W二噁烷，DCM(^JL"1"""^M..乂HVMMHOBt,EDClO-"p>=0同樣地，反應(yīng)圖7說明式III的化合物，(2S,4R)-l-(2-#J^乙?；?-4-(苯甲基氨基)吡咯烷-2-甲酸(其中Z，為(CH2)m-C6-20芳基且m為l)的示例性合成。反應(yīng)圖7。VOH"LIOH，THF。V^^G2)Me2SO,,THF,一^j31)MeOKHCIf"V^1)NaOH,MeOHDCM[\JWH2N2)HC，，1'4-二嚅烷，----,其中Z，為(CH2)m-5-20元雜芳基且m為0或1的化合物，也可根據(jù)反應(yīng)圖6或7的方法，使用適當(dāng)?shù)脑蟻碇苽?。反?yīng)圖8顯示式III的化合物，(2S，4R)-l-(2-氨基乙?；?-4-(2-苯基乙酰氨基)吡咯烷-2-曱酸(其中Z，為C(O)(CH2)m-C6-20芳基且m為l)的示例性合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>其中Z，為C(O)(CH2)m-C6_20芳基且m為2，或Z，為C(0)(CH2),20元雜芳基且m為1或2的化合物，也可根據(jù)反應(yīng)圖8的方法，使用適當(dāng)?shù)脑蟻碇苽洹Ｊ絀II的化合物，其中Z，為S(O)2(CH2)m-C6-20芳基或S(0)2(CH2)m-5-20元雜芳基，例如，可根據(jù)反應(yīng)圖9來合成，反應(yīng)圖9說明了(2S，4R)-l-(2-氨基乙酰基)-4-(苯基亞磺酰#^)吡咯烷-2-曱酸的合成。反應(yīng)圖9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>反應(yīng)圖10顯示(2S，4R)-l-(2-絲乙?；?-4-(4-苯基噴、唑-2-基)吡咯烷-2-曱酸(式II的化合物，其中B為酰胺生物電子等排體(參見例如Tetrahedron:Asymmetry,14(20)，3141-3152;2003))的示例性合成。反應(yīng)圖10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>反應(yīng)圖11說明式II的另一個(gè)化合物，(2S，4R)-l-(2-M乙?；?-4-(5-苯基噁唑-2-基)吡咯烷-2-甲酸(其中B為不同的酰胺生物電子等排體)的合成(參見例如JournalofHeterocyclicChemistry(1998)，35(6)，1533-1534)。反應(yīng)圖11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>式II的又另一個(gè)化合物(其中B為酰胺生物電子等排體)，(2S,4R)-l-(2_氨基乙?；?-4-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)吡咯烷-2-曱酸的合成，顯示于反應(yīng)圖12(參見例如Tetrahedron:Asymmetry,14(20)，3141-3152;2003;JournalofMedicinalChemistry,44(18),2990-3000;2001)。反應(yīng)圖12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>反應(yīng)圖13說明式II的化合物，N-((3R，5S)-l-(2-絲乙?；?-5-(lH-四唑-5-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(其中E為羧酸生物電子等排體)的示例性合成。反應(yīng)圖13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>反應(yīng)圖14顯示另一方法，通過其可合成式II的化合物，其中E為羧酸生物電子等排體(參見例如JournalofMedicinalChemistry,44(18)，29卯-3000;2001)。反應(yīng)圖14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>除了顯示于反應(yīng)圖14的N-((3R，5S)-l-(2-氨基乙?；?-5-(5-甲基-lH畫咪唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺外，具有不同的羧酸生物電子等排體的式II的化合物可根據(jù)此方法，使用不同的溴羰基試劑來合成(例如N-((3R，5S)-l-(2-氨基乙?；?-5-(lH-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯曱酰胺或N-((3R,5S)-l-(2-氨基乙酰基)-5-(5-異丙基-lH-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺)。反應(yīng)圖15-17說明用于合成式II的化合物的另一個(gè)示例性方法，其中E為羧酸生物電子等排體。反應(yīng)圖15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>反應(yīng)圖16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>曱基4"1>2,4-三唑"^基)吡咯烷-3-基)苯曱酰胺反應(yīng)圖17除了顯示于反應(yīng)圖15-17的化合物以外，具有不同羧酸生物電子等排體的化合物可才艮據(jù)這些方法，通過改變?cè)噭﹣砗铣伞＠?，不同的溴化物試劑可使用于反?yīng)圖15中(例如生成N-((SR，SS)-l-P-氨基乙?；?-S-C懲唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺)；不同的二甲基氨基縮酮可用于反應(yīng)圖16中(例如生成N-((3R，5S)-l-(2-氨基乙?；?-5-(4H-l，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺或N-((3R，5S)-l-(2-氨基乙?；?-5-(5-異丙基-4H-l，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺)；以及不同的原酸酯可用于反應(yīng)圖17(例如生成N-((3R，5S)-l-(2-#^乙?；?-5-(l，3，4-嗜、二唑-2-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺)。l.肽的通用合成方法本發(fā)明的化合物可使用已公開的合成方法來制備，例如，在WO98/11125中(其完整公開內(nèi)容已通過引用合并于此)。所述合成方法將產(chǎn)生初級(jí)肽(primarypeptide)或具有三氟乙酸才艮對(duì)抗離子的類似肽產(chǎn)物，它們W-((3R,5S)-1-(2-氨基乙?；?gt;-5"($甲基-1，3.4^惡二唑-2-基)吡咯烷3"基)苯甲酰胺適于制備藥物。然而，在某些情況下，最好通過例如離子交換色i普將三氟乙酸根離子轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的或優(yōu)選的離子(如乙酸根)對(duì)抗離子交換?；蛘?，初級(jí)肽或類似肽產(chǎn)物可重復(fù)地冷凍干燥且溶于稀鹽酸中以獲得純化的鹽酸鹽。裝置及合成方案當(dāng)使用固相方法學(xué)時(shí)，改性的肽類使用9-訪基甲氧基羰基(Fmoc)及叔丁氧基羰基(Boc)或其它適當(dāng)?shù)腘-氨基的保護(hù)基，以及例如烯丙基、Alloc、I)de、Z等側(cè)鏈官能性，批量地在配備有用于過濾的聚丙烯過濾器的聚乙烯槽中合成。當(dāng)使用液相技術(shù)時(shí)，在整個(gè)合成過程中，改性的肽使用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備來合成。溶劑溶劑DMF(N，N-二甲基甲酰胺，Riedelde-Haen，德國)通過裝填有強(qiáng)陽離子交換樹脂(LewatitS100MB/H強(qiáng)酸，BayerAGLeverkusen，德國)的柱被純化，并在使用前，通過添加3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯并三溱(Dhbt-OH)分析游離胺，若游離胺存在的話，呈黃色(Dhbt-O-陰離子)。溶劑DCM(二氯甲烷，分析級(jí)，Riedelde-Haen，德國)在未純化下直接使用。乙腈(HPLC級(jí)，Lab-Scan,DublinIreland)在未純化下直接使用。絲酸Fmoc-及Boc-保護(hù)的^J^酸由AdvancedChemTech(ACT)，BachemandNeoMPS購得，為適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈保護(hù)的形式。苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物由Aldrich購得，且在未進(jìn)一步純化下使用。偶合試劑偶合試劑二異丙基碳二亞胺(DIC)自(Riedelde-HSen,德國)購得。固相支持體肽在購自AdvancedChemTechandRapp的TentaGel(例如SRam)及聚苯乙烯(例如PAM樹脂)上凈皮合成。催化劑及其它試劑二異丙基乙胺(DIEA)自Aldrich,德國購得，乙二胺自Fluka購得，肼、旅咬及吡咬自Riedel-deHSen,Frankfurt,德國購得。4-(N，N-二曱基氨基)吡啶(DMAP)由Fluka，瑞士購得且用作涉及對(duì)稱酸酐的偶合反應(yīng)的催化劑。乙二硫醇及苯硫基甲烷(Thioanisol)自Riedel誦deHSen，F(xiàn)rankfurt,德國購得。3，4-二氫-3-羥基-4-氧代-l,2，3-苯并三溱(Dhbt-OH)、1-羥基苯并三唑(HOBt)(HOAt)由Fluka，瑞士購得。偶合方法適當(dāng)N-口-保護(hù)的氨基酸產(chǎn)生的第一氨基酸可在DMF中被偶合為對(duì)稱酸酐，且隨后的氨基酸可原位偶合為HOBt或HOAt酯，該酯借助于在DMF中的DIC，由適當(dāng)?shù)腘-口-t^保護(hù)的M酸和HOBt或HOAt制成。在80。C下，通過7jc合茚三酮實(shí)驗(yàn)檢查?；磻?yīng)，以防止實(shí)驗(yàn)期間Fmoc脫保護(hù)(B.D.Larsen，A.Holm，Int.J.Pept.ProteinRes.，43,1-9(1994))。保護(hù)基的脫保護(hù)作用(Fmoc及Fm)Fmoc及Fm基的脫保護(hù)通過20%哌咬的DMF溶液(lx5及1x10min.)處理，接著用DMF洗滌(5xl5ml,每次5min)來進(jìn)行，直至添加Dhbt-OH至排出的DMF中后檢測不到黃色為止。保護(hù)基的脫保護(hù)作用(Boc及tBu)Boc及tBu基的脫保護(hù)通過50。/。TFA的DCM溶液v/v(2x2min，1x30min)處理，接著用DCM(6x2min)洗滌，接著用DMF(2x2min)洗滌，接著用5%DIEA的DMF溶液v/v(3x2min)處理，最后接著用DMF洗滌(6x2min)來進(jìn)行。Aloc及烯丙基的脫保護(hù)將3當(dāng)量的Pd(PPh3)4溶于15-20ml的CHC13、AcOH、NMM(37:2:l)的溶液，添加至肽樹脂。處理在室溫下進(jìn)行持續(xù)3小時(shí)，伴隨^vN2流4吏其通過混合物。Hobt-酯類的偶合將3當(dāng)量的N-a-i^保護(hù)的M酸與3當(dāng)量的HOBt及3當(dāng)量的DIC一起溶解于DMF中，接著添加至樹脂中。預(yù)形成的對(duì)稱酸酐六當(dāng)量的N-a-氨基保護(hù)的氨基酸溶于DCM中并冷卻至0。C。添加DIC(3當(dāng)量)以及持續(xù)反應(yīng)IO分鐘。在真空下去除溶劑，將剩余物溶解于DMF中。將溶液立即添加至樹脂中，接著添加O.l當(dāng)量的DMAP。使用TFMSA自樹脂裂解化合物在室溫下，利用90。/o三氟乙酸(TFA，Riedel-deHaen，F(xiàn)rankfurt,德國)、4。/。三氟甲磺酸(TFMSA，Aldrich)、2%乙二硫醇、4%^>5克基甲烷￥，處理肽基-樹脂30-60分鐘。利用TFA沖洗經(jīng)過濾的樹脂，在減壓下蒸除濾液及洗液。利用乙醚洗滌殘余物，自三氟乙酸-水冷凍干燥。利用高效液相色譜(HPLC)分析粗冷凍千燥產(chǎn)品，利用電噴霧離子質(zhì)i普法(ESMS)鑒定。使用TFA自樹脂裂解化合物在室溫下，用95。/。三氟乙酸(TFA，Riedel-deHaen，F(xiàn)rankfurt,德國)-水(v/v)或95。/。TFA及5。/o乙二硫醇(v/v)，處理肽基-樹脂2小時(shí)。用95。/。TFA-水洗滌經(jīng)過濾的樹脂，在減壓下蒸除濾液及洗液。利用乙醚洗滌殘余物，自乙酸-水冷凍干燥。利用高效液相色譜(HPLC)分析粗冷凍干燥產(chǎn)品，利用電噴霧離子質(zhì)i普法(ESMS)鑒定。制備型HPLC條件制備色i普利用配備有AFC2000自動(dòng)餾分收集器/自動(dòng)取樣器的VISIONWorkstation(PerSeptiveBiosystem)進(jìn)行。VISION-3軟件用于儀器控制及數(shù)據(jù)取得。柱Kromasil(EKAChemicals)KR100-10-C8100人，C-8，lOpm;CER2230,250x50,8mm或VYDAC218TP101550,300A，C-18，10-15pm，250x50mm。所4吏用的緩沖體系包括A:0.1。/。TFA的MQV溶液；B:0.085%TFA，10%MQV，90%MeCN。流速為35-40ml/min以及柱溫為25°C。在215nm及280nm下進(jìn)行UV檢測。針對(duì)個(gè)別肽最優(yōu)化適當(dāng)梯度。分析型HPLC條件梯度HPLC分析使用HewlettPackardHP1100HPLC系統(tǒng)來進(jìn)行，該系統(tǒng)由HP1100四級(jí)泵、HP1100自動(dòng)取樣器、HP1100恒溫柱及HP1100多波長檢測器纟且成。用于LC軟件的HewlettPackardChemstation(rev.A.06.01)用于儀器控制及數(shù)據(jù)取得。對(duì)于分析型HPLC而言，視情況使用不同柱，如VYDAC238TP5415,C-18,5，300A或Jupiter，Phenomenex00F-4053-E0;5pm，C-18，300A，150x4,6mm等。緩沖體系包括A:0.1%TFA的MQV溶液；B:0.085%TFA，10%MQV，90%MeCN。流速為lml/min。優(yōu)選的柱溫為40。C。UV檢測在215nm下進(jìn)行。如上所述，針對(duì)個(gè)別肽最優(yōu)化適當(dāng)梯度。質(zhì)譜肽溶解于超梯度甲醇(Labscan,Dublin,Ireland)、Milli-Q水(Millipore，Bedford,MA)及曱酸(Merck，Damstadt，德國)(50:50:0.1v/v/v)，獲得界于1及10mg/ml間的濃度。通過ESI-TOF-MS，使用LCT質(zhì)譜儀(Micromass，Manchester,UK)，在正極性模式中分析肽溶液(20ml)，精確度為+/-0.1m/z。固相合成在所有合成中，干樹脂置于配備有供過濾的聚丙烯過濾器的聚乙烯槽中。樹脂在DMF中溶脹。如上所述，第一氨基酸偶合為預(yù)形成的對(duì)稱酸酐或預(yù)活化的HOBt酯。如上所述，下述氨基酸依序偶合成預(yù)形成的HObt酯。除非另外指明，所有偶合皆持續(xù)至少2小時(shí)。在所有情況下，苯曱酸衍生物偶合至擬賴氨酸氨基酸上的側(cè)鏈氨基官能度，都使用預(yù)形成的HObt-酯來進(jìn)行。如上所述，將最終肽產(chǎn)物從固體載體裂解并通過HPLC及MS分析。在所有情況下，苯甲酸衍生物被官能化成羧酸且通過THF中的DIC，原位偶合產(chǎn)生HOBt酯。所有偶合皆持續(xù)至少2小時(shí)。如前所述，通過在80。C下進(jìn)行水合茚三酮實(shí)驗(yàn)，檢查酰化作用。在完成合成后，利用DMF(3xl5ml，每次1min)、DCM(3xl5ml，每次1min)、乙醚(3xl5ml，每次1min)洗滌肽-樹脂以及在真空下干燥。接著如上所述自樹脂裂解肽并冷凍干燥。于如上所述4吏用制備型HPLC純化后，收集肽產(chǎn)物并通過ES-MS確認(rèn)肽的身份(identity)。示例性的液相合成將適當(dāng)保護(hù)的M酸或羥基-或巰基乙酸與未保護(hù)羧酸(l當(dāng)量)、DIC(l當(dāng)量)及HOBt(l當(dāng)量)一起溶于DMF中。預(yù)活化l小時(shí)后，將具有未保護(hù)的氨基(1.1當(dāng)量)的適當(dāng)保護(hù)的擬賴氨酸結(jié)構(gòu)單元(LM)與TEA(1.3當(dāng)量)一起添加，在室溫下攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并將殘余物溶解于乙酸乙酯中。利用(l)鹽酸水溶液(O.lM)及(2)氫氧化鈉水溶液(0.1M)及(3)水萃取乙酸乙酯相以除去多余的原料。利用MgS04(干燥的)處理有;M目，過濾并蒸發(fā)至干燥。若保護(hù)基基于tBu，則使用TFA/DCM,若保護(hù)基基于苯甲基，則使用Pd環(huán)己烯，若保護(hù)基基于訪基，則使用派咬/DCM，若保護(hù)基基于Dde，則使用肼，使LM的剩余被保護(hù)的氨基脫保護(hù)。完成脫保護(hù)反應(yīng)(l-2小時(shí))后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥。用乙醚洗滌殘余物并與1,3當(dāng)量TEA—起溶于I)MF中，最終添加至凈皮取代的苯曱酸(l當(dāng)量)溶液中，該溶液已用DIC(1當(dāng)量)及HOBt(l當(dāng)量)的DMF溶液處理而預(yù)活化。偶合反應(yīng)持續(xù)過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥并將殘余物溶解于乙酸乙酯。用(l)鹽酸水溶液(O.lM)和(2)氫氧化鈉水溶液(0.1M)和(3)水萃取乙酸乙酯相，以除去過量的原料。利用MgS04(干燥的)處理有樹目，過濾并蒸發(fā)至干燥。若保護(hù)基基于tBu,則使用TFA/DCM，若保護(hù)基基于苯甲基，則使用Pd環(huán)己烯，若保護(hù)基基于芴基，則使用派咬/DCM，若保護(hù)基基于Dde,則使用肼，使剩余保護(hù)基脫保護(hù)。完成脫保護(hù)反應(yīng)(l-2小時(shí))后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥。用乙醚洗滌殘余物，并溶于TFA/水中，使用制備型HPLC純化。如上所述，使用制備型HPLC純化后，收集肽產(chǎn)物并經(jīng)ES-MS確認(rèn)肽的身份。2.化合物2的固相合成(2S，4R)l-(2-^^-乙?；?-4-苯甲酰基M-吡咯烷-2-甲酸將PAM-樹脂(AdvancedChemtech)于DMF中溶脹，用5%三乙胺(TEA)的DMF溶液洗滌，并用DMF洗滌，直至添加Dhbt-OH于排出的DMF中后檢測不到黃色為止。(2S，4R)Boc-4Amp(Fmoc)-OH被如下偶合得到對(duì)稱酸酐。將3當(dāng)量(2S,4R)Boc-4Amp(Fmoc)-OH溶解于DCM中并冷卻至0。C。添加DIC(1.5當(dāng)量)并持續(xù)反應(yīng)10分鐘。在真空下去除溶劑并將殘余物溶解于DMF中。將溶液立即添加至樹脂中，接著添加0.1當(dāng)量的DMAP。偶合持續(xù)至過夜。用DMF洗滌除去過量的偶合試劑。用20%哌淀的DMF溶液處理(lx5及l(fā)xl0min.)，進(jìn)行Fmoc基的脫保護(hù)，接著用DMF洗滌，直至添加Dhbt-OH于排出的DMF中后檢測不到黃色為止。苯曱酸的偶合按下述步驟進(jìn)行。將3當(dāng)量苯曱酸與3當(dāng)量HOBt及3當(dāng)量DIC—起溶解于DMF中，并接著添加至樹脂。偶合持續(xù)至過夜。用DMF洗滌除去過量的偶合試劑。在Boc基脫保護(hù)前，用DCM處理樹脂。用50%TFA的DCM溶液v/v(2x2min，1x30min)處理，進(jìn)行Boc基的脫保護(hù)，接著用DCM洗滌，并接著用DMF洗滌，隨后用5。/。DIEA的DMF溶液v/v處理，最后接著用DMF洗滌。Boc-Gly-OH的偶合按下述步驟進(jìn)行。將3當(dāng)量Boc-Gly-OH與3當(dāng)量HOBt及3當(dāng)量DIC—起溶于DMF中，接著添加至樹脂中。偶合持續(xù)2小時(shí)。通過用DMF洗滌，除去過量的偶合試劑。重復(fù)偶合并持續(xù)至過夜。在從固相支持體裂解肽之前，用DCM洗滌肽樹脂，接著用乙醚洗滌，最后在真空中干燥。如下文所述，進(jìn)行自PAM-樹脂的二肽裂解。用三氟乙酸(TFA，Riedel-deHaen)處理肽-樹脂，IO分鐘后，在室溫下，添加體積相當(dāng)于TFA總體積10。/。的三氟曱磺酸(TFMSA，Aldrich),持續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。用TFA洗滌過濾的樹脂。通過添加乙醚從TFA溶液中沉淀出原料。收集原料，為棕色油狀物。接著用水萃取乙醚溶液，蒸發(fā)水相。用制備型HPLC(VydacC18-柱)純化全部量的原料緩沖液A:0.1%TFA的水溶液；緩沖液B:90。/。AcCN;0.1%TFA;9.9%水。流速35ml/min。梯度0-47min100%A至75。/。A(線性)。HPLC純度99%。MS:計(jì)算值M+H=291.12;實(shí)測值M+H=291.7。3.化合物2的液相合成在NaHC03(58.64g，0.698mol)的水(625mL)溶液中，逐份添加N-BOC-反-4-氨基-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(50g，0.1745mol，CNHTechnologies,98%)，接著添加EtOAc(500mL)。將混合物冷卻至0。C。在0。C下，在25分鐘內(nèi)，添加苯曱酰氯(20.26mL，0.1745mol)的EtOAc(100mL)溶液。反應(yīng)混合物在0。C下攪拌1h。分離相，用2x200mL的EtOAc萃取水相。用200mLlN的HC1、100mL的飽和NaHC03溶液、100mL的鹽水洗涂合并的有機(jī)部分，用MgS04干燥，濃縮得到60.67g的(2S，4R)-l-叔丁基-2-甲基-4-苯甲酰氨基吡咯烷-l，2-二甲酸酯，為重油(產(chǎn)率為99.8%;按殘余EtOAc調(diào)整，則產(chǎn)率為94%)。&NMR(CDC13，3，ppm;兩個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體)7.78-7.7(m，2H)，7.56-7.4(m，3H)，6.25-6.1(m，1H)，4,8-4.67(m，1H)，4.51-4.41(m，0.4H)，4.34(dd，J=7，7Hz,0.6H)，3.97-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.52(dd，J=11，4Hz，0.6H)，3.39(dd,J=11，4Hz，0.4H)，2.47-2.21(m2H),1.46(s，3.6H)，1.43(s,5.4H)。MS(m/z，正ESI，M+Na):371。將(2S，4議)-1-叔丁基-2-甲基-4-苯甲酰氨基吡咯烷-l，2-二甲酸酯(6(U9g，含有5.6%EtOAc;0.1631mol)溶于Et20(100mL)中，在真空下蒸發(fā)溶劑以除去殘余的EtOAc。將殘余的油溶于Et2O(100mL)中。添加2NHC1的Et20溶液(700mL)(溫和方文熱；約5分鐘后開始沉淀)。室溫下攪拌混合物21h。此時(shí)，添加200mL2NHC1的Et20溶液，另外攪拌混合物24h。過濾沉淀物，用500mL乙醚洗滌，在真空、室溫下干燥24h,得到46.03g(2S，4R)-甲基4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽(產(chǎn)率99%)。NMR(CD3OD，S，ppm):7.91-7.84(m，2H)，7.6-7.44(m，3H)，4.78(t，J=8.5Hz，1H)，4.69-4.59(m，1H)，3.77(dd，J=12，6.6Hz，1H)，3.52(dd，J=12，5Hz,1H)，2.672.5(m，2H).MS(m/z,正ESI，M+H):249。向BOC-Gly-OH(28.13g,0.1606mol)和l畫羥基苯并三唑(0.1686mol，25.64g;含11.12wt。/。H20)的THF(1.3L)溶液中，添加N-(3-二曱基氨丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.1686mol，32.328g)(燒瓶A)。在室溫下攪拌混合物4h,接著停止攪拌，使油性殘余物沉降。在另外的燒瓶(燒瓶B)中，在15分鐘內(nèi)，將NaOH(0.1606mol;32mL的5N溶液)添加至(2S，4R)-甲基4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-曱酸酯鹽酸鹽(0.1606mol，45.73g)的THF(0.52L)懸浮液中。在室溫下攪拌混合物10min,在此期間大部分固體已溶解。將燒瓶A中制備的HOBt酯的溶液在室溫下、在15分鐘內(nèi)添加至燒瓶B，留下油性殘余物。用250mLTHF洗滌燒瓶A中的殘余物，從重油輕輕倒出THF溶液并將其添加至燒瓶B中的混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物40min。添加7K(500mL)，在真空下濃縮混合物以除去THF(550mL殘余體積)。添力口EtOAc(500mL)，添加鹽水(300mL)。分離相，用2x300mL的EtOAc萃取7jC相。用2x250mL的1NHC1、2x250mL的飽和NaHC03溶液和150mL鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，接著在MgS04上干燥，濃縮得到48.31g的(2S，4R)曱基-4-苯甲酰絲-l-(2-(叔丁氧基羰基絲)乙酰基)吡咯烷-2-曱酸酯，為泡沫狀固體(產(chǎn)率74%)。NMR(CDCI3，S，ppm;兩個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體)7.81-7.72(m，2H)，7.57-7.39(m，3H)，6.41(d，J=6Hz，0.8H)，6.25(d，J=6Hz，0.2H)，5.32(br.s，1H)，4.88-4.74(m，1H)，4.65(t，J=7Hz，1H)，4.11-3.86(m，2H)，3.83-3.78(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69-3.56(M，1H)，2.65-2.3(m，2H)，1.43(s，9H).MS(m/z，正ESI，M+Na):428。在-1至rC下、在15min內(nèi)向(2S，4R)甲基-4-苯曱酰絲-l-(2-(叔丁氧基羰基-M0乙?；?吡咯烷-2-甲酸酯(23.33g，0.0575mol)的甲醇(450mL)溶液中，添加NaOH(0.2875mol，144mL的2N7JC溶液)。在-5至-l。C下攪拌混合物2.5h。在-3至rC下，在25min內(nèi)，添加HC1(0.2875mol，144mL的2N水溶液)。在真空下蒸餾MeOH，接著添加500mLEtOAc。水相用NaCl飽和，分離相。用2x250mLEtOAc萃取水相，將合并的EtOAc溶液用MgS04干燥，濃縮得到22.54g(2S,4R)4-苯曱酰M-l-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸，為白色泡沫狀固體(含有6.6wt。/。的EtOAc;按殘余EtOAc調(diào)整，產(chǎn)率為94%)。NMR(CD3OD，&，ppm):7.87-7.79(m，2H)，7.58-7.42(m，3H),4.81-4.7(m1H)，4.69-4.56(m，1H)，4.05-3.72(m，3H)，3.67-3.49(m，1H),2.64-2.28(m，2H)，1.43(s,9H).MS(m/z，正ESI)，M+H:392;M+Na:414。將(2S，4R)4-苯甲酰氨基-l-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-曱酸(21.97g;含有6.6wt。/。的EtOAc;0.0524mol，按殘余EtOAc調(diào)整)溶解于二悉烷(100mL)中。真空下蒸發(fā)溶劑，以除去殘余EtOAc。將殘余物溶解于無水二^S烷(200mL)中，在10-12。C下添加HC1(新鮮制備的100mL在二噁烷中的3.6N溶液)。將溶液加熱至室溫(約2min后開始沉淀)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物21h,此時(shí)添加30mL的3.6NHC1溶液，將混合物再攪拌5.5h。用N2氣壓，過濾沉淀的固體，用4x25mL二I烷洗滌，在真空、室溫下干燥24h，得到18.7g的粗產(chǎn)物，為白色固體。將粗產(chǎn)物溶于i-PrOH(104mL)中，在1h內(nèi)，添加210mL乙醚(在添加乙醚時(shí)立即形成沉淀)。攪拌混合物1h，用N2氣壓過濾，用2x50mL的3:1Et20-i-PrOH溶液洗滌，在真空、室溫下干燥24h，在40。C下干燥48h，得到15.7g(2S，4R)-l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰氮基吡咯烷-2-甲酸鹽酸鹽。^醒R(DMSO-d6，S，ppm，兩個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體)8.77(d,J=7Hz，0.8H)，8.71(d,J=7Hz，0.2H)，8.68-7.95(br，2H),7.92-7.83(m，2H),7.59-7.43(m，3H)，4.87-4.79(m，0.2H)，4.68-4.54(m，0.8H)，4.54-4.44(m，1H)，4.0-3.47(m，4H),2.47-2.12(m，2H).HRMS計(jì)算值C14H18N304(M+H):292.1297,實(shí)測值292.1294。4.化合物64-68和70-78的合成在氮?dú)猸h(huán)境下，用水冷卻，將(2S，4R)-4-苯甲酰M-l-(2-(叔丁氧基羰基^J^)乙?；?吡咯烷-2-甲酸(0.05g，0.1mmol)、1-羥基苯并三唑單水合物(Aldrich，0.021g，0.15mmol，1.2當(dāng)量)及1-(3，3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞氨鹽酸鹽(Aldrich，0.029g，0.15mmol,1.2當(dāng)量)溶解于乙腈(15mL)。在2小時(shí)時(shí)段內(nèi)，使溫度逐漸增高至室溫，隨后在室溫下攪拌混合物過夜。將反應(yīng)溶液再次冷卻至0°C，添加25-30%對(duì)應(yīng)胺的水溶液(由購自Aldrich的純?cè)噭┲苽?(O.lmL)，冷卻攪拌持續(xù)30分鐘，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。將乙腈(5mL)添加至反應(yīng)混合物中，在真空下去除揮發(fā)物質(zhì)。用硅膠(EMD，0.040-0.063mm)色語(展開溶劑3-5%梯度甲醇-二氯甲烷)純化半固態(tài)殘余物，得到對(duì)應(yīng)酰胺，產(chǎn)率80-87%。在氮?dú)猸h(huán)境中，將前述步驟獲得的產(chǎn)物溶解于無水二氯甲烷(IOmL)，添加1M鹽酸(Aldrich)的醚溶液(lmL)，同時(shí)保持溫度低于30°C。在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌反應(yīng)混合物過夜。過濾沉淀物，用二氯甲烷(2mL)及乙醚(2mL)洗滌，在高度真空下干燥，得到對(duì)應(yīng)化合物64-68及70-78的鹽酸鹽，產(chǎn)率75-84%且純度為至少98%。5.化合物80的合成(2S，4R)-l-(2-乙酰氨基乙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸室溫下，在氮?dú)猸h(huán)境中，向攪拌中的(2S，4R)l-(2-H^-乙?；?-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸(0.05g，0.17mmol)及三乙胺(Aldrich)(0.19mL，1.37mmol，8當(dāng)量)的丙酮(3mL)溶液中，緩慢加入乙酸酐(0.13mL，1.37mmol，8當(dāng)量)。攪拌混合物3小時(shí)，同時(shí)用LCMS監(jiān)測。完成時(shí)，在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)并j吏用制備型HPLC(柱XterraMSC1850x250mm，10u，使用40/60至卯/10甲醇/7jC梯度(0.r/。甲酸的曱醇溶液和0.1甲酸的水溶液))純化殘余物，得到0.020g(產(chǎn)率35。/。)目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體，其在有機(jī)溶劑中的溶解度有限。6.化合物81的合成(2S，4R)-4-苯甲酰氨基-l-(2-(甲基M)乙?；?吡咯烷-2-曱酸在氮?dú)猸h(huán)境中，在0。C下，向(2S，4R)-甲基4-苯甲酰M吡咯烷-2-甲酸酯(化合物2的合成的中間體)(0.05g，0.20mmol)、l-(3，3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(Aldrich)(0.043g，0.22mmol，1.1當(dāng)量)、1-羥基苯并三唑單7K合物(Aldrich)(0.030g，0.22mmol，1.1當(dāng)量)及2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸(Aldrich)(0.038g，0.20mmol)的無水二氯曱烷(10mL)溶液中，添加N-曱基嗎啉(0.05mL)。在2小時(shí)時(shí)段內(nèi)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，且在室溫下攪拌過夜。在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)，并通過硅膠(EMD，0.040-0.063mm)色鐠(展開溶劑3-5%梯度甲醇/二氯甲烷)純化殘余物，得到0.064g(產(chǎn)率75%)偶合產(chǎn)物，(2S，4R)-甲基4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)絲)乙?；?吡咯烷-2-甲酸酯。在0。C下，在氮?dú)猸h(huán)境中，在5分鐘內(nèi)，向上述酰胺(0.064g，0.15mmol)的甲醇(5mL)溶液中，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.38mL，0.75mmol，5當(dāng)量)。反應(yīng)用LCMS監(jiān)測并在2小時(shí)內(nèi)完成。在(TC下，在5分鐘內(nèi)，添加2N鹽酸水溶液(Aldrich)(0.38mL，0.75mmol，5當(dāng)量)。在真空下蒸餾甲醇。添加乙酸乙酯(lOmL)和水(lmL)。7JC相用氯化鈉飽和，并分離相。以乙酸乙酯(2xl0mL)萃取7]C相。以硫酸鎂干燥合并的有機(jī)部分，并濃縮，以得到白色泡沫狀產(chǎn)物(2S，4R)-4-苯甲酰^J^-l-(2-(叔丁氧基羰基(曱基)氨基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸，其在未純化下使用于下步中。在氮?dú)猸h(huán)境中，將由前述步驟得到的酸溶解于無水二氯甲烷(IOmL)中，并添加1M鹽酸(Aldrich)的醚溶液(lmL),同時(shí)保持溫度低于30。C。在氮?dú)猸h(huán)境下攪拌反應(yīng)混合物過夜。過濾所形成的沉淀物，用二氯甲烷(2mL)、乙醚(2mL)洗滌，并在高度真空下干燥。通過制備型HPLC(柱XterraMSC1819x150mm，使用5%至95%甲醇/7JC梯度(0.1。/。甲酸的甲醇溶液和0.1%曱酸的水溶液))進(jìn)一步純化產(chǎn)物，得到0.026g(3步驟產(chǎn)率38%)的目標(biāo)產(chǎn)物。7.化合物82的合成(2S，4R)-4-苯甲酰^J^-l-(2-(2,2，2-三氟乙酰^J0乙?；?吡咯烷-2-甲酸在室溫下，在氮?dú)猸h(huán)境中，向攪拌的(2S，4R)l-(2-氨基-乙?；?-4-苯甲?；被?吡咯烷-2-甲酸(化合物2，0.05g，0，17mmol)和三乙胺(Aldrich)(0.048mL，0.34mmol，2當(dāng)量)的丙酮(3mL)的溶液中，緩'ft添加三氟乙酸酐(0.024mL，0.17mmol)?；旌衔飻嚢?.5小時(shí)，并通過LCMS仔細(xì)監(jiān)測。在完成時(shí)，在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)并用制備型HPLC(柱XterraMSC1850x250mm，10u,使用5%至卯％甲醇/7^梯度(0.1%甲酸的甲醇溶液和0.1%甲酸的水溶液))純化殘余物，得到0.012g(產(chǎn)率18%)的目標(biāo)產(chǎn)物。8.化合物84的合成:(2S，4R)-4-苯甲酰^J^l-(2-(二甲基^J^)乙?；?吡咯烷-2-甲酸在室溫下，向(2S，4R)l-(2-氨基-乙?；?-4-苯甲?；z-吡咯烷-2-甲酸(化合物2，0.05g，0.17mmol)的甲醇(3mL)溶液中，添加37%甲醛水溶液(Aldrich)(O.lmL)。在此溫度下攪拌所得混合物3小時(shí)，接著冷卻至0。C，并在5分鐘內(nèi)，逐份添加^J^硼氬化鈉(Aldrich)(0.043g,0.69mmol，4當(dāng)量)。在室溫下攪拌l小時(shí)后，在真空下除去溶劑，并用制備型HPLC(柱XTerraMSC18，5u，19xl50mm，使用5%至95%甲醇/7片梯度(0.1%甲酸的甲醇溶液和0.1。/。甲酸的水溶液))純化固態(tài)殘余物，得到0.017g(產(chǎn)率31%)目標(biāo)產(chǎn)物。9.化合物85的合成(2S，4R)-4-苯甲酰氨基-l-(2-甲酰M乙it^)吡咯烷-2-曱酸在0。C下，將乙酸酐(Acros)(0.32mL，3.4mmo1，10當(dāng)量)逐滴地添加至(2S，4R)l-(2-氨基-乙?；?-4-苯甲?；鵐-吡咯烷-2畫甲酸(化合物2，0.1g,0.34mmo1,1當(dāng)量)的曱酸溶液(J.T.Baker)(lmL)。完成添加后，4儀應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并再攪?4小時(shí)。用TLC和LCMS監(jiān)測反應(yīng)混合物。添加額外量的乙酸酐(0.32mL，3.4mmol，10當(dāng)量)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。添加冰水(lmL)并在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)，產(chǎn)生油狀粗產(chǎn)物，其可進(jìn)一步經(jīng)HPLC(柱WatersAtlantis19x150mm，使用0.1%甲酸的H20/MeOH溶液，20-40。/。MeOH梯度，15分鐘內(nèi))純化，得到0.031g(29%)目標(biāo)產(chǎn)物。上述給出的通用方法用于合成表l中的示例性化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>79(2S，4R)l-(2-氨基乙跣基)-4-苯曱酰氨基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)吡咯烷-2-曱酰胺360.3360.2>991380(2S，4R)l-(2-乙酰氨基乙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸334.1334.1>993581(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(甲基氨基)乙?；?-吡咯烷-2-甲酸306.2306.1>993882(2S，4R)4-苯曱酰氨基-1-(2-(2，2，2陽三氟乙酰氨基)乙?；?吡咯烷-2-曱酸388388.1>991883(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸392.3392.2>993084(2S，4R)4-苯甲酰氨基-1-(2-(二曱基氨基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸320320.1>993185(2S,4R)4-苯曱酰氨基-l-(2-甲酰氨基乙?；?吡咯烷-2-曱酸320.1320.1>9929G.生物分析數(shù)據(jù)1.化合物對(duì)鈣引發(fā)的心律失常的效果根據(jù)本發(fā)明的化合物的抗心律失常的效果，在鈣引發(fā)的心律失常的模型(根據(jù)Lynch等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.(1981)，3:49-60的模型)中檢測。利用腹腔給藥(IP)，以氯胺酮(Ketamine)(75mg/kg)及美托咪咬(medetomidine)(lmg/kg)麻醉雄性CD-l小鼠。將i.v.導(dǎo)管插入尾靜脈。通過將不銹鋼ECG電札故置在右前肢及左前肢上，持續(xù)記錄導(dǎo)程IIECG信號(hào)。接地電極凈iU故置在右后肢上。使用Gould生理儀組件及po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取軟件，放大及過濾訊號(hào)。在90秒的平衡期間后，將測試化合物注射入尾靜脈(在30秒內(nèi))。測試?yán)幂d體(0.9。/。鹽7J9預(yù)治療的小鼠，將其作為對(duì)照動(dòng)物。在所有實(shí)驗(yàn)中，注射體積為100jil/30g小鼠。CaC!2的輸注(30mg/mL,0.1mL/min/30g小鼠，100mg/kg/min)在藥物或載體IV給藥后3分鐘開始。距心臟傳導(dǎo)阻滯發(fā)生的時(shí)滯，以自CaCl2輸注開始直至第一次心律失常事件發(fā)生的時(shí)間來測定。第一次傳導(dǎo)阻滯^皮定義為第一RR區(qū)間，大于或等于自預(yù)治療期間的一個(gè)RR-區(qū)間的3倍。第一次心律失常事件發(fā)生為第二級(jí)AV-阻滯(AV傳導(dǎo)的間歇衰竭，其特征為未伴隨QRS波群的P-波)或笫二級(jí)SA阻滯(延長的RR-區(qū)間及無先行P-波的QRS-波群)。所有天數(shù)，皆檢測利用栽體(0.9。/。鹽水)預(yù)治療的小鼠，以作為未治療動(dòng)物中對(duì)照水平的測量標(biāo)準(zhǔn)。在所有實(shí)驗(yàn)中，注射體積為100nL。距心律失常開始的時(shí)滯，以自CaCh輸注開始直至第一次傳導(dǎo)阻滯事件發(fā)生的時(shí)間來測定，該傳導(dǎo)阻滯被定義為SA或AV傳導(dǎo)的間歇衰竭，其特征在于延遲的P-波活化(SA阻滯)或未伴隨QRS波群的P-波(AV阻滯)。距AV阻滯開始的時(shí)滯在下表2中給出。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>表2顯示的數(shù)據(jù)表明，用本發(fā)明的許多化合物預(yù)治療小鼠，可導(dǎo)致在CaCl2輸注后的小鼠體內(nèi)，AV阻滯時(shí)間的一致性增加。因此本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)抗心律失常的特性。2.化合物對(duì)代謝性應(yīng)激引發(fā)的心房傳導(dǎo)減慢的效果在代謝性應(yīng)激下維持傳導(dǎo)的能力可如Haugan等人(J.Cardiovasc.Electrophysiol.，2005:I6:537-545)所述，在體外模型中檢測。通過頸部重?fù)魵⑺来笫?300-400g)?？焖俚厍谐呐K并轉(zhuǎn)移至37。C含充氧修飾的Tyrodes緩沖液的小盤中，該緩沖液含有(以mM計(jì))NaCl136、KC14、MgCl20.8、CaCl21.8、HEPES5、MES5、葡萄糖6,及pH7.3。小心地解剖左心房，自左心耳取得約2x6mm的組織樣品，放置于組織室(體積5ml)(SteiertOrganBath，HugoSachElectronic,德國)。該室在整個(gè)研究中以10ml/min的速率，灌注37。CTyrodes緩沖液。雙極刺激電極(涂覆鐵氟龍(Teflon)的不銹鋼，直徑75nM)放置在組織的一端。使用矩形脈沖，以刺激器(HugoSachs，215型)經(jīng)由分隔單元(UniversalIsolatedStimulatorUnittype263，HugoSachs,德國)輸送雙閾值(歷時(shí)刺激0.2ms)，在lHz下進(jìn)行刺激。將兩個(gè)獨(dú)立地純銥微電極(WoiidPrecisionInstruments,針尖阻抗3.5-4.0MQ)沿著用于記錄心房CV的制備物的縱軸的線放置。由刺激電極至第一及第二微電極的距離分別為1.5-2.0mm及3.0-4.0mm。每一微電極連接至head-stage前置放大器(信號(hào)10x放大)。前置放大器連接至生物電位放大器模塊，該生物電位放大器模塊通過HugoSachsPLUGSYS連接至數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)。信號(hào)在lkHz下過濾以及在10kHz下取樣。在30分鐘的平衡期間后，以lHz的步速開始。在前20分鐘的記錄期(基線期)，室被灌注37。C充氧的Tyrodes緩沖液，pH7.3。接著在另外20分鐘期間(預(yù)治療期間)，將測試樣品(化合物2)或?qū)φ战M添加至灌注緩沖液。在預(yù)治療20分鐘后，將灌注改為37'C無葡萄糖、未充氧的Tyrodes緩沖液，pH7,3(含或不含目標(biāo)化合物)，40分鐘(代謝性應(yīng)激期間)。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在圖1中以圖片顯示。根據(jù)圖1，在含有對(duì)照物的制備物中，傳導(dǎo)速度降低22%。相比之下，在用化合物2處理的制備物中，與基線相比較，心房傳導(dǎo)速度未改變。根據(jù)圖1所示數(shù)據(jù)，用本發(fā)明化合物對(duì)隔離的大鼠心房條狀物(atrialstrip)的預(yù)治療，可顯著地預(yù)防代謝性應(yīng)激引發(fā)的心臟傳導(dǎo)減慢。心臟疾病，例如心房纖維顫動(dòng)、心房樸動(dòng)、室性心動(dòng)itit及心室纖維顫動(dòng)皆以異常心臟傳導(dǎo)減慢的存在為特征。因此，通過對(duì)心臟傳導(dǎo)的作用，預(yù)期本發(fā)明的化合物能發(fā)揮抗心律失常功效。3.血漿穩(wěn)定性分析為了說明本發(fā)明的化合物的血漿穩(wěn)定性，以lnM的濃度，在37。C下，將本發(fā)明的化合物在雄性大鼠血漿中溫育(l:1血漿pH7.4緩沖液)。3小時(shí)后，用冷乙腈終止反應(yīng)。將溶液離心，并用LC-MS分析上清液，使用下述的HPLC條件ThermoHypersil-KeystoneAquasilC18柱(50mmx2.1mm，5jiM),室溫；溶劑A:0.1%曱酸的水溶液；溶劑B:0.1%曱酸的乙腈溶液；溶劑梯度在2.5分鐘內(nèi)，100。/。A至S(T/。A，在1.5分鐘內(nèi)至10%A，并回到100%A并再次平衡1.5分鐘；流速0.8mL/min。計(jì)算化合物殘留的百分比(用3小時(shí)溫育樣品的LC-MS信號(hào)面積計(jì)數(shù)除以時(shí)間=0的面積計(jì)數(shù))。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果總結(jié)于下表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>4，代謝穩(wěn)定性分析為了說明化合物在首過(firstpass)(第一階段)代謝下的穩(wěn)定性，將本發(fā)明的化合物，在37'C下，以lnM濃度及0.5mg/mL的蛋白質(zhì)濃度，與雄性大鼠肝微4立體一起溫育。15min后，用冷乙腈終止反應(yīng)。離心溶液并用LC-MS分析上清液，使用上述第3節(jié)所描述的HPLC條件。殘留百分比由15分鐘溫育樣品LC-MS面積計(jì)數(shù)除以時(shí)間=0時(shí)的面積計(jì)數(shù)來計(jì)算，化合物半衰期使用一級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)導(dǎo)出?；诖朔治?，化合物2、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、80、81、82、83及84在雄性大鼠肝孩吏粒體中具有大于30分鐘的半衰期。5.狗梗塞范圍及再灌注心律失常模型如Hennan等人(J.Exp.Pharmacol.Ther.，317，236-43(2006))所描述，對(duì)經(jīng)受60-分鐘冠狀動(dòng)脈閉塞及4小時(shí)再灌注的狗，進(jìn)行化合物2的試驗(yàn)。在再灌注前，化合物2靜脈注射(IV)給藥IO分鐘，以推注+IV輸注的方式，劑量0.25ng/kg推注+0.19jig/kg/hr輸注(n-6);2.5ng/kg推注+1.9Hg/kg/hr輸注(n-7);25fig/kg推注+19ng/kg/hr輸注(n-6);75fig/kg推注+57ng/kg/hr輸注(n-5);載體對(duì)照組(11=7)。在再灌注期間定量心室早搏(PVC，s)。四或以上連續(xù)PVC，s定義為室性心動(dòng)過速(VT)。與對(duì)照組相比較(23.0士6.1)，化合物2的兩次最高給藥量顯著地降低VT的總發(fā)生率(1.7士0.8;2.2士1.4事件；p<0.05)。于給藥兩次最高劑量的化合物2后，總PVC，s顯著地由對(duì)照組動(dòng)物的11.1±1.6%下降至2.0±0.7%及1.8±0.8%。梗塞范圍，以左心室的百分比表示，在化合物2的兩次最高給藥量，顯著地由對(duì)照組的19.0±3.5下降至7.9±1.5及7.1士0.8。/o(p0.05)。這些結(jié)果證實(shí)本發(fā)明的化合物為具有心臟保護(hù)功效的有效抗心律失?；衔铩?.體外細(xì)胞膨脹及染料吸收模型模型中,鑒定。在此實(shí)驗(yàn)中:研究:合物2對(duì)鈣;綠素染料吸收p的效果，所述4丐黃綠素染料吸收由連接蛋白43過度表達(dá)的培養(yǎng)的C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的代謝抑制引起。細(xì)胞在控制條件下、刺激的局部缺血(SI)期間、鈣黃綠素(200nM)存在下，被溫育40分鐘。溫育后，用入射熒光顯微鏡檢測細(xì)胞，測定其對(duì)鈣黃綠素的吸收。C6細(xì)胞在SI培養(yǎng)基中的溫育，使染料吸收增加至高于對(duì)照值的5倍。吸收被化合物2呈劑量依賴性抑制，且在化合物2濃度為100jiM時(shí)(相對(duì)于載體，SI可引發(fā)反應(yīng)相對(duì)降低32。/。；p<0.05)得到最小吸收。對(duì)照組細(xì)胞在40分鐘應(yīng)激期間抑制細(xì)胞膨脹，而用化合物2處理的細(xì)胞無膨脹。本領(lǐng)域普遍技術(shù)人員可對(duì)此處描述的內(nèi)容進(jìn)行變通、改變等，而不脫離本發(fā)明的精神和主要特征。因此，本發(fā)明的范圍并非由前述示例性說明所界定，而是由后文的權(quán)利要求書來定義，并意欲包含符合權(quán)利要求書等效意義及范圍的所有改變。權(quán)利要求1.一種具有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥其中Y選自O(shè)X、OR2、NXR2及NR2R3；k為0、1或2；X為H或擬賴氨酸；X’選自O(shè)R3、NR2R3及擬賴氨酸；R1選自H、任選被取代的C1-10烷基、任選被取代的C6-20芳基、任選被取代的C7-20芳烷基以及氨基酸側(cè)鏈；R2及R3各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的C1-10烷基、任選被取代的C3-20環(huán)烷基、任選被取代的C7-20芳烷基、任選被取代的C6-20芳基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR6R7、S(O)2R6及S(O)2NR6R7；或者，R2及R3與其所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有1-4個(gè)環(huán)雜原子，該環(huán)雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N或S并任選被1-5個(gè)Q基所取代；R6及R7各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的C1-10烷基、任選被取代的C3-20環(huán)烷基、任選被取代的C2-10烯基、任選被取代的C2-10炔基、任選被取代的C6-20芳基、任選被取代的C7-20芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R8、C(O)OR8及C(O)NR8R9；或者，R6及R7與其所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有1-4個(gè)環(huán)雜原子，該環(huán)雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N或S并任選被1-5個(gè)Q基所取代；R8及R9各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的C1-10烷基、任選被取代的C3-20環(huán)烷基、任選被取代的C2-10烯基、任選被取代的C2-10炔基、任選被取代的C6-20芳基、任選被取代的C7-20芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基及任選被取代的5-20元雜芳基；Q每次出現(xiàn)皆獨(dú)立地選自任選被取代的C1-10烷基、任選被取代的C2-10烯基、任選被取代的C2-10炔基、任選被取代的C3-20環(huán)烷基、任選被取代的C6-20芳基、任選被取代的C7-20芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、NO2、OR8、SR8、S+R82、S(O)R8、S(O)2R8、S(O)2OH、S(O)2NR8R9、NR8S(O)2R9、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R9、OC(O)R8、NR8R9、NR8C(O)R9、NR8C(O)OR9、NR8C(O)NR8R9及N+R83；條件為(a)當(dāng)Y為OX或NXR2且X為H時(shí)，X’為擬賴氨酸；(b)當(dāng)Y為OR2或NR2R3時(shí)，X’為擬賴氨酸；以及(c)化合物不是1-(2-氨基丙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸或1-(2-氨基丙?；?-4-苯甲酰氨基哌啶-2-甲酸。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、水合物或前藥，其中Y為OX或NXR2。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中X，為oW或NR2R3。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中X，為OH或NH2。5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中X為擬賴氨酸，其中所述擬賴氨酸選自其中Z，選自H、(CH2)m-C6—20芳基、(CH2)m-5-20元雜芳基、C(O)(CH2)m-C6—20芳基、C(0)(CH2)m-5-20元雜芳基、(CH2)mC(O)-C6_20芳基、(CH2)mC(0)-5-20元雜芳基、S(0)2(CH2)m-C6_2()芳基及S(0)2(CH2)m-5-20元雜芳基，其中C6_20芳基及5-20元雜芳基各自任選被l-5個(gè)Q基所取代；R5為H或任選被取代的Cwc垸基；m為0、1或2。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7JC合物或前藥，其中Z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(O)(CH2)m-C6-20芳基；且m為0。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中Z，為苯甲?；?.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、西旨、水合物或前藥，其中Rt為H。9.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jC合物或前藥，其中W為氨基酸側(cè)鏈，其中所述氨基酸選自纈氨酸、正纈氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸、2，4-二M丁酸以及2，6-二氨基庚二酸。10.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中k為0。11.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中k為l。12.，艮據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中X，為擬賴氨酸。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中所述擬賴氨酸選自其中Z，選自H、(CH2)m-C6-2()芳基、(CH2)m-5-20元雜芳基、C(0)(CH2)m-C6—2。芳基、C(0)(CH2)m-5-20元雜芳基、(CH2)mC(O)-C6.20芳基、(CH2)mC(0)-5-20元雜芳基、S(O)2(CH2)m-C6-20芳基及S(0)2(CH2)m-5-20元雜芳基，其中CV2o芳基及5-20元雜芳基各自任選被1-5個(gè)Q基所取代；R5為H或任選被取代的Cwo烷基；m為0、1或2;E選自C(O)OR6、C(0)NR6R7及羧酸生物電子等排體；條件為所迷化合物不是l-(2-氨基丙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-曱酸或l-(2-氨基丙酰基)-4-苯甲酰絲p底咬-2-甲酸。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中Y為OR2或NR2R3。15.根據(jù)權(quán)利要求12到14中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中Y為OH或NH2。16.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、西旨、水合物或前藥，其中Y為NR2R3，R2為H以及R3為C(O)R6。17.根據(jù)權(quán)利要求13到16中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中E為C(O)OR6。18.根據(jù)權(quán)利要求17所迷的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中E為C(O)OH。19.根據(jù)權(quán)利要求13到16中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物或前藥，其中E為C(0)NR6R7。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7K合物或前藥，其中E為C(O)NHR7。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中R卩選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3-2。環(huán)烷基、任選被取代的C6—2Q芳基以及任選被取代的3一20元雜環(huán)烷基。22.根據(jù)權(quán)利要求13到21中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中Z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(0)(CH2)m-C6_2。芳基；且m為0。23.根據(jù)權(quán)利要求13到22中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中Z，為苯甲?；?。24.根據(jù)權(quán)利要求12到23中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酉旨、水合物或前藥，其中W為H。25.根據(jù)權(quán)利要求12到23中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中RJ為M酸側(cè)鏈，其中所述M酸選自纈氨酸、正纈氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸、2，4-二M丁酸以及2，6-二M庚二酸，條件為所述化合物不是l-(2-氨基丙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸或l-(2-氨基丙?；?-4-苯甲酰氨基哌咬-2-甲酸。26.根據(jù)權(quán)利要求12到25中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7K合物或前藥，其中k為0。27.根據(jù)權(quán)利要求12到25中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中k為l。28.—種具有式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥其中A為(C恥-Y，；k為0、l或2;Y，為OR2或NR2r3;W選自H、任選被取代的Cn烷基、任選被取代的(:6.20芳基、任選被取代的<:7-2()芳烷基以及#^酸側(cè)鏈；或者，A及Ri與其所結(jié)合的碳原子一起形成含有l(wèi)-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的環(huán)雜原子的5-20元雜芳基，且4壬選被1-5個(gè)Q基所取代；B選自NR5、NR5(CH2)nC(0)、NR5(CH2)nS(0)2及酰胺生物電子等排體；n為0、l或2;Z選自H、任選被1_5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-C6-2。芳基以及任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-5-20元雜芳基；m為0、1或2;E選自C(O)OR6、C(0)NR6R7、羧酸生物電子等排體及酰胺生物電子等排體；Q每次出現(xiàn)皆獨(dú)立地選自任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C2.10烯基、任選被取代的C2_1G炔基、任選被取代的C3_2q環(huán)烷基、任選被取代的c6—20芳基、任選被取代的C7.20芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選浮皮取4戈的5-20元雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、N02、OR8、SR8、S+R82、S(O)R8、S(0)2R8、S(0)2OH、S(0)2NR8R9、NR8S(0)2R9、C(O)R8、C(O)OR8、C(0)NR8R9、OC(O)R8、NR8R9、NR8C(0)R9、NR8C(0)OR9、NR8C(0)NR8R9AN+Rs3;R2及R3各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3—2。環(huán)烷基、任選被取代的C7.2。芳烷基、任選被取代的C"o芳基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R6、C(O)OR6、C(0)NR6R7、S(0)2R6及S(0)2NR6r7;或者，RZ及RS與其所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子，且任選被1-5個(gè)Q基所取代；R5為H或任選被取代的Cwo烷基；116及117各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的d-H)烷基、任選被取代的C3—20環(huán)烷基、任選被取代的C2,烯基、任選被取代的Cwo炔基、任選被取代的C6_2()芳基、任選被取代的C7_2()芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R8、C(0)OR8及C(0)NR8R9;或者，116及117與其所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子，且任選被1-5個(gè)Q基所取代；以及R8及R9各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3-20環(huán)烷基、任選被取代的C2-1()烯基、任選被取代的Cwo炔基、任選被取代的C6_2Q芳基、任選被取代的C7-2Q芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基及任選被取代的5-20元雜芳基，條件為所述化合物不是l-(2-氨基丙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中A為(CH2)k-Y，及Y，為NR2R3。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jC合物或前藥，其中議2為H;且W選自H、任選被取代的C烷基、C(O)R6以及C(O)OR6。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7JC合物或前藥，其中R"為H。32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中R3為C(O)R6及R6為H或任選被取代的CMo烷基。33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中A為(CH2)k-Y，，Y，為OR2,及112為H或Cwo烷基。34.根據(jù)權(quán)利要求28到33中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中k為0。35.根據(jù)權(quán)利要求28到33中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7JC合物或前藥，其中k為l。36.根據(jù)權(quán)利要求28到35中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、西旨、水合物或前藥，其中W為H。37.根據(jù)權(quán)利要求28到35中任一項(xiàng)所述的的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、西旨、水合物或前藥，其中W為氨基酸側(cè)鏈；且所述Jl酸選自纈氨酸、正纈氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、異亮氨酸、曱硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸、2，4-二氨基丁酸以及2，6-二#^庚二酸，條件為該化合物不是l-(2-氨基丙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酸。38.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中A及R1與其所結(jié)合的碳原子一起形成含有1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、O，或S的環(huán)雜原子的5-20元雜環(huán)，且任選被1-5個(gè)Q基所取代。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酉旨、7JC合物或前藥，其中所述5-20元雜環(huán)選自哌啶、艱噪、嗎啉、減/氏嗎啉、吡咯烷、^悉唑烷、塞唑烷、咪唑烷、吡咯、咪唑、吡唑、三喳、四唾、吹喃、逸汾、噴、唑、異S惡唑、塞唑、異蓉哇、，懲二唑、噢二唑、吡咬、歧，秦、嘧啶、吡嗪、吲哚、苯并呋喃以及苯并噻吩，其各自任選被1-5個(gè)Q基取代。40.根據(jù)權(quán)利要求28到39中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中B為NR5(CH2)nC(0)及Z為任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-C6-2Q芳基或任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-5-20元雜芳基。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7JC合物或前藥，其中n為0。42.根據(jù)權(quán)利要求40或41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中RS為H。43.根據(jù)權(quán)利要求40到42中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7K合物或前藥，其中m為0。44.根據(jù)權(quán)利要求40到43中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7K合物或前藥，其中Z為任選被取代的苯基。45.根據(jù)權(quán)利要求40到42中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物或前藥，其中m為l或2。46.根據(jù)權(quán)利要求28到40中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中B為NHC(O)及Z為任選被取代的苯基。47.根據(jù)權(quán)利要求28到39中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中B為NR5，R5為H，Z為任選被l-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-C6.20芳基或任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-5-20元雜芳基，以及m為O或l。48.根據(jù)權(quán)利要求28到39中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中B為NR5(CH2)nS02以及Z為任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-Q^芳基或任選被1-5個(gè)Q基所取代的(CH2)m-5-20元雜芳基。49.根據(jù)權(quán)利要求28到39中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中B為酰胺生物電子等排體。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中Z為任選被1-5個(gè)Q基所取代的苯基。51.根據(jù)權(quán)利要求28到50中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中E為C(O)OR6。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中E為C(O)OH。53.根據(jù)權(quán)利要求28到50中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中E為C(0)NR6R7。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中E為C(0)NH2。55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中W為H及I^選自任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的Cw()環(huán)烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基以及任選被取代的C6-20芳基。56.根據(jù)權(quán)利要求28到50中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中E為羧酸生物電子等排體。57.—種具有式ni的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Y，為OR2或NR2r3;k為0、l或2;Z，選自H、(CH2)m-C6_2Q芳基、(CH2)m-5-20元雜芳基、C(O)(CH2)m-C6—20芳基、C(0)(CH2)m-5-20元雜芳基、(CH2)mC(O)-C6.20芳基、(CH2)mC(0)-5-20元雜芳基、S(0)2(CH2)m-C6_2G芳基及S(0)2(CH2)m-5-20元雜芳基，其中C6-2()芳基及5-20元雜芳基各自任選被1-5個(gè)Q基所取代；m為0、1或2;Q每次出現(xiàn)皆獨(dú)立地選自任選被取代的Cw。烷基、任選被取代的C2.10烯基、任選被取代的Cw。炔基、任選被取代的C3,20環(huán)烷基、任選被取代的C6-2G芳基、任選被取代的Cw。芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、N02、OR8、SR8、S+R82、S(O)R8、S(0)2R8、S(0)2OH、S(0)2NR8R9、NR8S(0)2R9、C(O)R8、C(O)OR8、C(0)NR8R9、OC(O)R8、NR8R9、NR8c(0)R9、NR8c(0)OR9、NR8c(0)NR8r9及N+R83;R'選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的<:6_20芳基、任選被取代的C7—2o芳烷基以及^J^酸側(cè)鏈；112及113各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3-2()環(huán)烷基、任選被取代的C7-2()芳烷基、任選被取代的C6-2o芳基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R6、C(O)OR0、C(O)NRbR7、S(0)2Rb及S(0)2NR6R7;或者，議2及113與其所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有1_4個(gè)獨(dú)立地選自o、N或S的環(huán)雜原子且任選被1-5個(gè)q基所取代；R4為OR6或NR6r7;Rs為H或任選被取代的Cwo烷基；116及117各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3-2Q環(huán)烷基、任選被取代的Cw()烯基、任選被取代的CwQ炔基、任選被取代的C6—2o芳基、任選被取代的CMQ芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基、任選被取代的5-20元雜芳基、C(O)R8、C(0)OR8及C(0)NR8R9;或者，116及117與其所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自o、N或S的環(huán)雜原子且任選^皮1-5個(gè)q基所取代；以及R8及R9各自獨(dú)立地選自H、任選被取代的Cw。烷基、任選被取代的C3—20環(huán)烷基、任選被取代的Cwo烯基、任選被取代的Cwo炔基、任選被取代的C6.2G芳基、任選被取代的C7_2q芳烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基以及任選被取代的5-20元雜芳基；條件為所述化合物不是l-(2-氨基丙酰基)-4-苯曱酰氨基吡咯烷-2-甲酸。58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物或前藥，其中k為0。59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物或前藥，其中k為1。60.根據(jù)權(quán)利要求57到59中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中Y，為NR2R3;R2為H;以及R3選自h、任選被取代的Cwo烷基、c(o)r6以及c(o)or6。61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物或前藥，其中F^為H。62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7JC合物或前藥，其中R3為C(O)R6及R6為H或任選被取代的d,烷基。63.根據(jù)權(quán)利要求57到59中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7JC合物或前藥，其中Y，為OR2。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、西旨、水合物或前藥，其中W為H。65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、西旨、7JC合物或前藥，其中R"為任選被取代的Cw()烷基。66.根據(jù)權(quán)利要求57到65中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酉旨、水合物或前藥，其中W為H。67.根據(jù)權(quán)利要求57到65中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酉旨、水合物或前藥，其中R"為氨基酸側(cè)鏈；且所述M酸選自錄氨酸、正纈氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸、2，4-二氨基丁酸以及2，6-二#^庚二酸，條件為該化合物不是l-(2-氨基丙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-曱酸。68.根據(jù)權(quán)利要求57到67中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、西旨、水合物或前藥，其中R"為OR6。69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中R"為OH。70.根據(jù)權(quán)利要求57到67中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物或前藥，其中R"為NI^R7。71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中R"為NH2。72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中R6為H;以及W選自任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的C3—2Q環(huán)烷基、任選被取代的3-20元雜環(huán)烷基以及任選被取代的C6_2o芳基。73.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物或前藥，其中W及R7與其所結(jié)合的氮原子一起形成3-20元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子且任選#皮1-5個(gè)Q基所取代；以及所述3-20元雜環(huán)選自哌啶、派溱、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、、懲唑烷、瘞唑烷以及咪唑烷。74.根據(jù)權(quán)利要求57到73中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，其中Z，為任選被1-5個(gè)Q基所取代的C(0)(CH2)m-C6.2。芳基；且75.根據(jù)權(quán)利要求57到74中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酉旨、水合物或前藥，其中Z，為苯甲?；?6.根據(jù)權(quán)利要求57到75中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物或前藥，其具有下述結(jié)構(gòu)77.根據(jù)權(quán)利要求57到75中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7JC合物或前藥，其具有下述結(jié)構(gòu)m為0。78.根據(jù)權(quán)利要求57到75中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7K合物或前藥，其具有下述結(jié)構(gòu)79.根據(jù)權(quán)利要求57到75中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物或前藥，其具有下述結(jié)構(gòu)80，根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求28或權(quán)利要求57所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，所述化合物選自1-(2-狄-乙?；?-4-(4-硝基-苯曱?；z)-吡咯烷-2-甲酸；l-(2誦M-乙?；?-4畫苯甲?；鵐-吡咯烷-2畫甲酸；1-(2-絲-乙酰基)-4-(4-甲基-苯甲?；?^^)-吡咯烷-2-曱酸；1-(2-#^-乙?；?-4-(4-甲氧基-苯曱酰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸；l-(2-#J^-乙?；?-4-(4-羥基-苯甲?；鵡J+吡咯烷-2-甲酸；l-(3-iJ^丙?；?-4-苯甲?；鵐-吡咯烷-2-甲酸；以及4-苯甲?；被?1-(2-羥基-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸。81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，所述化合物選自(2S，4R)l-(2-氨基-乙?；?-4-(4-硝基-苯甲?；z)-吡咯烷-2-甲酸；(2S，4尺)1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯甲?；z-p比咯烷-2-甲酸；(2S，411)1-(2-氨基-乙?；?-4-(4-甲基-苯甲酰基脈)-吡咯烷-2-甲酸；(2S，4R)l-(2-氨基-乙?；?-4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-吡咯烷-2-甲酸；(2S,4R)l-(3-氨基-丙?；?-4-苯甲?；鵡J^-吡咯烷-2-曱酸；(2S，4R)l畫p陽氨基曙乙?；?-4陽(4-羥基-苯甲?；z)-吡咯烷-2國曱酸；(2S，4S)l-(2-絲-乙酰基)-4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-他咯烷-2-甲酸；(2S，4S)l-(2-#J^-乙酰基)-4-(4-甲基-苯甲?；?^)-吡咯烷-2-甲酸；(2S，4S)l-(2-#J^-乙酰基)-4-(4-硝基-苯甲?；z)-吡咯烷-2-曱酸；(2S，4S)l-P國M誦乙?；?-4國苯甲?；z-吡咯烷國2-曱酸；以及(2S，4R)4-苯甲?；鵐-l-(2-羥基-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸。82.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求28或權(quán)利要求57所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，所述化合物選自1-(2-|^-4-,-丁?；?-4-苯甲?；?^-吡咯烷-2-曱酸；1-2-氨基-3-(111-吲咮-3-基)-丙?；?4-苯曱?；?^-吡咯烷-2-甲酸；1-(2-氨基-4-甲基-戊?；?-4-苯甲?；?^-吡咯烷-2-甲酸；以及1-(2-絲-3-苯基-丙?；?-4-苯曱?；z-吡咯烷-2-甲酸。83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，所述化合物選自(2S，4R)l-(2-絲-4-絲-丁酰基)-4-苯甲?；z-吡咯烷-2-甲酸；(2S，4R)l-[2-氨基-3-(lH-吲咮-3-基)-丙?；?4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸；(2S,4R)l-(2-M-4-甲基-戊?；?國4-苯甲?；被?吡咯烷-2醫(yī)甲酸；以及(2S，411)1-(2-氨基-3-苯基-丙酰基)-4-苯甲?；鵐-吡咯烷-2-甲酸。84.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求28或權(quán)利要求57所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，所述化合物選自l-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-曱酰胺；1-(2-絲乙?；?-4-苯甲酰絲-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰#^-]\-乙基吡咯烷-2-曱酰胺；l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰M-N-異丙基吡咯烷-2-曱酰胺；l-(2-M乙?；?-4-苯甲酰絲-N-環(huán)丙基吡咯烷-2-甲酰胺；4-苯甲酰M-l-(2-(叔丁乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺；1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰#^-]\-(戊烷-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；l-(2-絲乙?；?-4-苯甲酰絲-N-環(huán)戊基吡咯烷-2-甲酰胺；1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰#^-]\-異丁基吡咯烷-2-甲酰胺；l-(2-M乙酰基)-4-苯甲酰#^-^環(huán)丁基吡咯烷-2-甲酰胺；l-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基->[-叔丁基吡咯烷-2-甲酰胺；1-(2-氨基乙酰基)-4-苯曱酰氨基-N-(四氫-211-吡喃-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；l-(2-氨基乙酰基)-4-苯曱酰氨基-]\-(3-甲基丁烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰氨基-N-(3，3-二曱基丁烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰#^-]\-苯基吡咯烷-2-甲酰胺；以及1-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰M-N-(四氫呋喃-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺。85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7K合物及前藥，所述化合物選自(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰絲-N-甲基吡咯烷-2-曱酰胺；(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰^J^-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰M-N-異丙基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰^J^-N-環(huán)丙基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)4-苯甲酰氨基-l-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-苯曱酰氨基-1^-(戊烷-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)l-(2-#J^乙?；?-4-苯甲酰#^-]\-環(huán)戊基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯曱酰絲-N-異丁基吡咯烷-2-曱酰胺；(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯曱酰#^-]\-環(huán)丁基吡咯烷-2-曱酰胺；(2S，4R)l-(2-#J^乙?；?-4-苯甲酰絲-1^叔丁基吡咯烷-2-曱酰胺；(2S，4R)l-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰氨基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯步完-2-甲酰胺；(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰氨基-N-((R)-S-曱基丁烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰氨基-N-((R)-3，3-二甲基丁烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)l-(2匿氨基乙?；?誦4-苯甲酰絲-N-苯基吡咯烷國2畫甲酰胺；以及(2S，4R)l-(2-氨基乙?；?-4-苯甲酰M-N-((R)-四氫呋喃-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺。86.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求28或權(quán)利要求57所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、7jc合物及前藥，所述化合物選自1-(2-乙酰絲乙酰基)-4國苯甲酰絲吡咯烷隱2畫甲酸；4-苯曱酰M-l-(2-(甲基氨基)乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；4-苯甲酰^J^-l-(2-(2，2，2-三氟乙酰#^)乙?；?吡咯烷-2-甲酸；4-苯甲酰絲-l-(2-(叔丁絲羰基絲)乙?；?吡咯烷-2-甲酸；4-苯甲酰氛基-l-(2-(二曱基M)乙酰基)吡咯烷-2-曱酸；以及4-苯甲酰氬基-1-(2-甲酰氨基乙?；?吡咯烷-2-甲酸。87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物及前藥，所述化合物選自(2S，4R)l-(2-乙酰氮基乙酰基)-4-苯甲酰氨基吡咯烷-2-曱酸；(2S，4R)4-苯曱酰M-l-(2-(曱基^J0乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(2S，4R)4-苯甲酰氨基-l-(2-(2,2，2-三氟乙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸；(2S,4R)4-苯曱酰氨基-l-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙?；?吡咯烷-2-甲酸；(2S，4R)4-苯曱酰絲誦1畫(2國(二曱基絲)乙?；?吡咯烷畫2醫(yī)甲酸；以及(2S，4R)4-苯曱酰#^-1-(2-甲酰氨基乙?；?吡咯烷-2-甲酸。88.—種根據(jù)權(quán)利要求1到87中任一項(xiàng)所述的化合物的前藥，其中所述前藥為^惡唑烷酮或咪唑烷酮前藥。89.—種藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1到88中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物或前藥，及藥學(xué)上可接受的載體。90.—種治療或預(yù)防病理狀況的方法，該方法包括給予需要的宿主治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到89中任一項(xiàng)所述的化合物或藥物組合物。91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述宿主是人類。92.根據(jù)權(quán)利要求卯所述的方法，其中所述病理狀況選自心血管疾?。还琴|(zhì)疏松癥；呼吸道上皮炎癥；蜂窩組織病癥；膀胱失禁；聽力損傷；內(nèi)皮病變；I型或II型糖尿??；糖尿病性視網(wǎng)膜病變；糖尿病性神經(jīng)病變；動(dòng)l^粥樣》更化癥；與CNS相關(guān)的疾?。话d癇發(fā)作；局部缺血；牙齒組織病癥；腎臟疾??；貧血；白血球減少癥；血小板減少癥；全血細(xì)胞減少癥；外表傷口；由于創(chuàng)傷造成的深入傷口等；骨折；勃起障礙；尿膀胱失禁；神經(jīng)性疼痛；亞慢性及慢性炎癥；癌癥；骨髓移植失??；干細(xì)胞移植失??；在細(xì)胞及組織移植期間發(fā)生的狀況；在醫(yī)療程操作期間發(fā)生的病況；因過量反應(yīng)性氧物質(zhì)、自由基或一氧化氮所造成的病況；懷孕的疾病或病癥；女性不孕癥，以及中風(fēng)。93.根據(jù)權(quán)利要求90或91所述的方法，其中所述病理狀況為心血管疾病。94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述心血管疾病選自心房纖維顫動(dòng)、心房樸動(dòng)、室性心動(dòng)過速及心室纖維顫動(dòng)。95.根據(jù)權(quán)利要求1到88中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備預(yù)防或治療響應(yīng)所述化合物給藥的病理狀況的藥物的用途。96.根據(jù)權(quán)利要求90到95中任一項(xiàng)所述的方法或用途，其中所述化合物經(jīng)配制以供腸胃外或口服給藥。全文摘要本發(fā)明公開了擬賴氨酸化合物，所述化合物具有諸如抗心律失?；钚缘挠杏盟幚韺W(xué)活性及理想的生物利用度。文檔編號(hào)C07C233/81GK101336229SQ200680051855公開日2008年12月31日申請(qǐng)日期2006年12月21日優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日發(fā)明者B·D·拉爾森,E·H·科恩斯,E·L·皮亞特尼特斯基,J·A·布圖拉,J·K·亨納,J·S·彼得森,K·J·豪根申請(qǐng)人:西蘭島藥物有限公司;惠氏公司