專利名稱：：二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(dgat)抑制劑的制作方法二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑本發(fā)明涉及二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶抑制劑。該抑制劑包括例如噁唑類化合物，并且可以用于治療疾病如肥胖癥，II型糖尿病，異常脂肪血癥和代謝綜合征。本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>射R,是未取代的芳基，被選自烷基、-O-烷基、鹵代烷氧基、甲氧基-乙氧基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，烷基或環(huán)烷基；R2是R3是是R5是R6是R7是C或N;C,N,S或O;C，O，S或N;C，N或S;H,烷基，鹵素，鹵代垸基，硫代烷基或不存在;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>Rs或R9至少之一是N;并且R,o是-NRR12，O-烷基，羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)庚-2-基氨基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，烷基-氨基甲?；?垸基-氨基，二氟氮雜環(huán)丁烷，乙氧基氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)丁垸-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸氫氯化物，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基，酰胺,-N(CH3)C(0)CH3,環(huán)丙烷羰基-甲基,-OCH3，-OCH2C(0)OC(CH3)3，OCH2C(0)OH,-CH2OH,-CH2OCH3禾口—OH;Rn是H,低級(jí)烷基，烷基醚，烷基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基乙氧基甲基，-CH2CH2CN，垸基醇，?；h(huán)烷基，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3,-CH2OH，-CH2OCH3，-OCH2C(0)OC(CH3)3,-OCH2C(0)OH和—OH;R12是H或低級(jí)垸基；或其藥用鹽。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)式I的化合物或其藥用鹽和藥用載體。另外，本發(fā)明提供治療肥胖癥，n型糖尿病或代謝綜合征的方法，該方法包括對(duì)需要其的患者給藥治療有效量的根據(jù)式i的化合物的步驟。以下所述或依賴的所有文件都明確地通過(guò)引用而結(jié)合在此。甘油三酯或者三酰基甘油是真核生物中能量貯存的主要形式。在哺乳動(dòng)物中，主要在三種組織中合成這些化合物小腸，肝和脂肪細(xì)胞。甘油三酯或者三?；视椭С忠韵轮饕δ茱嬍持疚铡⑿潞铣芍舅岬陌b和在脂肪組織中的貯存(參見，Subauste禾CIBurant，CurrentDrugTargets—Immune,Endocrine&MetabolicDisorders(2003)3，263-270)。二酰基甘油O-?；D(zhuǎn)移酶，也稱作甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶或者DGAT，在甘油三酯合成中是重要的酶。DGAT在從作為底物的1，2-二?；视?DAG)和長(zhǎng)鏈脂肪?；鵆oA合成三?；视椭写呋詈蟮乃俾氏拗撇襟E。因此，DGAT在細(xì)胞二酰基甘油的代謝中起著關(guān)鍵的作用，并且對(duì)于甘油三酯生產(chǎn)和能量貯存體內(nèi)平衡是特別重要的(參見，Mayorek等，EuropeanJournalofBiochemistry(1989)182，395-400)。DGAT對(duì)于sn-l，2二?；视途哂刑禺愋裕⑶覍⒔邮芨鞣N各樣脂肪?；滈L(zhǎng)度(參見，F(xiàn)arese等，CurrentOpinions在Lipidology(2000)11，229-234)。DGAT在脂肪細(xì)胞中的活性水平當(dāng)它們?cè)隗w外分化時(shí)提高，并且近來(lái)的證據(jù)表明在后轉(zhuǎn)錄的脂肪組織中可以調(diào)節(jié)DGAT(參見，Coleman等，JournalofMolecularBiology(1978)253，7256-7261和Yu等，JoumalofMolecularBiology(2002)277，50876-50884)。主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中表達(dá)DGAT活性(參見，Colman，Methods在Enzymology(1992)209，98-104)。在肝細(xì)胞中，已經(jīng)表明在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的細(xì)胞溶質(zhì)和內(nèi)腔表面上同時(shí)表達(dá)DGAT活性(參見，Owen等，BiochemicalJournal(1997)323(pt1)，17-21和Waterman等，JournalofLipidResearch(2002)43，1555-156)。在肝中，在保留為細(xì)胞溶質(zhì)滴和分泌之間，甘油三酯合成和分配的調(diào)節(jié)對(duì)于決定VLDL生產(chǎn)的速率具有首要的重要性(參見，Shelness禾口Sellers,CurrentOpinions在Lipidology(2001)12，151-157禾卩Owen等，BiochemicalJournal(1997)323(pt1)，17-21)?？寺煞N形式的DGAT并且命名為DGAT1和DGAT2(參見，Cases等，ProceedingsoftheNationalAcademyofScience,USA(1998)95，13018-13023，Lardizabal等，JournalofBiologicalChemistry(2001)276，38862-38869和Cases等，JournalofBiologicalChemistry(2001)276，38870-38876)。盡管兩種酶都利用相同的底物，但是在DGAT1和DGAT2之間沒(méi)有同源性。此外，盡管兩種酶都被廣泛地表達(dá)，但是在各種組織中，DGAT1和DGAT2表達(dá)的相對(duì)豐度方面存在差別。已經(jīng)將基因編碼小鼠DGAT1用來(lái)產(chǎn)生DGAT敲除小鼠。這些小鼠，盡管不能表達(dá)功能性DGAT酶(X>ga"/-小鼠)，但是能生存的，并且繼續(xù)合成甘油三酯(參見，Smith等，NatureGenetics(2000)25，87-90)。這將表明，多催化機(jī)制促進(jìn)甘油三酯合成，如DGAT2。已經(jīng)表明另一條備選的途徑，從兩種二酰基甘油，通過(guò)二酰基甘油轉(zhuǎn)?；傅淖饔茫纬筛视腿现?參見，Lehner禾口ICuksis，Progress在LipidResearch(1996)35，169-210)。Dgat-/-小鼠抗飲食誘導(dǎo)肥胖癥，并且保持瘦的。當(dāng)進(jìn)食高脂肪飲食時(shí)，DgaW-小鼠保持可以與進(jìn)食具有正常脂肪含量的飲食的小鼠相比的重量。Dgat-/-小鼠還具有更低的組織甘油三酯水平。在具有稍微更高食21物攝入的敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)的抗體重增加性，是由于能量消耗增大和對(duì)胰島素和瘦素的敏感性增大(參見，Smith等，NatureGenetics(2000)25，87-90,Chen禾口Farese'T固ds在CardiovascularMedicine(2000)10，188-192，Chen禾卩Farese，CurrentOpinions在ClinicalNutritionandMetabolicCare(2002)5，359-363和Chen等，JournalofClinicalInvestigation(2002)109，1049-1055)。與野生型小鼠相比，DgaW-小鼠的甘油三酯吸收速率降低，甘油三酯代謝提高，并且葡萄糖代謝提高，以及在葡萄糖負(fù)載后具有更低的葡萄糖和胰島素水平(參見，Buhman等，JournalofBiologicalChemistry(2002)277，25474-25479禾口Chen禾口Farese,Trends在CardiovascularMedicine(2000)10，188-192)。甘油三酯代謝，即吸收以及從頭合成兩者的紊亂或者失調(diào)，暗示在各種疾病的發(fā)病機(jī)理中。這些疾病包括例如，肥胖癥，耐胰島素性綜合征，II型糖尿病，異常脂肪血癥，代謝綜合征(綜合征X)和冠心病(參見Kahn,NatureGenetics(2000)25，6-7，Yanovski禾口Yanovski，NewEnglandJournalofMedicine(2002)346，591-602，Lewis等，EndocrineReviews(2002)23，201,Brazil,NatureReviewsDrugDiscovery(2002)1,408,Malloy禾口Kane,Advances在InternalMedicine(2001)47,111,Subauste禾口B腦nt,CurrentDrugTargets—Immune,Endocrine&MetabolicDisorders(2003)3，263-270以及Yu和Ginsberg,AnnalsofMedicine(2004)36,252-261)。通過(guò)抑制或降低DGAT酶活性而可以減少?gòu)亩；视秃铣筛视腿サ幕衔?，作為用于治療與甘油三酯異常代謝有關(guān)的病癥的治療劑是有價(jià)值的。已知的DGAT抑制劑包括二苯并氧氮萆酮類(參見，Ramharack，等，EP1219716禾QBurrows等，26thNationalMedicinalChemistrySymposium(1998)墻報(bào)C-22)，取代的氨基-嘧啶子基(pyrimidino)-噁嗪類(參見，F(xiàn)ox等，WO2004047755)，查耳酮類如黃腐醇(參見，Tabata等，Phytochemistry(1997)46，683-687和Casaschi等，Jo畫alofNutrition(2004)134，1340-1346)，取代的芐基-膦酸酯(參見，Kurogi等，JournalofMedicinalChemistry(1996)39，1433-1437，Goto，等，ChemistryandPharmaceuticalBulletin(1996)44，547-551，Ikeda，等，ThirteenthInternationalSymposiumonAthe潔lerosis(2003)，摘要2P-0401禾口Miyata，等，JP2004067635)，芳基烷基酸衍生物(參見Smith等，WO2004100881和US20040224997),呋喃和噻吩衍生物(參見WO2004022551),妣咯并[l，2b]噠嗪衍生物(參見Fox等，WO2005103907)，和取代的磺酰胺類(參見BuddHaeberlein和Buckett,WO20050442500)。作為DGAT抑制劑，還已知的有2-溴-棕櫚酸(參見，Colman等，BiochimicaetBiophysicaActa(1992)1125，203-9)，2-溴-辛酸(參見，Mayorek禾口Bar-Tana，JournalofBiologicalChemistry(1985)260，6528-6532)，roselipins(參見，Noriko等，(JournalofAntibiotics(1999)52，815-826)，amidepsin(參見，Tomoda等，JournalofAntibiotics(1995)48，942-7)，isochromophilone,異戊烯基黃酮類(參見，Chimg等，Pla由Medica(2004)70，258-260)，聚乙炔類(參見，Lee等，PlantaMedica(2004)70，197-200)，cochlioquinones(參見，Lee等，JournalofAntibiotics(2003)56,967-969)，丹參酮類(參見，Ko等，ArchivesofPharmaceuticalResearch(2002)25，446-448)，吉非貝齊(參見，Zhu等，Atherosclerosis(2002)164，221-228)和取代的喹諾酮類(參見，Ko，等，PlantaMedica(2002)68，1131-1133)。還已知為DGAT活性調(diào)節(jié)劑的有反義寡核苷酸(參見Monia和Graham,US20040185559)。但是，在本領(lǐng)域中對(duì)于治療代謝病癥如肥胖癥，n型糖尿病和代謝綜合征具有功效的其它DGAT抑制劑存在需要。此外，在本領(lǐng)域中對(duì)于IC50值低于約1iiM的DGAT抑制劑存在需要。應(yīng)當(dāng)理解，本文中采用的用語(yǔ)是為描述特定的實(shí)施方案，并且不意欲是限制性的。此外，盡管在實(shí)施或者試驗(yàn)本發(fā)明中，可以使用與本文描述的那些類似或者等價(jià)的任何方法、裝置和材料，現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"烷基"是指例如支鏈或直鏈的、環(huán)狀或無(wú)環(huán)的、飽和或不飽和的(如鏈烯基或炔基)烴基，該烴基可以是取代或未取代的。當(dāng)為環(huán)狀烴基時(shí)，所述烷基優(yōu)選為C3至d2，更優(yōu)選為C4至Ck)，更優(yōu)選為C4至C7。當(dāng)為無(wú)環(huán)烴基時(shí)，垸基優(yōu)選為d至C1()，更優(yōu)選為d至C6，更優(yōu)選為甲基，乙基，丙基(正丙基或者異丙基)，丁基(正丁基，異丁基或者叔丁基)或者戊基(包括正戊基和異戊基)，更優(yōu)選為甲基。因此應(yīng)當(dāng)理解的是，如本文所用的術(shù)語(yǔ)"垸基"包括垸基(支鏈或者直鏈的)，取代的烷基(支鏈或者直鏈的)，鏈烯基(支鏈或者直鏈的)，取代的鏈烯基(支鏈或者直鏈的)，炔基(支鏈或者直鏈的)，取代的炔基(支鏈或者直鏈的)，環(huán)烷基，取代的環(huán)垸基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，環(huán)炔基和取代的環(huán)炔基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)烷基是指上述無(wú)環(huán)的飽和支鏈或直鏈烴基。上述環(huán)狀烷基優(yōu)選稱為"環(huán)烷基"。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"是指例如支鏈或者直鏈的、環(huán)狀或無(wú)環(huán)的、飽和或不飽和的(例如鏈烯基或者炔基)烴基，其中所述的環(huán)狀低級(jí)烷基為C5，C6或者C7，并且其中所述的無(wú)環(huán)低級(jí)垸基為d，C2，C3或者C4，并且優(yōu)選選自甲基，乙基，丙基(正丙基或者異丙基)或者丁基(正丁基，異丁基或者叔丁基)。因此，應(yīng)當(dāng)理解的是如此處所用的術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"包括例如低級(jí)烷基(支鏈或者直鏈的)，低級(jí)鏈烯基(支鏈或者直鏈的)，低級(jí)炔基(支鏈或者直鏈的)，環(huán)低級(jí)烷基，環(huán)低級(jí)烯基和環(huán)低級(jí)炔基。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基是指上述無(wú)環(huán)的飽和支鏈或直鏈烴基。上述環(huán)低級(jí)烷基優(yōu)選稱為"低級(jí)環(huán)烷基"。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"芳基"是指例如取代或未取代的碳環(huán)芳族基，如苯基或者萘基，或者取代或未取代的含有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)雜原子的雜芳族基，如吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并異噁唑基和苯并異噻唑基。優(yōu)選不含有雜原子的芳基，特別是苯基或萘基。芳基可以任選被取代，例如如以下關(guān)于雜芳基所述，或者如以下在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所述。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"，是指5-12個(gè)環(huán)原子的具有至少一個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O和s的雜環(huán)原子，其余的環(huán)原子是c，條件是雜芳基的連接點(diǎn)在芳環(huán)上。雜芳基的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子可以被羰基替換。上述雜芳基可以獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自下組鹵氣羥基，C"烷基，鹵代Q-6垸基，C，-6烷氧基，C,-6烷基磺?；?CN6烷基亞磺酰基，d-6垸基硫代，氨基，氨基C,.6烷基，單-或二-取代的氨基-Cw烷基，硝基，氰基，?；被柞；瑔?或二-取代的氨基，氨基羰基，單-或二-取代的氨基-羰基，氨基羰基d.6烷氧基，單-或二-取代的氨基-羰基-C,.6烷氧基，羥基-d.6烷基，羧基，d-6烷氧基羰基，芳基Cw烷氧基，雜芳基d-6烷氧基，雜環(huán)基d-6垸氧基，C,.6烷氧基羰基C,-6烷氧基，氨基甲酰基d.6垸氧基和羧基C,.6烷氧基，優(yōu)選選自下組鹵素，羥基，Cw烷基，鹵代d-6垸基，d-6烷氧基，C,.6烷基磺酰基，d_6烷基亞磺酰基，Cm垸基硫代,氨基，單-C,—6烷基取代的氨基，二-C,.6垸基取代的氨基，氨基Cw垸基，.單-Q-6垸基取代的氨基-d.6烷基，二-CN6烷基取代的氨基-C,.6烷基，硝基，氨基甲?；?，單-或二-取代的氨基-羰基，羥基-C,.6垸基，羧基,C,.6垸氧基羰基和氰基。烷基和芳基可以是取代或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，將通常存在例如1至3個(gè)取代基，優(yōu)選1個(gè)取代基。取代基可以包括例如含碳基團(tuán)如垸基，芳基，芳基烷基(例如，取代和未取代的苯基，取代和未取代的芐基)；鹵素原子和含鹵素基團(tuán)如鹵代烷基(例如三氟甲基)；含氧基團(tuán)如醇(例如羥基，羥烷基，芳基(羥基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基垸基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基垸基羰基，芳基羰基垸基)，酸(例如羧基，羧基垸基)，酸衍生物如酯(例如烷氧羰基，垸氧羰基烷基，垸基羰氧基，烷基羰氧基垸基)，酰胺(例如氨基羰基，單-或者二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，單-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如垸氧基羰基氨基，芳氧羰基氨基，氨基羰氧基，單-或二-垸基氨基羰氧基，芳基氨基羰氧基(arylminocarbonloxy))和脲(例如單-或二-烷基氨基羰基氨基或者芳基氨基羰基氨基)；含氮基團(tuán)如胺(例如氨基，單-或二-垸基氨基，氨基垸基，單-或二-烷基氨基垸基)，疊氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基團(tuán)如硫醇、硫醚、亞砜和砜(例如烷基硫代，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫代垸基，垸基亞磺?；榛榛酋；剂蚧?，芳基亞磺?；?，芳基磺?；?，芳硫基垸基，芳基亞磺?；榛蓟酋；?;和含有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)雜原子的雜環(huán)基團(tuán)(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，妣唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吖丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氫呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，哌啶基，六氫氮雜萆基，哌嗪基，嗎啉基，硫萘基(thianaphthyl)，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，吲哚基，羥基吲哚基，異吲哚基，吲唑基，二氫吲哚基，7-氮雜吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，異香豆素基，喹啉基，異喹啉基，naphthridinyl，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，苯并吡喃基，苯并二氫吡喃基，異苯并二氫吡喃基，2，3-二氮雜萘基和咔啉基)。低級(jí)垸基可以是取代或未取代的，優(yōu)選是未取代的。取代時(shí)，通常將可以存在例如1至3個(gè)取代基，優(yōu)選1個(gè)取代基。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指例如烷基-O-，并且"烷酰基(alkoyl)"是指例如烷基-CO-。垸氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如1個(gè)或多個(gè)烷基取代。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指例如氟、氯、溴或碘基，優(yōu)選氟、氯或溴基，并且更優(yōu)選為氟或氯基。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"鹵代垸基"是指以上定義的烷基，或優(yōu)選如上定義的低級(jí)垸基，其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至三個(gè)鹵素原子取代。鹵代烷基的優(yōu)選實(shí)例有例如CF3,CH2F，CFsCH2-或CH2C1CH2。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"卣代烷氧基"是指下式的基團(tuán)鹵代垸基-O-。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"硫代烷基"是指前面定義的烷基，其含有硫原子。硫代烷基的實(shí)例是下述硫醚。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"硫代烷氧基"是指下式基團(tuán)烷基-S-或低級(jí)烷基-S-。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"硫醚"是指下式基團(tuán)垸基-S-垸基-或優(yōu)選低級(jí)烷基-S-低級(jí)垸基。硫醚的實(shí)例有例如CH3CH2SCH2CHr,CH3CH2SCH2-或CH3SCH2-。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"氨基"是指-NH2，^諷烷基)或^(垸基)2。烷基也可以被低級(jí)垸基替換。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"酰胺"是指氨基羰基，單-或二-烷基-氨基羰基。酰胺基團(tuán)可以經(jīng)由氮原子或經(jīng)由羰基結(jié)合。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"烷基醚"是指下式的基團(tuán)烷基-O-烷基-或優(yōu)選地低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基。烷基醚的實(shí)例例如有CH3CH2OCH2CH2-，CH3CH2OCH2^CH3OCH2-。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"烷基醇"是指如上定義的烷基或低級(jí)烷基，其被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)羥基取代。垸基醇的實(shí)例有例如HOCH2CH2-，或CH3CH(OH)CH2CH2-。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"酰基"是指基團(tuán)烷基-c(o)-,低級(jí)烷基-c(o)-或CH(O)-。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"是指式(I)化合物的任何藥用鹽。鹽可以由藥用非毒性酸和堿制備，所述的酸和堿包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿。這種酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選富馬酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可接受的堿鹽包括堿金屬(例如鈉、鉀)，堿土金屬(例如鈣、鎂)和鋁鹽。具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物其中:R,是未取代的芳基，被選自烷基、-O-烷基、鹵代垸氧基、甲氧基素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，烷基或環(huán)垸基；C或N;C,N，S或0;C，O,S或N;C,N或S;H,烷基，鹵素，鹵代烷基，硫代烷基或不存在；-乙氧基和鹵R2是R3是是R5是&是R"7是或-SR10Rs或R9至少一個(gè)是N;并且R,o是-NR11R12,0-烷基，羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)庚-2-基氨基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代(oxothiomorpholino)，二氧代硫代嗎啉代，垸基-氨基甲?；?烷基-氨基，二氟氮雜環(huán)丁烷，乙氧基氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸氫氯化物，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基，酰胺，-N(CH3)C(0)CH3,環(huán)丙烷羰基-甲基，-OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3,OCH2C(0)OH,-CH2OH，-CH2OCH3和-OH;Rn是H，低級(jí)垸基，烷基醚，烷基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基，乙氧基甲基，-CH2CH2CN,烷基醇，?；h(huán)垸基，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3,-CH2OH,-CH2OCH3，-OCH2C(0)OC(CH3)3,-OCH2C(0)OH禾口-OH;R12是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。式(I)化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，并且其生理上可接受的鹽是單獨(dú)優(yōu)選的，其中特別優(yōu)選式(I)化合物。式(I)化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱C原子，因此可以作為對(duì)映體混合物、立體異構(gòu)體混合物存在，或者作為光學(xué)純化合物存在。本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及上述定義的式(I)化合物，其中R)是R2是R3是R4是R5是未取代的芳基或被選自烷基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基;C;N;OCR6是R7是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>Rs或R9至少之一是N;并且R，o是-NR1R2，0-垸基，羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)庚-2-基氨基,嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，烷基-氨基甲?；?烷基-氨基，二氟氮雜環(huán)丁烷,乙氧基氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)丁垸-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸氫氯化物，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基，酰胺，-N(CH3)C(0)CH3，環(huán)丙烷羰基-甲基，-OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3,OCH2C(0)OH,-CH2OH,-CH2OCH3和-OH;Ru是H,低級(jí)垸基，垸基醚，烷基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基，乙氧基甲基，-CH2CH2CN，垸基醇，?；h(huán)垸基，或具有1至3個(gè)選自S、N和0的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3,-CH2OH,-CH2OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3,-OCH2C(0)OH和-OH;R12是H或低級(jí)垸基；或其藥用鹽。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及以上定義的式(I)的化合物，其中R,是R2是R3是R4是R5是R"6是R是未取代的芳基或被選自垸基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基;C;ONCH,垸基，鹵素，鹵代烷基，硫代垸基或不存在；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>Rs或R9至少一個(gè)是N;并且R,o是-NRRI2，O-烷基，羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)庚-2-基氨基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，垸基-氨基甲?；?垸基-氨基，二氟氮雜環(huán)丁烷,乙氧基氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸氫氯化物,或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基，酰胺，-N(CH3)C(0)CH3,環(huán)丙烷羰基-甲基，-OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3,OCH2C(0)OH,-CH2OH，-CH2OCH3禾口-OH;R是H，低級(jí)垸基，垸基醚，烷基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基，乙氧基甲基，-CH2CH2CN,垸基醇，酰基，環(huán)烷基，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3，-CH2OH,-CH2OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3，-OCH2C(0)OH和-OH;R12是H或低級(jí)垸基；或其藥用鹽。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及以上定義的式(I)的化合物，其中是R2是R3是R斗是R5是R"6是R7是未取代的芳基，被選自烷基、-o-垸基、鹵代烷氧基、甲氧基-乙氧基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，垸基或環(huán)烷基；C或N;C,N,S或O;C,O,S或N;C，N或S;H，垸基，鹵素，鹵代烷基，硫代垸基或不存在；Rs或R9至少之一是N;并且Rio是NRiiR^Rn是H,低級(jí)烷基，烷基醚，烷基醇，?；蚓哂?至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3,-CH2OH,-CH2OCH3禾口-OH;R12是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及以上定義的式(I)的化合物，其中R,是未取代的芳基，被選自烷基、-O-垸基、鹵代烷氧基、甲氧基-乙氧基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，垸基或環(huán)垸基；R2是C或N;R3是C,N，S或O;R4是C,O,S或N;R5是C，N或S;R6是H,烷基，鹵素，鹵代烷基，硫代烷基或不存在；至少Rs或R9之一是N;并且R,o是-NRnR,2,0-烷基羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)庚-2-基氨基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，烷基-氨基甲酰基-烷基-氮基，二氟氮雜環(huán)丁垸，乙氧基氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)丁垸-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸氫氯化物，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基酰胺，-N(CH3)C(0)CH3，環(huán)丙烷羰基-甲基，-OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3,OCH2C(0)OH，-CH2OH,-CH2OCH3和R7是-OH;Rn是H,低級(jí)烷基，垸基醚，烷基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基，乙氧基甲基,-CH2CH2CN，烷基醇，酰基，環(huán)烷基,或具有1至3個(gè)選自S、N和0的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3，-CH2OH,-CH2OCH3，-OCH2C(0)OC(CH3)3-OCH2C(0)OH和-OH;R12是H或低級(jí)垸基；或其藥用鹽。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及以上定義的式(I)的化合物，其中&是未取代的芳基，被選自垸基、-O-垸基、鹵代烷氧基、甲氧基-乙氧基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，烷基或環(huán)垸基；R2是C或N;R3是C,N,S或O;R4是C,O,S或N;R5是C,N或S;R6是H,烷基，鹵素，鹵代烷基，硫代烷基或不存在；R7是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>至少Rs或R9之一是N;并且Rm是-NRl1R12,0-烷基，羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)庚-2-基氨基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，烷基-氨基甲酰基-烷基-氨基，二氟氮雜環(huán)丁烷,乙氧基氮雜環(huán)丁垸，氮雜環(huán)丁垸-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸氫氯化物，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基，酰胺，-N(CH3)C(0)CH3,環(huán)丙烷羰基-甲基，-OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3,OCH2C(0)OH，-CH2OH,-CH2OCH3和-OH;Rn是H,低級(jí)烷基，垸基醚，烷基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基，乙氧基甲基,-CH2CH2CN,烷基醇，?；?，環(huán)烷基，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3,-CH2OH,-CH2OCH3，-OCH2C(0)OC(CH3)3，-OCH2C(0)OH和—OH;R12是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及以上定義的式(I)的化合物，其中R6是-CF3。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及以上定義的式(I)的化合物，其中R1Q是-N(CH3)(CH2)nOCH3,-N(CH3)CH2C(0)OCH3,-N(CH3)CH2C(0)NHCH3，-N(CH3)C(0)CH3，-N(CH3)(CH2)nCH3,-NH(CH2)nCH3,-N(CH2CH3)(CH2)nOCH3,二乙基氨基，-N(CH3)C(0)CH2OCH3,-N(CH3)CH(CH3)CH2OCH3，-N(CH3)(CH2)nO,-N(CH2)nO,-NCH2(CH3)CH20或-N-四氫吡喃；其中n是1,2或3。優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是選自下組的那些2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-噻唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，4-苯基-噻唑-2-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-酰胺，5-甲基-2-苯基-2H-[l，2,3]三唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，5-溴-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-33基}-酰胺，(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-乙酸甲酯，2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸[6-(甲基-甲基氨基甲?；谆?氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(尺)-3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(乙?；?甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙垸羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，5-異丙基—2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸[6-(乙酰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸[6-(乙酰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(甲基-丙?；?氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((S)-3-甲氧基-口比咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(3-甲氧基-3，4，5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(3-甲氧基-丙基)-甲基_氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基_噁唑_4_甲酸[6_(3_甲氧基_丙基氨基)_吡啶_3_基]_酷胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((尺)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[乙基-(2-甲氧基-乙基>氨基]-吡啶-3-基)-酰胺，.2_苯基_5_三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基_5_三氟甲基_噁唑-4-甲酸[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，2畫苯基_5_三氟甲基_噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-乙基氨基-卩比啶-3-基)-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-二甲基氨基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)戊基氨基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)己基氨基-吡啶-3-基)-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基-噁唑_4-甲酸(6-環(huán)丙基氨基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙?；?-甲基-氨基]-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[((S)-2-甲氧基-l-甲基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4_甲酸[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺；氫氯化物，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((R)-l-苯基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-甲酸-[6-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁垸-l-基)卩比啶-3-基]酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，5—甲基-2-苯基-2H-[l,2,3]三唑-4-甲酸{6-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，5_甲基-2—苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺；三氟乙酸鹽，2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸(6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基〉-酰胺，2-甲基_5_苯基-2^吡唑-3-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，1-苯基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-甲酸(6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，5-甲基-2-苯基-2H-[l，2，3]三唑-4-甲酸(6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-甲基-氨蜀-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧疲-5-基}-酰胺，2-(2-乙基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-環(huán)己基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基)-酰胺，2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基卜酰胺，2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-苯基-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-丙基4惡唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-丙基4惡唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，5_丙基_2-甲苯基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-環(huán)己基-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-羥基-卩比咯垸-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-(3-羥基-卩比咯垸-l-基)-嘧啶-5-基]-酰胺，2-苯基-5—三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-((R)-3-羥基-卩比咯垸-l-基)-嘧啶-5-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-((S)-3-羥基-卩比咯垸-l-基)-嘧啶-5-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(3-羥基-3，4,5,6-四氫-211-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((8)-2-羥基甲基-吡咯垸-1-基)-吡啶-3-基卜酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(4-羥基-3,4，5,6-四氫-211-[1，2']聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-嘧啶-5-基卜酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((8)-3-羥基-卩比咯垸-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-乙基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，4_甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-酰胺，4-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-酰胺，4-甲基-2-苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，4-(2-甲硫基-乙基)-2-苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2_苯基—4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-4-丙基-噁唑-5-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2畫苯基_4_三氟甲基_噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2_苯基_4_三氟甲基-噁唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-甲氧基-苯基)_4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(l-氧代-R4-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(1,1-二氧代-1人6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，5-環(huán)己基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，5-環(huán)己基-2-乙基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2—苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(N-2-甲氧基乙基-N-甲基)氨基吡嗪]-2-基-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(N-四氫吡喃-4-基)氨基吡嗪]-2-基-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(四氫-卩比喃-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸(6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氨基]-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(四氫-呋喃-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(順-3-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基_噪唑_4-甲酸[6-(反-3-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((15,38)-3-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((111,311)-3-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(3-(S)-甲氧基-吡咯垸基)-吡啶-2-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基}酰胺，2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸[6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((S)-仲-丁基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-乙氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-乙酸叔丁酯，(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-乙酸；氫氯化物，(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基氧基)-乙酸叔丁酯，(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯垸-3-基氧基)-乙酸；氫氯化物，-吡啶-2-基}-氨基)-乙氧基]-乙酸叔丁酯，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-氰基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，和2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，或其藥用鹽。特別優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是選自下組的那些5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-硫代嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，和2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，或其藥用鹽。一種優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(6』馬啉_4_基_口比啶_3_基)_酰胺。另一種優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。另一種優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。另一種優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。另一種優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨蜀-妣啶-3-基}-酰胺。另一種優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺。另一種優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑_4_甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。另一種優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺。其它優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是式(I)的那些其中R,是未取代的芳基，被選自垸基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，烷基或環(huán)垸基；R2是C或N;R3是C，N或O;R4是C,O，S或N;R5是C或S;R6是H，垸基，鹵素，鹵代垸基，硫代烷基，烷氧基，硫代垸氧基,鹵代烷氧基或不存在；R7是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>Rs或R9至少之一是N;并且R,。是-NRuRu，O-烷基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺，-OCH3，-CH2OH,-CH2OCH3和-OH;Ru是H,低級(jí)烷基，垸基醚，烷基醇，?；蚓哂?至3個(gè)選自S、N和0的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺，-OCH3，-CH2OH，-CH2OCH3禾口—OH;R12是H或低級(jí)垸基；或其藥用鹽。還優(yōu)選的其它如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中R,是R2是R3是R4是R5是R>6是R7是未取代的芳基或被選自垸基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基;C;NOC垸基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>Rs或R9至少之一是N;并且R,o是-NRnR，2,0-垸基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺，-OCH3，-CH2OH，-CH2OCH3和-OH;Rn是H,低級(jí)烷基，烷基醚，烷基醇，酰基或具有1至3個(gè)選自S、N和0的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺，-OCH3，-CH2OH，-CH2OCH3和—OH;R12是H或低級(jí)垸基；或其藥用鹽。其它優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中R,是R2是R3是R4是R5是R6是R7是未取代的芳基或被選自烷基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基;C;ONCH,垸基，鹵素，鹵代烷基，或不存在；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>Rs或R9至少之一是N;并且R10是-NRR12,O-烷基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺,-OCH3，-CH2OH,-CH2OCH3和-OH;Rn是H,低級(jí)垸基，烷基醚，烷基醇，?；蚓哂?至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺，-OCH3，-CH2OH，-CH2OCH3禾口一OH;R12是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。其它優(yōu)選的式(I)化合物是那些，其中是未取代的芳基，被選自垸基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，垸基或環(huán)烷基；R2是C或N;R3是R4是R5是R6是R是C，N或O;C,O，S或N;C或S;H,烷基，鹵素，鹵代垸基，或不存在;9〉、八RK80Rs或R9至少之一是N;并且1110是-NRnR12;R,,是H,低級(jí)烷基，烷基醚，烷基醇，?；蚓哂?至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺，-OCH3，-CH2OH,-CH2OCH3禾口一OH;R12是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。其它優(yōu)選的式(I)化合物是那些，其中R，是未取代的芳基，被選自烷基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，烷基或環(huán)垸基；R2是R3是是R5是R~6是R7是C或N;C,N或O;C，O，S或N;C或S;H，烷基，鹵素,鹵代烷基，或不存在;'s、》R10Rs或R9至少之一是N;并且R,o是-NR11R12,0-垸基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺,-OCH3，-CH2OH，-CH2OCH3和—OH;Rn是H,低級(jí)烷基，烷基醚，烷基醇，?；蚓哂?至3個(gè)選自S、N和0的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺，-OCH3,-CH2OH,-CH2OCH3和—OH;R12是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。其它優(yōu)選的式(I)化合物是那些，其中R,是未取代的芳基，被選自垸基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，烷基或環(huán)垸基；C或N;C，N或O;C，O，S或N;C或S;H,烷基，鹵素，鹵代垸基，或不存在；R2是R3是R4是R5是R6是R7是K8K10或-S、》10Rs或R9至少之一是N;并且R,o是具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺，-OCH3,-CH2OH，-CH2OCH3和-OH;Rll是具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺，-OCH3,-CH2OH,-CH2OCH3和-OH;R12是H或低級(jí)垸基；或其藥用鹽。優(yōu)選地，R6是-CF3。在上述化合物中，優(yōu)選R1Q是-N(CH3)(CH2)nOCH3:-N(CH3)CH2C(0)OCH3,-N(CH3)CH2C(0)NHCH3，-N(CH3)C(0)CH3-N(CH3)(CH2)nCH3，-NH(CH2)nCH3，-N(CH2CH3)(CH2)nOCH3，二乙基氮基-N(CH3)C(0)CH2OCH3，-N(CH3)CH(CH3)CH2OCH3,-N(CH3)(CH2)nO-N(CH2)nO,-NCH2(CH3)CH20或-N-四氫吡喃；其中n是1，2或3。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的通式(I)的化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及用于制備如上所述的式(I)化合物的方法，該方法包括將式(II)的化合物與式R7-NH2的化合物反應(yīng)，其中R',R2,R3，R4,R5，R6禾口R7如上定義。式(II)化合物與式R"-NH2化合物的反應(yīng)可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法和在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下進(jìn)行，例如如以下一般方法或具體實(shí)施例所述。本發(fā)明還涉及通過(guò)以上定義的方法制備的如上所述的式(I)化合物。本發(fā)明的化合物可以從可商購(gòu)的原材料起始和利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般合成技術(shù)以及方法來(lái)制備。以下概述了適于制備這些化合物的反應(yīng)路線。更多的范例在以下詳細(xì)描述的具體實(shí)施例中。如反應(yīng)路線1中所示，使用類似于Gilman和Burtner(參見H.Gilman和R.R.BurtnerJ.Amer.Chem.Soc.711213(1949))的方法，2-取代的-3-糠酸i,其中R'是卣素，低級(jí)垸基，卣代垸基，烷氧基，硫代烷氧基，鹵代垸氧基，可以在乙酸中用溴在C-5上溴化，獲得5-溴-糠酸ii?？匪醝i可以與各種胺反應(yīng)形成酰胺iii,其中Rr是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基或環(huán)雜烷基?？梢允褂萌绫绢I(lǐng)域技術(shù)人員所實(shí)踐的各種標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成條件。典型地ii和胺NH2Rr，在適當(dāng)溶劑中，可以用堿和酰胺鍵形成劑處理，所述堿如三乙胺，所述酰胺鍵形成劑如BOP，PyBroP或EDCI和HOBT(參見D.Nguyen丄Chem.Soc.PerkinTrans.I1025(1985),J,Coste等J.Org.Chem.592437(1994)和MBoyeman等Int.J.PeptideProteinRes,37252(1991))，以獲得酰胺iii。使用標(biāo)準(zhǔn)鈀催化的"交叉偶聯(lián)"禾呈序(參見A.Suzuki，Mefa/-Cata/_yzecCms^-Cowp""gieac"o"，DiederichF,StangP.J,eds,Wiley,1998pp49-97禾卩F.Bellina等Synthesis2419(2004)),5-溴-糠酸酰胺iii可以與可商購(gòu)的取代的苯基硼酸或硼酸酯在堿的存在下，在適當(dāng)溶劑中與催化量的鈀加熱，獲得iv，其中RZ是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，所述堿典型地是碳酸鈉水溶液，所述溶劑典型地是DME,DMF或甲苯，所述鈀典型地是Pd[PPh3]4。反應(yīng)路線2ooNH,NH,.H,OR3'如反應(yīng)路線2所示，使用類似于Varano，F(xiàn).等(《/C7^w.2002,45，1035)所用的方法可以制備吡唑vi，其中酮酯v可以用水合肼在加熱下在溶劑中處理，獲得吡唑vi,其中R3'是芳基，取代的芳基，雜芳基取代的雜芳基，垸基，環(huán)垸基，并且R4，是低級(jí)烷基，優(yōu)選地甲基或乙基，所述溶劑如乙醇。吡唑vi可以在堿性條件下烷基化，優(yōu)選地氫化鈉作為堿，如Zhang，J.等(歷oow.C7^肌2000,70，2575)所述，獲得優(yōu)勢(shì)異構(gòu)體vii。取代的吡唑酯vii可以通過(guò)與強(qiáng)堿在水/有機(jī)混合溶劑、優(yōu)選是甲醇中加熱水解，獲得吡唑酸viii，所述強(qiáng)堿典型地是氫氧化鈉。吡唑酸viii可以與各種胺反應(yīng)形成酰胺，其中是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基或環(huán)雜烷基?？梢允褂萌绫绢I(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐的各種標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件。典型地viii和胺NH2R,'，在適當(dāng)溶劑中，可以用堿和酰胺鍵形成試劑處理，所述堿如三乙胺，所述酰胺鍵形成試劑如BOP，PyBroP或EDCI和HOBT，以獲得酰胺ix。反應(yīng)路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>如反應(yīng)路線3所示，使用類似于Plouvier等(參見B.Plouvier等Heterocvcles32693(1991))的方法，2-羥基-烷基酸酯x,R'是低級(jí)垸基，鹵代垸基，烷氧基，硫代垸氧基，卣代烷氧基并且R4'是低級(jí)烷基，優(yōu)選地甲基或乙基，可以與N-溴琥珀酰亞胺在CCU中在回流下反應(yīng)，獲得xi。優(yōu)選地在微波反應(yīng)器中加熱下，酮溴化物xi與脲在適當(dāng)溶劑(優(yōu)選乙醇)中環(huán)化，獲得取代的2-氨基噁唑xii。xii與溴化銅(II)和亞硝酸叔丁酯在無(wú)水乙腈中在氬氣下加熱，獲得2-溴-噁唑xiii。通過(guò)與強(qiáng)堿在水/有機(jī)混合溶劑、優(yōu)選甲醇中加熱，可以將取代的2-溴-噁唑酯xiii水解，獲得溴-噁唑酸xiv，所述強(qiáng)堿典型地是氫氧化鈉。噁唑酸xiv可以與各種胺反應(yīng)形成酰胺，其中R,'是芳基，取代的芳基,雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)垸基或環(huán)雜烷基。可以使用如本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐的各種標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件。典型地xiv和胺NH2Rr，在適當(dāng)溶劑中，可以用堿和酰胺鍵形成試劑處理，所述堿如三乙胺，所述酰胺鍵形成試劑如BOP,PyBroP或EDCI和HOBT，以獲得酰胺xv。使用標(biāo)準(zhǔn)鈀催化的"交叉偶聯(lián)"程序，2-噁唑酸酰胺xv可以與可商購(gòu)的取代的苯基硼酸或硼酸酯在堿的存在下，在適當(dāng)溶劑中與催化量的鈀加熱，獲得xiv，其中R2'是芳基，取代的芳基，雜芳基取代的雜芳基，所述堿典型地是碳酸鈉水溶液，所述溶劑典型地是DME，DMF或甲苯，所述鈀典型地是Pd[PPh3]4。反應(yīng)路線4如反應(yīng)路線4所示，酯xvii,其中R4，是低級(jí)烷基，優(yōu)選地甲基或乙基，且R5，是烷基，支鏈烷基，環(huán)烷基或環(huán)雜烷基，可以用各種還原劑還原，以獲得醛xviii，所述還原劑優(yōu)選地DIBAL。使用類似于Kretchmer和Laiter(參見R.A.Kretchmer和R.A.LaitarJ.Org.Chem.434596(1978))的方法，醛xviii可以與乙酰乙酸乙酯和弱堿如哌啶反應(yīng)，獲得xix。在CCU中與NBS加熱和蒸餾后，xix獲得取代的呋喃xx。取代的酯xx可以通過(guò)與強(qiáng)堿在水/有機(jī)混合溶劑中加熱而水解，以獲得3-糠酸xxi，所述強(qiáng)堿典型地是氫氧化鈉，所述溶劑優(yōu)選甲醇。糠酸xxi可以與各種胺反應(yīng)形成酰胺，其中R,'是芳基，取代的芳基,雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基或環(huán)雜烷基。可以使用如本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐的各種標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件。典型地xxi和胺NH2R,'，在適當(dāng)溶劑中，可以用堿和酰胺鍵形成試劑處理，所述堿如三乙胺，所述酰胺鍵形成試劑如BOP,PyBroP或EDCI和HOBT，以獲得酰胺xxii。反應(yīng)路線5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>如反應(yīng)路線5所示，可商購(gòu)的硝基芳基囟xxiii，其中A和B可以是CH或N并且X是F,Cl或Br，可以用親核試劑和中和堿在適當(dāng)溶劑中、在加熱或不加熱下處理，以獲得相應(yīng)的取代的硝基芳基xxiv，其中Nu可以是取代或未取代的環(huán)狀胺，如嗎啉，硫代嗎啉，吡咯烷，哌啶，單-或二-取代的胺，氨基酸或垸氧基，所述親核試劑典型地是胺或醇，所述中和堿典型地是Et3N，所述溶劑典型地是二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。在化合物xxiv中的硝基可以在適當(dāng)溶劑中在氫壓力下、在催化劑存在下還原，以獲得取代的苯胺xxv，所述氫壓力典型地是50psi，所述催化劑典型地是10%披鈀碳。反應(yīng)路線6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>如反應(yīng)路線6所示，按照反應(yīng)路線5所述的步驟制備的單取代的硝基芳基苯胺XXVi，其中R6'是低級(jí)烷基，用?；瘎┰谶m當(dāng)溶劑中、在催化量的4-二甲基氨基吡啶的存在下加熱酰化，獲得N-烷基-4硝基-芳基-酰胺xxvii,其中R7'是低級(jí)烷基，所述?；瘎┑湫偷厥酋Ｂ然螋?，所述溶劑典型地是吡啶。酰胺xxvii中的硝基基團(tuán)在適當(dāng)溶劑中在氫壓力下、在催化劑存在下還原，以獲得苯胺xxviii，所述溶劑典型地是乙酸乙酯或甲醇，所述氫壓力典型地是50psi，所述催化劑典型地是10%披鈀碳。反應(yīng)路線7N》A仏—、人^c,—、a、^W^xxixxxx如反應(yīng)路線7所示，按照反應(yīng)路線5所述的步驟制備的化合物可以用堿和烷基化劑在適當(dāng)溶劑中處理，獲得N和/或O垸基化硝基化合物xxx，其又可以在氫壓力下在催化劑存在下還原，獲得苯胺xxxi，所述堿典型地是氫化鈉，所述烷基化劑典型地是烷基碘，所述溶劑典型地是N,N-二甲基甲酰胺，所述氫壓力典型地是50psi，所述催化劑典型地是IO%披鈀碳。o-:o-C反應(yīng)路線8xxxvxxxvixxxvii如反應(yīng)路線8所示，噁唑化合物xxxv可以按照Og.2003,(24)，4567所述的方法制備?？缮藤?gòu)或者按照所oorg.C72em.2001,/Z(15),1975所述的方法制備的化合物xxxii，其中R4，是低級(jí)烷基，芐基或其它保護(hù)基，可以用強(qiáng)堿和酐或酰氯在適當(dāng)溶劑中處理，獲得酮酯xxxiii，所述強(qiáng)堿典型地是二(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰，其中R，可以是低級(jí)烷基，環(huán)垸基或環(huán)雜垸基，所述溶劑典型地是四氫呋喃。二苯基亞胺xxxiii可以用在THF中的2NHC1水溶液水解，獲得胺HC1鹽，其可以用酰氯或酐在吡啶存在下在適當(dāng)溶劑中?；?，獲得化合物xxxiv，其中R3'是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，垸基，或環(huán)烷基，所述溶劑典型地是二氯甲烷。通過(guò)在冷卻下混合在四氫呋喃中的化合物xxxiv，三苯膦和碘，可以產(chǎn)生噁唑環(huán)。通過(guò)在水/有機(jī)混合溶劑中用堿處理可以水解噁唑酯xxxv，獲得噁唑_4_甲酸xxxvi，所述堿典型地是氫氧化鋰。酸xxxvi可以與各種胺反應(yīng)形成酰胺，其中Rr是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基或環(huán)雜垸基。可以使用如本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐的各種標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件。典型地酸xxxvi和胺NH2Rr，在適當(dāng)溶劑中，可以用堿和酰胺鍵形成試劑處理，所述堿如三乙胺，所述酰胺鍵形成試劑如BOP，PyBroP或EDCI和HOBT，以獲得酰胺xxxvii。反應(yīng)路線9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>反應(yīng)路線9描述了在C-5處攜帶鹵素基團(tuán)的噁唑酰胺xxxvii的一般合成。使用標(biāo)準(zhǔn)鈀催化"交叉偶聯(lián)"方法，按照乂1971，ii(11),1075;2002,4(17)，2905和JOg.Ozem.1977,2429所述的方法制備的2-氯-噁唑-4-甲酸烷酯，其中IV是低級(jí)烷基，優(yōu)選地甲基或乙基:可以與可商購(gòu)的取代或未取代的芳基硼酸或硼酸酯在堿的存在下、在適當(dāng)溶劑中與催化量的鈀一起加熱，以獲得xxxix，其中R2'是芳基，取代的芳基，雜芳基，或取代的雜芳基，所述堿典型地是碳酸鈉水溶液，所述溶劑典型地是DME，DMF或甲苯，所述鈀典型地是Pd(PPh3)4。所述噁唑酯xxxix可以通過(guò)在氯仿中在催化量的濃硫酸存在下加熱至90。C，在C5位置用l-氯-吡咯垸2,5-二酮或l-溴-吡咯垸2，5-二酮氯化或溴化，獲得化合物xxxx。通過(guò)在水/有機(jī)混合溶劑中用堿處理可以水解酯xxxx，獲得噁唑-4-甲酸xxxxi，所述堿典型地是氫氧化鋰。酸xxxxi可以與各種胺反應(yīng)形成酰胺，其中Rr是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基或環(huán)雜烷基。可以使用如本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐的各種標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件。典型地酸xxxxi和胺NH2R,'，在適當(dāng)溶劑中，可以用堿和酰胺鍵形成試劑處理，所述堿如三乙胺，所述酰胺鍵形成試劑如BOP，PyBroP或EDCI和HOBT，以獲得酰胺xxxvii。反應(yīng)路線10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>反應(yīng)路線10描述了在C-5位攜帶三氟甲基的噁唑酰胺xxxxvii的備選合成。甘氨酸酯，其中R4，是低級(jí)烷基，優(yōu)選地甲基或乙基，用酰基化劑?；?，其中R3'是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，垸基，或環(huán)烷基。在?；?，酯可以通過(guò)在水/有機(jī)溶劑中用堿處理而水解，獲得酸xxxxiii，所述堿典型地是氫氧化鋰，所述溶劑優(yōu)選甲醇。在冷卻下向酸xxxxiii的丙酮溶液中加入過(guò)量三氟乙酐，獲得穩(wěn)定的酮水合物，其然后在甲醇中回流30分鐘，獲得酮水合物甲酯xxxxiv。在與三氯氧化磷加熱后，化合物xxxxiv環(huán)化，獲得取代的噁唑酯xxxxv，其又用堿在水/有機(jī)混合溶劑中水解，獲得噁唑酸xxxxvi，所述堿典型地是氫氧化鋰，所述溶劑優(yōu)選甲醇。噁唑酸xxxxvi可以與各種胺反應(yīng)形成酰胺，其中Rr是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)垸基或環(huán)雜烷基?？梢允褂萌绫绢I(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐的各種標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件。典型地酸xxxxvi和胺NH2Rr，在適當(dāng)溶劑中，可以用堿和酰胺鍵形成試劑處理，所述堿如三乙胺，所述酰胺鍵形成試劑如BOP,PyBroP或EDCI和HOBT，以獲得酰胺xxxxvii。如反應(yīng)路線11所示，根據(jù)/"f.J.P印^fe1989,ii,353所述的方法，可商購(gòu)的氨基酸xxxxviii，其中R'可以是低級(jí)垸基，環(huán)烷基，或環(huán)雜烷基，可以用酰化劑?；?，所述?；瘎┑湫偷厥酋Ｂ然螋?。使用JC7ze肌Soc.C/^m.Cww附柳.1995，2335所述的方法，酸xxxxix可以用過(guò)量草酰氯在加熱下在溶劑如四氫呋喃中處理，以獲得環(huán)化噁唑1，其通過(guò)與l-羥基-吡咯烷-2,5-二酮和堿如三乙胺在乙腈中加熱而直接轉(zhuǎn)化為活性酯li。通過(guò)在適當(dāng)溶劑中加熱，噁唑酸li可以與各種胺反應(yīng)以形成酰胺lii，所述溶劑典型地為乙腈，其中Rr是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基或環(huán)雜烷基。反應(yīng)路線12如反應(yīng)路線12所示，芳族雜環(huán)胺lvi可以通過(guò)Curtius重排反應(yīng)制備?？缮藤?gòu)的芳基鹵甲酸甲酯出i(其中X可以是氮)與親核試劑Nu在堿如三乙胺的存在下反應(yīng)，所述Nu典型地是胺或醇。親核胺可以是非環(huán)狀的、環(huán)狀的，具有取代或沒(méi)有取代的，或雜環(huán)的。獲得的酯liv可以被皂化以獲得相應(yīng)的甲酸，其通過(guò)Curtius重排反應(yīng)在二苯基磷酰疊氮化物和適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺的存在下轉(zhuǎn)化為異氰酸酯中間體。異氰酸酯中間體可以與醇(其中Rs'可以是叔丁基或芐基)反應(yīng)，獲得相應(yīng)的氨基甲酸酯lv。最后，氨基甲酸叔丁基或芐基酯可以在酸性條件如三氟乙酸下或在鈀催化氫化下脫保護(hù)，獲得所需的芳族雜環(huán)胺lvi。反應(yīng)路線13R。00lviilviiilix如反應(yīng)路線13所示，酰胺lix,其中R/是芳基，取代的芳基，雜芳基,取代的雜芳基，烷基，或環(huán)烷基，其中IV可以是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)垸基或環(huán)雜烷基，R'可以是低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基或不存在，并且R3'可以是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷基，或環(huán)垸基，可以從可商購(gòu)的取代的芳族酸Wiii制備，其中R8，,R9，，RI()，，和Rn，可以獨(dú)立地是N,C,或S，也制備自在水解后可商購(gòu)的酯lvii,其中R4，is低級(jí)烷基，優(yōu)選地甲基或乙基，和各種胺?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐的各種標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件。典型地，酸hiii和胺NH2R,，，在適當(dāng)溶劑中可以用堿如三乙胺和酰胺鍵形成試劑處理，所述酰胺鍵形成試劑如BOP,PyBrop,或EDCI和HOBT，以獲得酰胺lix。如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新化合物抑制肝臟二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶活性。本發(fā)明的化合物因此可以用于治療和/或預(yù)防由二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療胖癥，II型糖尿病，異常脂肪血癥和代謝綜合征。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物以及藥用載體和/或輔藥。同樣，本發(fā)明包括如上所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，尤其是用作用于治療和/或預(yù)防由二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防性治療肥胖癥，n型糖尿病，異常脂肪血癥和代謝綜合征的治療活性物質(zhì)。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療和/或預(yù)防性治療由二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療和/或預(yù)防性治療肥胖癥，n型糖尿病和代謝綜合征的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物給藥治療有效量的如上定義的化合物。優(yōu)選的是如上定義的方法，其中所述化合物的治療有效量為約1mg至約1000mg/天的量，更優(yōu)選為約1mg至約500mg/天的量。本發(fā)明還包括如上所定義的化合物在治療和/或預(yù)防性治療由二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是在治療和/或預(yù)防性治療肥胖癥，n型糖尿病，異常脂肪血癥和代謝綜合征中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及如上所述的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防性治療由二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防性治療肥胖癥，ii型糖尿病，異常脂肪血癥和代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用。這種藥劑包括如上所述的化合物。關(guān)于上述組合物、應(yīng)用和方法，肥胖癥，II型糖尿病，異常脂肪血癥和代謝綜合征單獨(dú)地構(gòu)成分別優(yōu)選的疾病。在實(shí)施本發(fā)明的方法中，可以將有效量的本發(fā)明任何一種化合物，或者本發(fā)明任何化合物的組合，或者其藥用鹽，通過(guò)本領(lǐng)域已知的常用和可接受的方法中的任何一種，單獨(dú)或組合地給藥。因此，可以將化合物或組合物經(jīng)口給藥(例如，口腔)，舌下給藥，腸胃外給藥(例如，肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)或者皮下)，直腸給藥(例如，由栓劑或洗劑)，透皮給藥(例如，皮膚電穿孔)或者通過(guò)吸入給藥(例如，通過(guò)氣霧劑)，并且以固體、液體或氣態(tài)劑量的形式，包括片劑和混懸劑。可以在連續(xù)治療下，以單一單位劑量形式，或以隨意的單一劑量治療，進(jìn)行給藥。治療組合物還可以為油乳劑或分散劑的形式，其結(jié)合有親脂性鹽如雙羥萘酸，或者為可生物降解的持續(xù)釋放組合物的形式，其用于皮下或者肌肉內(nèi)給藥。用于制備其組合物的有用藥物載體可以是固體、液體或氣體；因此，組合物可以釆用的形式有片劑，丸劑，膠囊劑，栓劑，散劑，腸包衣的或者其它保護(hù)制劑(例如結(jié)合在離子交換樹脂上或者包封在脂-蛋白囊中)，持續(xù)釋放制劑，溶液劑，混懸劑，酏劑，氣霧劑等。載體可以選自各種油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的那些油，例如，花生油，豆油，礦物油，芝麻油等。水，鹽水，葡萄糖水溶液和二元醇是優(yōu)選的液體載體，特別是(當(dāng)與血液等滲時(shí))用于注射性溶液。例如，用于靜脈內(nèi)給藥的制劑包含一種或多種活性成分的無(wú)菌水溶液，其是通過(guò)將一種或多種固體活性成分溶解于水中以制備水溶液，并且使該溶液無(wú)菌而制備的。適宜的藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。組合物可以加入常規(guī)的藥物添加劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)或乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑等。適宜的藥物載體和它們的制劑描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,E.W.Martin著。在任何情況下，這樣的組合物將含有與適宜的載體在一起的有效量的活性化合物，以制備用于給受試者適宜給藥的適宜劑量形式。本發(fā)明化合物的劑量取決于許多因素，例如給藥方式、受試者的年齡和體重以及待治療的患者的癥狀，并且最終將由主治醫(yī)生或獸醫(yī)確定?；钚曰衔镉芍髦蔚尼t(yī)生或獸醫(yī)確定的這樣的量在本文中并且在權(quán)利要求書中稱作"有效量"。例如，本發(fā)明化合物的劑量典型地在約1至約1000mg/天的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，治療有效量在約lmg至約500mg/天的范圍內(nèi)?，F(xiàn)在，下面的實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明，實(shí)施例僅認(rèn)為是舉例說(shuō)明性的，并且不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例以下實(shí)施例的目的在于舉例說(shuō)明，并不意欲以任何方式限制本發(fā)明。一般方法:熔點(diǎn)在Thomas-Hoover裝置上得到并且沒(méi)有校正。用Perkin-Elmer241型旋光儀測(cè)定旋光性。用VarianXL-200,Mercury-300或者Unityplus400MHz分光計(jì)記錄1H-NMR光譜。使用四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)。在VGAutospec或者VG70E-HF質(zhì)譜儀上得到電子沖擊(El，70ev)和快速原子轟擊(FAB)質(zhì)譜。用于柱色譜的硅膠是MallinkrodtSiliCar230-400目快速色譜用硅膠；在用于幫助流動(dòng)的0-5psi壓頭氮?dú)庀逻\(yùn)行柱子。薄層色譜在由E.Merck(E.Merck#1.05719)供給的，涂覆有硅膠的玻璃薄層板上運(yùn)行，并且通過(guò)暴露于I2蒸氣，或者通過(guò)用在乙醇水溶液中的磷鉬酸(PMA)噴霧，或者在暴露于Cl2后，用根據(jù)E.VonArx，M.Faupel和MBrugger，丄CAra麵tog，》1976，220，224-228制備的4,4'-四甲基二氨基二苯基甲烷試劑噴霧，在觀察箱中在254nmUV光下觀察而檢采用RaininHPLC進(jìn)行反相高壓液相色譜(RP-HPLC)，所述的RaininHPLC采用41.4x300mm，8|iM，DynamaxC-18柱，流速為49mL/min，所述的C-18柱在35-40min內(nèi)，采用乙腈'.水(各自含有0.75%TFA)，典型地為5至95%乙腈的梯度。HPLC條件典型地描述在格式(5-95-35-214)中；這是指在35min內(nèi)，在水中的5%至95%乙腈的線性梯度，同時(shí)用UV檢測(cè)器在214nM波長(zhǎng)監(jiān)測(cè)流出物。在來(lái)自Mettler-Toledo自動(dòng)化學(xué)伯杰儀器(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments),Newark,DE，USA的BergerMultiGramII超臨界流體色譜系統(tǒng)(SD-1型)上進(jìn)行制備超臨界流體色譜法(SFC)。該系統(tǒng)包括自動(dòng)液體注射系統(tǒng)，具有DAICELAD手性柱，用于進(jìn)行注射的5mL環(huán)(loop)和用于控制柱溫的熱控制模塊(TCM)。色譜條件在30。C的溫度、70mL/min的流率和100巴的C02壓力下進(jìn)行SFC分離。將具有高壓流動(dòng)池的Knauer可變波長(zhǎng)UV檢測(cè)器(由Mettler-Toledo提供)用于SFC檢測(cè)。通過(guò)在220nm下測(cè)量UV吸光度來(lái)進(jìn)行SFC中的檢測(cè)。甲叉二氯(二氯甲烷)，2-丙醇，DMF，THF，甲苯，己烷，乙醚和甲醇，是Fisher或者Baker試劑級(jí)，并且在沒(méi)有另外純化下使用，除非有注釋，乙腈是Fisher或者BakerHPLC級(jí)，并且原樣使用。如本文所用的定義包括DGAT為二酰基甘油:?；鵆oAO-?；D(zhuǎn)移酶，THF為四氫呋喃，DMF為N,N-二甲基甲酰胺，DMA為N,N-二甲基乙酰胺，DMSO為二甲亞砜，DCM為二氯甲烷，DME為二甲氧基乙烷，MeOH為甲醇，EtOH為乙醇，NaOH為氫氧化鈉，NBS為N-溴琥珀酰亞胺，TFA為1,1,1-三氟乙酸，HOBT為1-羥基苯并三唑，PyBroP為溴三吡咯烷子基鱗六氟磷酸鹽，EDCI為l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，DIPEA為二異丙基乙胺，鹽水為飽和氯化鈉水溶液，DAG為1,2-二油?；?sn-甘油，TLC為薄層色譜，RPHPLC為反相高效液相色譜，APCI-MS為大氣壓化學(xué)電離質(zhì)譜，ES-MS為電霧化質(zhì)譜測(cè)定，LCMS為液相色譜質(zhì)譜法，RT為室溫或者環(huán)境溫度。在Biotage柱上的硅膠色譜是指使用由Dyax公司的Biotage部(BiotageDivisionoftheDyaxCorporation)供給的快速色譜系統(tǒng)，其采用預(yù)先裝填的40g(40s柱)，90g(40m柱)或者800g(75m柱)。用己烷-乙酸乙酯混合物，在10-15psi氮?dú)鈮毫ο逻M(jìn)行洗脫。將2-氯-5-石肖基-吡啶(5g,31mmol),嗎啉(13mL,155mmol)，和三乙胺(10mL)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)后，將混合物與水混合，分離兩層。將水層用CH2Cl2萃取兩次。收集有機(jī)層，合并，用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并濃縮，獲得4-(5-硝基-卩比啶-2-基)-嗎啉(6.48gm，100%)，為黃色固體。LCMS計(jì)算值C9H11N303(m/e)209，實(shí)驗(yàn)值210(M+H)。將4-(5-硝基-卩比啶-2-基)-嗎啉(1.5g,7.18mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液在10%披鈀碳(0.75g)的存在下，在壓力為50psi的氫下室溫振蕩3小時(shí)。在反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土塞，將濾墊用乙酸乙酯洗滌。收集有機(jī)層，濃縮并干燥，獲得6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺(Ulg,粗制)，為淡紅色固體，其在不進(jìn)一步純化下直接用于下一步驟反應(yīng)。LCMS計(jì)算值C9H14N30(m/e)179,實(shí)驗(yàn)值180(M+H)。部分I:中間體制備6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺制備2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-嘧啶和嗎啉制備2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基胺。LCMS計(jì)算值C8H12N40(m/e)180，實(shí)驗(yàn)值181(M+H)。制備6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和硫代嗎啉制備6-硫代嗎啉-4-基-枇啶-3-基胺。LCMS計(jì)算值C9H13N3S(m/e)195，實(shí)驗(yàn)值196(M+H)。制備N-[l-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯垸-3-基l-N-甲基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和N-甲基-N-P比咯垸-3-基-乙酰胺制備N-[l-(5-氨基-口比啶-2-基)-吡咯烷-3-基]^-甲基-乙酰胺。1^^8計(jì)算值C12H18N40(m/e)234，實(shí)驗(yàn)值235(M+H)。制備2-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和2-氨基-乙醇制備2-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-乙醇。LCMS計(jì)算值C7HllN30(m/e)153,實(shí)驗(yàn)值154(M+H)。制備2-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2，5-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和2-甲氧基-乙基胺制備2-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C8H13N30(m/e)167,實(shí)驗(yàn)值168(M+H)。制備7V2-(2-甲氧基-乙基)-7V2-甲基-吡啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺制備#-(2-甲氧基-乙基)-#-甲基-口比啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C9H15N30(m/e)181，實(shí)驗(yàn)值182(M+H)。制備6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-卩比啶和2-甲氧基-乙醇制備6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基胺。LCMS計(jì)算值C8H12N202(m/e)168,實(shí)驗(yàn)值169(M+H)。制備2-[(5-氨基-吡啶-2-基)-甲基-氨基-乙醇使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和2-甲基氨基-乙醇制備2-[(5-氨基-口比啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇。LCMS計(jì)算值C8H13N30(m/e)167,實(shí)驗(yàn)值168(M+H)。制備A^-(3-甲氧基-丙基HV、甲基-吡啶-2，5C胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-批啶和(3-甲氧基-丙基)-甲基-胺制備tV2-(3-甲氧基-丙基)-iV2-甲基-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C10H17N3O(m/e)195,實(shí)驗(yàn)值196(M+H)。制備7^-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和3-甲氧基-丙基胺制備^-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C9H15N30(m/e)181，實(shí)驗(yàn)值182(M+H)。制備TV2-乙基-^-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，偶2-氯-5-硝基-吡啶和乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺制備乙基-#-(2-甲氧基-乙66基)-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C10H17N3O(m/e)195,實(shí)驗(yàn)值196(M+H)。制備A^丁基-A^-甲基-吡啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和丁基-甲基-胺制備#-丁基-#-甲基-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C10H17N3(m/e)179，實(shí)驗(yàn)值180(M+H)。希lj備一-甲基-A^丙基-吡啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和甲基-丙基-胺制備^-甲基-#-丙基-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C9H15N3(m/e)165,實(shí)驗(yàn)值166(M+H)。制備A^-乙基-iV、甲基-吡徒-2，5-二胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-口比啶和乙基-甲基-胺制備iV、乙基-A^甲基-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C8H13N3(m/e)151,實(shí)驗(yàn)值152(M+H)。制備7V2-乙基-吡啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-口比啶和乙基-胺制備#-乙基-吡啶-2，5-二胺。LCMS計(jì)算值C7H11N3(m/e)137，實(shí)驗(yàn)值138(M+H)。制備A^V、二乙基-吡啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-口比啶和二乙基-胺制備7VV^-二乙基-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C9H15N3(m/e)165,實(shí)驗(yàn)值166(M+H)。制備iV、異丙基-iV、甲基-吡啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和異丙基-甲基-胺制備^2-異丙基-^2-甲基-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C9H15N3(m/e)165,實(shí)驗(yàn)值166(M+H)。制備W^-二甲基-吡啶-2，5-二胺將2-氯-5-硝基-P比啶(500mg，3.15mmol)在DMF(2mL)中的混合物滴加到NaH(151mg,6.31mmol)在DMF(2mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加熱至55。C過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮，獲得二甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺，為黃色固體。LCMS計(jì)算值C7H11N3(m/e)137，實(shí)驗(yàn)值138(M+H)。將二甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺(100mg，0.47mmol)和10%披鈀碳(0.05g)在甲醇(5mL)中的溶液在50psi氫氣氛下室溫振蕩3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土塞，將濾墊用乙酸乙酯洗滌。將有機(jī)相收集，濃縮和干燥，獲得#2，^2-二甲基-吡啶-2,5-二胺(90mg粗制品)，為淡紅色油，其在不進(jìn)一步純化下直接用于下一步驟。向含有環(huán)戊胺(300mg,3.53mmol)的20mL小瓶中加入DMF(5mL),2-氯-5-硝基-P比啶(559mg，3.53mmol),和TEA(0.98mL)。將容器用氬氣吹洗，密封，通過(guò)微波在200。C加熱5分鐘(個(gè)人化學(xué)(PersonalChemistry),Emrys優(yōu)化程序(EmrysOptimizer))。將反應(yīng)混合物濃縮，用水(100mL)稀釋和用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(IOOmL)和鹽水(100mL)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)而獲得環(huán)戊基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺。LCMS計(jì)算值C1()H13N302(m/e)207,實(shí)驗(yàn)值208(M+H)。將該中間體硝基吡啶基化合物用MeOH(5mL)轉(zhuǎn)移到PARR容器中，用55psi的H2給容器加壓并且振蕩2.5小時(shí)。然后將混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土層，從CH2C12濃縮至干燥兩次。將紫黑色物質(zhì)立即用于酰胺偶聯(lián)(LCMS計(jì)算值C10H15N3(m/e)177,實(shí)驗(yàn)值178(M+H)。制備N、環(huán)戊基-吡噴-2，5-二胺制備N、環(huán)己基-吡啶-2，5-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>使用類似于用于制備以上環(huán)戊基-吡啶-2，5-二胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和環(huán)己基胺制備N、環(huán)己基-卩比啶-2,5-二胺。LCMSCH17N3計(jì)算值(m/e)191，實(shí)驗(yàn)值192(M+H)。制備N、環(huán)丙基-吡啶-2，5-二胺使用類似于用于制備環(huán)戊基-吡啶-2,5-二胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和環(huán)丙基胺制備N、環(huán)丙基-吡啶-2,5-二胺。(LCMS計(jì)算值C8HnN3(m/e)149，實(shí)驗(yàn)值150(M+H)。制備N、環(huán)丙基-N、甲基-吡啶-2，5-二胺將來(lái)自以上步驟的中間體環(huán)丙基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺用甲基碘甲基化。向2mL微波管中加入環(huán)丙基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺(146mg，0.812mmol)，DMF(2mL),碳酸鉀(224mg，1.62mmol),和Mel(560.893mmol)。使用個(gè)人化學(xué)(PersonalChemistry),Emrys優(yōu)化程序(EmrysOptimizer),將混合物通過(guò)微波爐在200°C加熱兩個(gè)10分鐘增量(increments)。然后接著加入另一份Mel(56(iL,0.893mmol)，200°C微波10分鐘，然后在70°C常規(guī)加熱15小時(shí)。在該時(shí)期結(jié)束時(shí)，加入第三份Mel(56nL，0.893mmol)，將混合物通過(guò)微波在200°C再次加熱10分鐘。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，懸浮在乙酸乙酯(100mL)中，用水(IOOmL)洗滌兩次，和用鹽水洗滌一次。將水層合并，用乙酸乙酯(50mL)萃取一次。將合并的有機(jī)層用鹽水(lOOmL)洗滌一次，濃縮，支撐在硅膠上，通過(guò)快速色譜法純化，使用Analogix系統(tǒng)，12gSilicyde硅膠柱，使用增加濃度的在己垸中的乙酸乙酯(20mL/min，用0%平衡，0至5min:0%;5至25min:0至30%;25-45min:30%)。將適當(dāng)?shù)募?jí)分收集和干燥，獲得90mg的環(huán)丙基-甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺，黃色固體(產(chǎn)率57%)。LCMS計(jì)算值C晶iN302(m/e)193,實(shí)驗(yàn)值194(M+H)。然后將該中間體硝基吡啶基化合物還原，如以上制備環(huán)戊基-吡啶-2，5-二胺所述，獲得N、環(huán)丙基-N2-甲基吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C9HnN3(m/e)163,實(shí)驗(yàn)值164(M+H)。制備]^-環(huán)丁基-N、甲基-吡啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上環(huán)戊基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和環(huán)丁基胺制備環(huán)丁基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺。LCMS計(jì)算值C9H11N302(m/e)193，實(shí)驗(yàn)值194(M+H)。然后使用類似于在合成以上N2-環(huán)丙基-N、甲基吡啶-2,5-二胺中所述的方法的方法，將該中間體硝基吡啶基甲基化和還原為N、環(huán)丁基-N、甲基吡啶-2,5-二胺。LCMSC1QH15N3計(jì)算值(m/e)177,實(shí)驗(yàn)值178(M+H)。制備^-環(huán)丙基-N、甲基-嘧啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上N、環(huán)丙基-N、甲基吡啶-2，5-二胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-嘧啶，環(huán)丙基胺和甲基碘制備N、環(huán)丙基-N、甲基嘧啶-2,5-二胺。LCMSC8H12N4計(jì)算值(m/e)164,實(shí)驗(yàn)值165(M+H)。使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-嘧啶和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺制備N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-嘧啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C8H14N40(m/e)182,實(shí)驗(yàn)值183(M+H)。制備6-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯垸-l-基)-吡啶-3-基胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶禾口(R)-2-甲氧基甲基-口比咯烷制備6-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基胺。LCMS計(jì)算值CllH17N30(m/e)207,實(shí)驗(yàn)值208(M+H)。制備N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-嘧啶-2，5-二胺制備[(S)-l-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-萄-甲靡使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和(8)-1-吡咯烷-2-基-甲醇制備[(8)-1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇。LCMS計(jì)算值C10H15N3O(m/e)193,實(shí)驗(yàn)值194(M+H)。制備l-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯_5_硝基_口比啶和吡咯烷-3-醇制備l-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇。LCMS計(jì)算值C9H13N30(m/e)179,實(shí)驗(yàn)值180(M+H)。制備5，-氨基-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，像吡啶基-3-醇使用類似于用于制備以上6』馬啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和哌啶-3-醇制備5'-氨基-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶基-3-醇。LCMS計(jì)算值C10H15N3O(m/e)193,實(shí)驗(yàn)值194(M+H)。制備5'-氨基-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']聯(lián)吡啶基-4-醇使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和哌啶-4-醇制備5'-氨基-3，4,5，6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶基-4-醇。LCMS計(jì)算值C10H15N3O(m/e)193,實(shí)驗(yàn)值194(M+H)。制備(S)-2-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)，丙-l-醇使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-嘧啶和2-氨基-丙-1-醇制備(8)-2-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-丙-1-醇。LCMS計(jì)算值C7H12N40(m/e)168,實(shí)驗(yàn)值169(M+H)。制備(S)-l-(5-氨基-吡噴-2-基)-吡咯烷-3-醇使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和(S)-吡咯烷-3-醇制備1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯垸-3-醇。LCMS計(jì)算值C9H13N30(m/e)179，實(shí)驗(yàn)值180(M+H)。制備2-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-丙-l-醇使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-P比啶和2-氨基-2-甲基-丙-l-醇制備2-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-丙-l-醇。LCMS計(jì)算值C9H15N30(m/e)181,實(shí)驗(yàn)值182(M+H)。使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和甲基氨基-乙酸甲酯制備[(5-氨基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯(將反應(yīng)在DMF中加熱至100。C)。LCMS計(jì)算值C9H13N302(m/e)195,實(shí)驗(yàn)值196(M+H)。制備2-[(5-氨基吡啶-2-基)-甲基-氨基l-N，N-二甲基-乙酰胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2_氯_5-硝基-批啶和N,N-二甲基-2-甲基氨基-乙酰胺制備2-[(5-氨基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-^>1-二甲基-乙酰胺。紅色油。LCMS計(jì)算值C10H16N4O(m/e)208,實(shí)驗(yàn)值209(M+H)。制備[(5-氨基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯制備5-嗎啉-4-基-噻唑-2-基胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由5-溴-2-硝基-噻唑和嗎啉制備5-嗎啉-4-基-噻唑-2-基胺。LCMS計(jì)算值C7H11N30S(m/e)185，實(shí)驗(yàn)值186(M+H)。制備A^(2-甲氧基-乙基)-7V^甲基-噻唑-2，5-二胺使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由5-溴-2-硝基-噻唑和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺制備#-(2-甲氧基-乙基)-#-甲基-噻唑-2，5-二胺。LCMS計(jì)算值C7H13N30S(m/e)187,實(shí)驗(yàn)值188(M+H)。將2-溴-5-石肖基-卩比啶(4g，19.7mmol)和甲基胺(2M在THF,15mL，30mmol)在二氯甲垸(40mL)中的溶液在50度加熱過(guò)夜。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮，獲得甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺，將其在不純化下用于以下步驟。將乙酐(9.3mL，98.5mmol)加入甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺(3.01g,19.7mmo1),吡啶(24mL,197mmol)，和催化量的4-二甲基氨基-吡啶(DMAP)在二氯甲垸(40mL)中的溶液。將獲得的混合物在90度加熱過(guò)夜。在反應(yīng)完成后，去除溶劑，然后加入乙酸乙酯。用水萃取乙酸乙酯溶液三次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并真空濃縮?？焖偕V法(Merck硅膠60，230-400目，在己烷中的50%乙酸乙酯20min)獲得N-甲基-N-(5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺。制備N-(5-氨基吡啶-2-萄-N-甲基-乙酰胺76在催化量的披鈀碳的存在下，在室溫下在50psi壓力下進(jìn)行N-甲基-^(5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺在甲醇中的氫化反應(yīng)過(guò)夜。在反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土塞。收集和濃縮濾液。快速色譜法(50g二醇柱)獲得N-(5-氨基-吡啶-2-基)-N-甲基-乙酰胺。LCMS計(jì)算值C8H11N30(m/e)165,實(shí)驗(yàn)值166(M+H)。使用類似于用于制備以上N-(5-氨基-吡啶-2-基)-N-甲基-乙酰胺的方法的方法，由甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺和丙酐制備^(5-氨基-口比啶-2-基)-N-甲基-丙酰胺。LCMS計(jì)算值C9H13N30(m/e)179，實(shí)驗(yàn)值180(M+H)。使用類似于用于制備以上N-(5-氨基-吡啶-2-基)-N-甲基-乙酰胺的方法的方法，由甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺和環(huán)丙烷羰基氯制備環(huán)丙烷甲酸(5-氨基-吡啶-2-基)-甲基-酰胺。將還原硝基之后的粗制產(chǎn)物在不進(jìn)一步純化下直接用于下一步驟。制備N-(5-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺制備N-(5-氨基-吡啶-2-基)-N-甲基-丙酰胺制備環(huán)丙烷甲酸(5-氨基吡啶-2-基)-甲基-酰胺使用類似于用于制備以上N-(5-氨基-吡啶-2-基)-N-甲基-乙酰胺的方法的方法，由甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺和甲氧基-乙酰氯制備N-(5-氨基-吡啶一2—基)-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LCMS計(jì)算值C9H13N302(m/e)195,實(shí)驗(yàn)值196(M+H)。使用類似于用于制備以上6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺的方法的方法，由(S)-2-(5-硝基-B比啶-2-基氨基)-丙-l-醇(可商購(gòu)自TCI-EP)制備(S)-2-(5-氨基-口比啶-2-基氨基)-丙-1-醇。1^148計(jì)算值C8H13N30(m/e)167,實(shí)驗(yàn)值168(M+H)。向l-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(120mg,0.57mmol)在5mL的DMF中的溶液加入10當(dāng)量的氫化鈉(228mg,5.7mmol,60%，在礦物油中)。將混合物在23。C攪拌15分鐘，接著加入10當(dāng)量的碘甲烷(355uL,5.7mmol)。持續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后用乙酸乙酯和水萃取。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)溶劑。將殘余物在快速色譜柱上純化，使用EtOAc/己烷，獲得2-(3-甲氧基-卩比咯烷-l-基)-5-硝基-卩比啶。LRMS計(jì)算值C10H13N303(m/e)223，實(shí)驗(yàn)值224(M+H)。將該硝基化合物溶解在10mLofEtOAc中，用100mg的10%披鈀碳處理。將反應(yīng)在50psi的H2下振蕩過(guò)夜。將反應(yīng)過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，濃制備(S)-2-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-丙-l-醇制備6-(3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基胺縮濾液，獲得6-(3-甲氧基-吡咯垸-l-基)-吡啶-3-基胺，其在不進(jìn)一步純化下直接用于下一步驟。LRMS計(jì)算值C10H15N3O(m/e)193，實(shí)驗(yàn)值194(M+H)。制備3-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-ll，2，]聯(lián)吡啶基-5，-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>使用類似于用于制備以上6-(3-甲氧基-吡咯垸-l-基)-吡啶-3-基胺的方法的方法，由5'-硝基-3,4,5，6-四氫-2^[1，2']聯(lián)吡啶基-3-醇和碘甲烷制備3-甲氧基-3，4,5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶基-5'-基胺。LCMS計(jì)算值C11H17N30(m/e)207，實(shí)驗(yàn)值208(M+H)。制備A^((S)-2-甲氧基-l-甲基-乙基)-A^甲基-吡啶-2，5-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>使用類似于用于制備以上6-(3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基胺的方法的方法，由(S)-2-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-丙-l-醇和碘甲烷制備Ar2-((S)-2-甲氧基-l-甲基-乙基)-A^-甲基-卩比啶-2，5-二胺。LCMS計(jì)算值C10H17N3O(m/e)195，實(shí)驗(yàn)值196(M+H)。制備7V、(2-環(huán)丙基甲氧基乙萄-TV2-甲基-吡啶-2，5二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>使用類似于用于制備以上6-(3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基胺的方法的方法，由2-[甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-氨基]-乙醇和溴甲基-環(huán)丙烷制備^-(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-#-甲基-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C12H19N30(m/e)221,實(shí)驗(yàn)值222(M+H)。按^、文獻(xiàn)G/o"r"(3/o/f/zeC7zem&a/5bc/e&，C7ze附/ca/Gowmw"/ca/z'o"6:474-475，1987)所述的步驟制備作為甲苯磺酸鹽的(S)-3-氨基四氫呋喃。將(L)-甲硫氨酸保護(hù)為N-三苯甲基-(L)-甲硫氨酸并且將甲酸還原成醇。將獲得的N-三苯甲基甲硫氨醇(methioninol)甲基化，形成锍鹽，其環(huán)化形成(S)-N-三苯甲基-3-氨基四氫呋喃。最后在甲醇中用對(duì)甲苯磺酸脫保護(hù)，獲得(S)-3-氨基四氫呋喃甲苯磺酸鹽，為白色固體。向2_氯-5-硝基吡啶(190mg,l.2mmol)和(S)-:3-氨基四氫呋喃甲苯磺酸鹽(305mg,1.18mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入碳酸鉀(340mg,2,46mmol)和三乙胺(0.17mL,1.22mmol)。將混合物在65GC加熱過(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙醚中，用鹽水萃取。蒸發(fā)溶劑，將油性殘余物通過(guò)快速柱色譜法純化，使用乙酸乙酯和己垸(10%至40%乙酸乙酯)，獲得(S)-2-(N-四氫呋喃)氨基-5-硝基-卩比啶，為帶黃色的油(180mg,73%)。[a]D=+9.76(0.675,CHC13)。LCMS計(jì)算值C9H11N303m/e209.2,實(shí)驗(yàn)值210.1(M+H)。將該硝基化合物(170mg,0.81mmol)在甲醇中用催化量的5%披鈀碳(35mg)在40psi下氫化2小時(shí)。將混合物過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，獲得所需化合物，為一種油(139mg)。MS計(jì)算值C9H13N30m/e179.2,實(shí)驗(yàn)值180.0(M+H)。使用與關(guān)于制備(S)-2-N-(四氫呋喃-3-基)-2,5-二氨基吡啶所述相同的制備(S)-2-N-(四氫呋喃-3-基)-2，5-二氨基吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>制備2-N-(四氫呋喃-3-基)-2，5-二氨基吡啶方法，通過(guò)使用2-氯-5-硝基-吡啶和外消旋3-氨基四氫呋喃制備該化合物，外消旋3-氨基四氫呋喃是通過(guò)四氫呋喃-3-甲酸的Curtius重排來(lái)合成的。LCMS計(jì)算值C9H13N30m/e179.2，實(shí)驗(yàn)值180.0(M+H)。制備2-N-(四氫吡喃-4-基)-2，5-二氨基吡啶使用與上述相同的方法，通過(guò)使用4-氨基四氫吡喃和2-氯-5-硝基-P比啶制備該化合物。LCMS計(jì)算值C10H15N3Om/e193.2,實(shí)驗(yàn)值194.1(ES,M+H)。制備(R)-2-N-(l-苯基乙基)-2，5-二氨基吡啶使用與上述相同的方法，通過(guò)使用(R)-(cx)-甲基芐基胺和2-氯-5-硝基吡啶制備該化合物，獲得(R)-2-N-(l-苯基乙基)-2-氨基-5-硝基-卩比啶。LCMS計(jì)算值C13H13N302m/e243.2,實(shí)驗(yàn)值244.1(ES,M+H)。將該硝基化合物在上述氫化條件下還原，獲得(R)-2-N-(l-苯基乙基)-2，5-二氨基吡啶。制備N-(2-甲氧基-l-甲基乙基)-2，5-二氨基吡啶使用與上述相同的方法，通過(guò)使用2-甲氧基-l-甲基乙基胺和2-氯-5-硝基-吡啶制備該化合物，獲得N-(2-甲氧基-l-甲基乙基)-2-氨基-5-硝基-吡啶。LCMS計(jì)算值C9H13N303m/e211.22,實(shí)驗(yàn)值210.2(AP,M-H)。將該硝基化合物在與上述相同的條件下氫化，獲得7V、(2-甲氧基-l-甲基乙基)-2,5-二氨基吡啶。制備N-(5-氨基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-醇向冷卻至0°C的2-氯-5-硝基-嘧啶(638mg,4mmol)在THF(15mL)中的溶液加入3-羥基吡咯烷(392mg,4.5mmol)和三乙胺(1.2mL)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。濾出固體，濃縮溶液。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水萃取。將有機(jī)層用稀檸檬酸水溶液洗滌。在蒸發(fā)溶劑后，用乙醚處理殘余物，過(guò)濾黃色固體，獲得N-(5-硝基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(570mg)。LCMS計(jì)算值C8H10N4O3m/e210.19,實(shí)驗(yàn)值211.0(ES,M+H)。如上氫化該硝基化合物，獲得N-(5-氨基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-醇。使用與上述相同的方法，使用(R)-3-羥基吡咯烷和2-氯-5-硝基嘧啶制備該化合物，獲得(R)-N-(5-硝基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-醇。LCMS計(jì)算值C8H10N4O3m/e210.19,實(shí)驗(yàn)值211.0(ES,M+H)。如上氫化該硝基化合物，獲得(R)-N-(5-氨基嘧啶-2-基)-吡咯垸-3-醇。使用與上述相同的方法，使用(S)-3-羥基吡咯烷和2-氯-5-硝基-嘧啶制備該化合物，獲得(S)-N-(5-硝基嘧啶-2-基)-吡咯垸-3-醇。LCMS計(jì)算值C8H10N4O3m/e210.19,實(shí)驗(yàn)值211(ES，M+H)。如上氫化該硝基化合物，獲得(S)-N-(5-氨基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-醇。制備(R)-N-(5-氨基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-醇制備(S)-N-(5-氨基嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-醇制備3-氨基-6-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)吡啶將2誦氯-5-硝基陽(yáng)吡啶(317mg,2mmol)禾卩3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(259mg，2mmol)在8mL的THF中混合。加入二異丙基乙胺(1.4mL)，將混合物在微波中在120。C加熱20分鐘。在冷卻至室溫后，過(guò)濾固體，將濾液在乙酸乙酯和水之間分配。蒸發(fā)有機(jī)層，將固體物質(zhì)用甲醇研制。過(guò)濾獲得的固體，獲得5-硝基-2-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)吡啶。LCMS計(jì)算值C8H7F2N302m/e215.16，實(shí)驗(yàn)值216.1(ES,M+H)。如上氫化該硝基化合物，提供3-氨基-6-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁垸-l-萄吡啶。制備A^甲基-7V、(2，2，2-三氟-乙基)-吡錠-2，5-二胺將在密封管中的2-氯-5-硝基-卩比啶(500mg,3.15mmol),2,2,2-三氟-乙基胺(940mg,9.45mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.64mL,9.45mmol)在1-甲基-吡咯烷-2-酮(10mL)中的混合物通過(guò)微波在200。C加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，通過(guò)硅膠色譜法(Isco120g柱,40%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得(5-硝基-卩比啶-2-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-胺(300mg,43%)，為黃色固體。LCMS計(jì)算值C7H6F3N302(m/e)221,實(shí)驗(yàn)值222(M+H)。將在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。將(5-硝基-卩比啶-2-基)-(2，2,2-三氟-乙基)-胺(230mg,1.04mmol)，碳酸銫(730mg，2.07mmol)和碘甲烷(0.59mL，4.18mmol)在DMF(4mL)中的混合物在密封管中在50。C加熱3小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，將粗制物在二氯甲垸和水之間分配。將有機(jī)層通過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得甲基-(5-硝基-吡啶-2-基H2，2,2-三氟-乙基)-胺(270mg，粗制)，為棕色固體，其在不進(jìn)一步純化下直接用于下一步驟反應(yīng)。LCMS計(jì)算值C8H8F3N302(m/e)235，實(shí)驗(yàn)值236(M+H)。將甲基-(5-硝基-卩比啶-2-基)-(2，2,2-三氟-乙基)-胺(80mg,0.34mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在10%披鈀碳(10mg)的存在下、在50psi壓力的氫下室溫振蕩2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土塞，用乙醇洗滌過(guò)濾墊。將有機(jī)層合并并且濃縮，獲得A^-甲基-i^-(2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-2,5-二胺(70mg,粗制)，為棕色油，其在不進(jìn)一步純化下直接用于下一步驟。LCMS計(jì)算值C8H10F3N3(m/e)205,實(shí)驗(yàn)值206(M+H)。制備N-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，5-二胺使用類似于用于制備以上#-甲基-^2-(2,2,2-三氟-乙基)-吡啶-2,5-二胺的方法的方法，由2-氯-5-硝基-嘧啶和2,2,2-三氟-乙基胺制備N-甲基-^(2，2,2-三氟-乙基)-嘧啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C7H9F3N4(m/e)206，實(shí)驗(yàn)值207(M+H)。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。在-78度下將二(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰(1M在THF,6mL,6mmol)加入在四氫呋喃(10mL)中的(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐基酯(1.97g，6mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌約1小時(shí)。然后將在四氫呋喃(5mL)中的異丁酰氯(0.641mL，6mmol)緩慢加入上述混合物。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，繼續(xù)另外2小時(shí)。在完成上述反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物用稀鹽酸(2M)猝滅，室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。在去除四氫呋喃后，將水溶液用乙酸乙酯萃取兩次。將收集的有機(jī)層用稀鹽酸(2M)萃取。將合并的水溶液真空濃縮，獲得2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸芐基酯酰氯，其在不進(jìn)一步純化下用于下一步制備5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲驟。在室溫下將苯甲酰氯(3mL)緩慢加入2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸芐基酯酰氯(1.63g，6mmol)和無(wú)水吡啶(20mL)在二氯甲垸(60mL)中的混合物。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后去除溶劑，加入水。將獲得的混合物用乙酸乙酯萃取三次。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，真空濃縮?？焖偕V法(Merck硅膠60,230-400目，0-40%乙酸乙酯，在己烷中，20min)獲得2-苯甲?；被?4-甲基-3-氧代-戊酸芐基酯(1.08g,53%)，為淡黃色固體。LCMS計(jì)算值C20H21NO4(m/e)339，實(shí)驗(yàn)值340(M+H)。將2-苯甲酰基氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸芐基酯(1.08g,3mmol),三苯膦(2.01g,8mmo1)，和碘(1.62g,6.37mmol)在四氫呋喃(60mL)中的混合物冷卻至-78度，接著加入三乙胺(1.7mL)。將獲得的溶液在-78度攪拌約IO分鐘，然后升溫至室溫。反應(yīng)在室溫下持續(xù)約1小時(shí)。在反應(yīng)后，去除溶劑，加入二氯甲烷。將獲得的溶液順序用飽和碳酸氫鈉，檸檬酸(0.5M),和鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和然后真空濃縮。快速色譜分離(Merck硅膠60,230-400目，在己烷中0-40%乙酸乙酯，20min)獲得5-異丙基-2-苯基_噁唑_4_甲酸芐基酯(0.84g，82%)，為淡黃色固體。LCMS計(jì)算值C20H19NO3(m/e)321,實(shí)驗(yàn)值322(M+H)。將5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸芐基酯(830mg，2.59mmol)在四氫呋喃、甲醇和水(3:1:1,10mL)的混合物中的溶液用氫氧化鋰一氫化物(258mg，6.5mmol)在室溫下處理1小時(shí)。在反應(yīng)完成后，去除溶劑。向殘余物中，加入水和二氯甲烷，形成白色沉淀。在濾去固體后，收集濾液，分離各相。用稀鹽酸(1N)將水層的pH調(diào)整至12。然后將水層用乙酸乙酯萃取三次。收集乙酸乙酯層，通過(guò)硫酸鈉干燥，真空濃縮?？焖偕V法(Merck硅膠60，230-400目，在己烷中0-80%乙酸乙酯，20min)獲得5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸(247mg,41。/。)，為白色固體。LCMS計(jì)算值C13H13N03(m/e)231，實(shí)驗(yàn)值232(M+H)。制備5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>使用類似于用于制備以上5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸的方法的方法，由(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐基酯、丙酰氯和苯甲酰氯制備5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值C12H11N03(m/e)217,實(shí)驗(yàn)值218(M+H)。制備2-苯基-5-丙基-噁唑-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>使用類似于用于制備以上5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸的方法的方法，由(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐基酯，丁酰氯和苯甲酰氯制備2-苯基-5-丙基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值C13H13N03(m/e)231，實(shí)驗(yàn)值232(M+H)。制備2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>使用類似于用于制備以上5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸的方法的方法，由(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐基酯，丁酰氯和2-氯-苯甲酰氯制備2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值C13H12ClN03(m/e)265,實(shí)驗(yàn)值266(M+H)。制備2-(2-溴-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>使用類似于用于制備以上5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸的方法的方法，由(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐基酯，丁酰氯和2-溴-苯甲酰氯制備2-(2-溴-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值C13H12BrN03(m/e)310，實(shí)驗(yàn)值311(M+H)。制備5-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-甲酸o使用類似于用于制備以上5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸的方法的方法，由(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐基酯，丁酰氯和2-甲基-苯甲酰氯制備5-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值C14H15N03(m/e)245,實(shí)驗(yàn)值246(M+H)。制備2-環(huán)己基-5-丙基-噁唑-4-甲酸使用類似于用于制備以上5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸的方法的方法，由(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐基酯，丁酰氯和環(huán)己垸羰基氯制備2-環(huán)己基-5-丙基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值C13H19N03(m/e)237,實(shí)驗(yàn)值238(M+H)。制備5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸將苯基硼酸(729mg,5.98mmol),2-氯-噁唑-4-甲酸乙酯(根據(jù)￡饑2002，4(17),2905和MedOzem.1971，",1075所述步驟制備)(1.0g，5.70mmol),Pd[PPh3]4(329mg,0.285mmol),和碳酸鈉(2M,2mL)在乙二醇二甲基醚(10mL)中的混合物在90度加熱過(guò)夜。在冷卻反應(yīng)物后，去除溶劑，獲得粗制殘余物。快速色譜法(Merck硅膠60，230-400目，在己烷中5-45%乙酸乙酯，35min)獲得2-苯基-噁唑-4-甲酸乙酯(1.03g，83%)，為無(wú)色油。LCMS計(jì)算值C12HllN03(m/e)217，實(shí)驗(yàn)值218(M+H)。將2-苯基-噁唑-4-甲酸乙酯(217mg,1mmol),l-氯-吡咯垸-2,5-二酮(400mg,3mmol)和兩滴硫酸在氯仿(10mL)中的混合物在90度加熱過(guò)夜。在反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物兩次。收集有機(jī)層，合并，用飽和碳酸氫鈉洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。快速色譜法(Merck硅膠60,230-400目，在己烷中5-40%乙酸乙酯，30min)獲得5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸乙酯(95mg，37%)，為白色固體。LCMS計(jì)算值C12H10ClNO3(m/e)251,實(shí)驗(yàn)值252(M+H)。向5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸乙酯(92mg，0.37mmol)在四氫呋喃，甲醇和水(3:1:1,5mL)的混合物溶液中的溶液用氫氧化鋰一氫化物(44mg，1.1mmol)在室溫下處理2小時(shí)。在完成反應(yīng)后，蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入水，通過(guò)加入稀鹽酸(1N)將水層的pH值調(diào)節(jié)至l-2。通過(guò)離心收集白色沉淀，獲得5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸(73mg,88%)。LCMS計(jì)算值C10H6C1NO3(m/e)223，實(shí)驗(yàn)值224(M+H)。使用類似于用于制備以上5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸的方法的方法，由2-苯基-噁唑-4-甲酸乙酯，l-溴-吡咯垸-2,5-二酮制備5-溴-2-苯基-噁唑-4-甲制備5-溴-2-苯基-噁唑-4-甲88酸。LCMS計(jì)算值C10H6BrNO3(m/e)268,實(shí)驗(yàn)值269(M+H)。制備4-苯基-噻唑-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將在四氫呋喃，甲醇和水(3:1:1，10mL)的混合物溶液中的可商購(gòu)自PharmaCore的4-苯基-噻唑-2-甲酸乙酯(1.0g,4.28mmol)用氫氧化鋰一氫化物(514mg，12.8mmol)在室溫下處理3小時(shí)。在反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入水，通過(guò)加入稀鹽酸(1N)將獲得的溶液的pH調(diào)節(jié)至~1-2。通過(guò)離心收集白色沉淀，并進(jìn)一步用水洗滌，獲得4-苯基-噻唑-2-甲酸(473mg,54%)。LCMS計(jì)算值C10H7NO2S(m/e)205,實(shí)驗(yàn)值206(M+H)。制備(甲基{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨萄-吡啶-2-基}-氨基)-來(lái)自(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-乙酸甲酯(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基卜氨基)-乙酸。LCMS計(jì)算值C19H15F3N404(m/e)420,實(shí)驗(yàn)值421(M+H)。制備2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>按照/"f.J.1989,33,353,和J!Soc.'C/ze附.Com柳,.1995,2335所述的方法，制備該化合物。將2-氨基-丁酸(3.87g,37.5mmol)懸浮在90mL的二氯甲烷中，用氯-三甲基-硅烷(9.6mL,75mmol)處理。將混合物回流1小時(shí)，在冰浴中冷卻。加入二異丙基乙胺(11.3mL，65mmol)和2-氯-苯甲酰氯(4.3mL,35.6mmol)。在冷卻下攪拌該溶液20分鐘，然后升溫至室溫1.5小時(shí)。將混合物濃縮，然后在乙醚和稀NaHC03溶液之間分配。分離各相。將水層用乙醚萃取，將乙醚層用水反洗。用1NHCl將合并的水層酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的乙酸乙酯層通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得2-(2-氯-苯甲?；被?-丁酸，為灰白色固體(7.0g,77%產(chǎn)率)，其在不進(jìn)一步純化下直接用于下一步驟。LCMS計(jì)算值CllH12ClN03(m/e)241,實(shí)驗(yàn)值242(M+H)。向2-(2-氯-苯甲酰基氨基)-丁酸(2.84g,11.8mmol)在60mL無(wú)水四氫呋喃中的攪拌的淤漿加入草酰氯(10.1mL,118mmol)。將混合物在50°C攪拌過(guò)夜，然后真空蒸發(fā)溶劑。將油性殘余物用甲苯處理，蒸發(fā)去除痕量草酰氯。將殘余物然后在冰浴中冷卻，加入三乙胺(3.4mL,23.6mmol)，接著加入l-羥基-吡咯烷-2，5-二酮。將反應(yīng)混合物在50。C攪拌過(guò)夜，之后真空去除溶劑。然后通過(guò)快速色譜法(Merck硅膠60,230-400目，在己烷中5-60%乙酸乙酯，25min)純化殘余物，獲得2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(997mg,25。/。產(chǎn)率)，為淡黃色固體。LCMS計(jì)算值C16H13C1N205(m/e)348,實(shí)驗(yàn)值349(M+H)。制備2-(2-氯-苯基)-4-丙基噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯垸-l-基酯的方法的方法，由DL-正纈氨酸和2-氯-苯甲酰氯制備2陽(yáng)(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-卩比咯垸-l-基酯。LCMS計(jì)算值C17H15C1N205(m/e)362,實(shí)驗(yàn)值363(M+H)。制備4-甲基-2-苯基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯垸-l-基酯的方法的方法，由01^-丙氨酸和苯甲酰氯制備4-甲基-2-苯基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯。LCMS計(jì)算值C15H12N205(m/e)300,實(shí)驗(yàn)值301(M+H)。制備4-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-l-基酯的方法的方法，由DL-丙氨酸和2-甲基-苯甲酰氯制備4-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-妣咯垸-1-基酯。LCMS計(jì)算值C16H14N205(m/e)314,實(shí)驗(yàn)值315(M+H)。制備4-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯垸-l-基酯的方法的方法，由DL-正纈氨酸和2-甲基-苯甲酰氯制備4-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-卩比咯垸-1-基酯。LCMS計(jì)算值C18H18N205(m/e)342,實(shí)驗(yàn)值343(M+H)。制備4-(2-甲硫基乙基)-2-苯基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-4-乙基4惡唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-l-基酯的方法的方法，由DL-甲硫氨酸和苯甲酰氯制備4-(2-甲硫基-乙基)-2-苯基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯垸-l-基酯。LCMS計(jì)算值C17H16N205S(m/e)360,實(shí)驗(yàn)值361(M+H)。帝IJ備2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯垸-1-基酯使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯垸-l-基酯的方法的方法，由DL-正纈氨酸和2-溴-苯甲酰氯制備2-(2-溴-苯基)-4-丙基4惡唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯垸-l-基酯。LCMS計(jì)算值C17H15BrN205(m/e)407,實(shí)驗(yàn)值408(M+H)。制備2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-l-基酯的方法的方法，由DL-正纈氨酸和環(huán)己烷羰基氯制備2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-卩比咯垸-1-基酯。LCMS計(jì)算值C17H22N205(m/e)334,實(shí)驗(yàn)值335(M+H)。制備2-苯基-4-丙基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯垸-l-基酯的方法的方法，由DL-正纈氨酸和苯甲酰氯制備2-苯基-4-丙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-卩比咯垸-1-基酯。LCMS計(jì)算值C17H16N205(m/e)328,實(shí)驗(yàn)值329(M+H)。制備2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸將氨基-乙酸甲酯(5g,40mmol)懸浮在DMF中，用三乙胺(13.9mL,100mmol)和2-氯-苯甲酰氯(5mL,40mmol)處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將水加入反應(yīng)，將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)層合并和通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。使用乙酸乙酯/己烷，通過(guò)快速色譜法純化殘余物，獲得.(2-氯-苯甲?；被?-乙酸甲酯，為淡黃色固體。LCMS計(jì)算值C10H10C1NO3(m/e)227,實(shí)驗(yàn)值228(M+H)。向以上(2-氯-苯甲?；被?-乙酸甲酯(6g,26mmol)在30mL的甲醇中的溶液加入在10mL水中的三當(dāng)量的氫氧化鋰水合物。室溫?cái)嚢枞芤?小時(shí)，濃縮和與水混合。加入檸檬酸直至溶液的pH調(diào)節(jié)至pH2-3。將混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，通過(guò)MgS04干燥，過(guò)濾和濃縮至干燥，獲得作為固體的(2-氯-苯甲?；被?-乙酸。向(2-氯-苯甲?；被?-乙酸在40mL丙酮中的-20。C溶液加入過(guò)量的三氟乙酐。將混合物升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。真空去除溶劑。將殘余物倒入400mL的水中并攪拌20分鐘。濾出固體，用2X100mL的水洗滌，真空干燥，獲得2-(2-氯-苯甲?；被?-4,4,4-三氟-3,3-二羥基-丁酸，為紅色固體。將該紅色固體懸浮在80mL的甲醇中，加熱至回流30分鐘。去除溶劑，將混合物通過(guò)使用乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，獲得2-(2-氯-苯甲酰基氨基)-4,4，4-三氟-3,3-二羥基-丁酸甲酯，為淡黃色固體。將甲酯懸浮在100g的三氯氧化磷中，在80。C攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，去除過(guò)量P0C13。將剩余的油用甲苯稀釋，倒入冰-水混合物中。分離各層，將有機(jī)層用水和稀碳酸氫鈉洗滌，然后濃縮至干燥。將固體溶解在30mL的甲醇中，用在30mL的水中的2.5當(dāng)量的氫氧化鋰處理，并攪拌30分鐘。真空去除甲醇，將混合物用水稀釋。用12M鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至約3，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層濃縮并通過(guò)快速色譜法純化，獲得1.67g的2-(2-氯_苯基)_5_三氟甲基_噁唑_4_甲酸，為淡黃色固體。LCMS計(jì)算值C11H5C1F3N03(m/e)291,實(shí)驗(yàn)值292(M+H)。使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸的方法的方法，由2-溴-苯甲酰氯，氨基-乙酸甲酯和三氟乙酐制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值CllH5BrF3N03(m/e)336,實(shí)制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲驗(yàn)值337(M+H)。制備2-(2-乙基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸的方法的方法，由2-乙基-苯甲酰氯，氨基-乙酸甲酯和三氟乙酐制備2-(2-乙基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值C13H10F3NO3(m/e)285，實(shí)驗(yàn)值286(M+H)。制備2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸的方法的方法，由2-三氟甲氧基-苯甲酰氯，氨基-乙酸甲酯和三氟乙酐制備2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值C12H5F6N04(m/e)341，實(shí)驗(yàn)值342(M+H)。制備2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-甲酸的方法的方法，由2-甲氧基-苯甲酰氯，氨基-乙酸甲酯和三氟乙酐制備2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值C12H8F3N04(m/e)287，實(shí)驗(yàn)值288(M+H)。使用類似于用于制備以上2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-甲酸的方法的方法，由環(huán)己烷羰基氯，氨基-乙酸甲酯和三氟乙酐制備2-環(huán)己基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸。LCMS計(jì)算值C11H12F3N03(m/e)263,實(shí)驗(yàn)值264(M+H)。按照CAem.￡e".2003,U,1517所述的方法制備2-苯基-4-三氟甲基4惡唑-5-甲酸。將在密封管中的2-氯-4，4，4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(436mg，2mmol)和苯甲酰胺(484mg，4mmol)在乙醇(6mL)中的溶液在120度加熱30小時(shí)。在冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，通過(guò)快速色譜法(硅膠60,230-400目，在己烷中0-80%乙酸乙酯，25min)純化，獲得4-羥基-2-苯基-4-三氟甲基-4,5-二氫-噁唑-5-甲酸乙酯，為灰白色固體(229mg:38%產(chǎn)率)。LCMS計(jì)算值C13H12F3N04(m/e)303，實(shí)驗(yàn)值304(M+H)。通過(guò)與2mL的三氯氧化磷在80度下加熱過(guò)夜將該酯脫水。將反應(yīng)混合物冷卻和濃縮。將獲得的殘余物與THF混合，再次濃縮以去除剩余的P0C13。將油性殘余物用水猝滅，用DCM(2X)萃取。濃縮有機(jī)層。將粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(硅膠60，230-400目，在己烷中0-50%乙酸乙酯，25min)純化，制備2-環(huán)己基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲制備2-苯基-4-三氟甲基4惡唑-5-甲獲得2-苯基-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸乙酯，為灰白色固體(160mg,75%產(chǎn)率)。通過(guò)與氫氧化鋰一水合物在3:1:1的THF:MeOH:水混合溶劑(3mL)中RT攪拌4小時(shí)，將該酯水解。濃縮該反應(yīng)物，加入水。用1NHC1將溶液的pH調(diào)節(jié)至~1-2。通過(guò)離心收集白色沉淀，用水洗滌。在真空干燥后，獲得作為白色固體的2-苯基-4-三氟甲基4惡唑-5-甲酸(141mg,98%產(chǎn)率)。LCMS計(jì)算值CllH6F3N03(m/e)257，實(shí)驗(yàn)值258(M+H)。制備2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>使用類似于用于制備以上2-苯基-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸的方法的方法，由2-氯-4,4,4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯和2-甲氧基-苯甲酰胺制備2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸。LCMS計(jì)算值C12H8F3N04(m/e)287，實(shí)驗(yàn)值288(M+H)。制備2-[2-(2-甲氧基-乙氧萄-苯基I-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸使用類似于用于制備以上2-苯基-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸的方法的方法，由2-氯-4,4,4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯,2-羥基-苯甲酰胺和l-溴-2-甲氧基-乙烷制備2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基H-三氟甲基-噁唑-5-甲酸。LCMS計(jì)算值C14H12F3N05(m/e)331,實(shí)驗(yàn)值332(M+H)。制備5-環(huán)己基-2-甲基-呋喃-3-甲將環(huán)己基乙酸甲酯(1.56g,10mmol)在25mL無(wú)水乙醚中的溶液在-78°C在氬氣下攪拌。在45分鐘內(nèi)滴加DIBAL(1M在己垸，11mL,11mmol),攪拌反應(yīng)混合物另外1小時(shí)。加入在25mL水中的酒石酸鈉鉀四水合物(6g,12.2mmol)的溶液，室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。在用乙醚稀釋后，將有機(jī)層用0.5NHC1、飽和碳酸氫鈉合飽和氯化鈉洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得環(huán)己基-乙醛(U7g,93。/。)。將以上環(huán)己基-乙醛(1.04g,8.25mmol)和乙酰乙酸乙酯(0.873mL，6.85mmol)在300mL乙醇中的溶液在冰浴中攪拌，同時(shí)加入在380uL乙醇中的哌啶(7.3uL，73umol)。將混合物在冰浴中攪拌5小時(shí)，放置在冰箱中16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用50mL乙醚稀釋，用飽和氯化鈉(3x30mL，含有2滴AcOH)萃取。將鹽水層用乙醚(2x40mL)反萃取。將合并的乙醚層用鹽水(30mL)洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)而獲得2-乙?；?4-環(huán)己基-丁-2-烯酸乙酯(1.79g)。將2-乙?；?4-環(huán)己基-丁-2-烯酸乙酯(1.79g,7.52mmol)在40mLCC14中的溶液加入NBS(1.338g,7.52mmol)在40mLCC14中的淤漿。將混合物在氬氣下回流12小時(shí)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后在冰浴中冷卻。濾去沉淀的固體，將濾液蒸發(fā)成油，通過(guò)短路蒸餾(165-185。C,lmmHg)純化，獲得5-環(huán)己基-2-甲基-呋喃-3-甲酸乙酯(1.36g,77%)。將5-環(huán)己基-2-甲基-呋喃-3-甲酸乙酯(143mg，0.605mmol)和2N氫氧化鈉(1.5mL,3.0mmol)在3mL乙醇禾口1.5mL水中的溶液加熱至回流1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用INHC1將pH調(diào)節(jié)至1，用CH2C12(5x40mL)萃取。通過(guò)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)，而獲得5-環(huán)己基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(96mg，76%)。制備5-環(huán)己基-2-乙基-呋喃-3-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>除了使用3-氧代戊酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯以外，類似于上述方法，制備作為粉末的5-環(huán)己基-2-乙基-呋喃-3-甲酸(49mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>將3-三氟甲基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(1.25g,6.0mmol)，碘化銅(1X0.342g,1.8mmol)和碳酸鉀(0.58g，4.2mmol)在甲苯(6mL)中的混合物在圓底燒瓶中用氬氣吹洗。然后向反應(yīng)混合物中加入碘苯(0.81mL，7.2mmol)和外消旋發(fā)-N,N'-二甲基-環(huán)己垸-l,2-二胺(0.58mL，3.6mmol)。將淤漿在Ar下在油浴中11(TC加熱24小時(shí)。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，過(guò)濾通過(guò)硅藻土層。在用乙酸乙酯洗滌硅藻土后，合并濾液，濃縮，獲得粗制物，其通過(guò)硅膠色譜法純化(Isco120g柱，0至30%乙酸乙酯/己垸)而獲得l-苯基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(1.40g,82%),為灰白色固體。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。將l-苯基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(160mg,0.56mmol)禾口1N氫氧化鈉水溶液(2.3mL,2.3mmol)在甲醇(10mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用1N鹽酸水溶液將反應(yīng)混合物酸化至pH2并濃縮，獲得l-苯基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-甲酸，為灰白色固體，其在不進(jìn)一步純化下直接使用。LCMS計(jì)算值CllH7F3N202(m/e)256,實(shí)驗(yàn)值257(M+H)。制備5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸制備l-苯基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-甲99向5-苯基-2H-批唑-3-甲酸乙酯(500mg,2.31mmol)在0。CN,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物加入氫化鈉(60。/。，在礦物油中，110mg,2.75mmol)。將混合物在0。C攪拌10分鐘，然后室溫?cái)嚢?0分鐘。在將反應(yīng)混合物再冷卻至0。C后，滴加2,2,2-三氟-甲磺酸2,2，2-三氟-乙酯(500mg,2.39mmol)。將混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)小心用冰水猝滅并用1N鹽酸水溶液中和。將混合物用二氯甲垸萃取，有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥。過(guò)濾并濃縮，獲得粗制物，其通過(guò)硅膠色譜法純化(Iscol20g柱，11%乙酸乙酯/己烷)而獲得5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(360mg，52%)，為白色固體。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。將5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(360mg，1.21mmol)和1N氫氧化鈉水溶液(3.6mL,3.6mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用1N鹽酸水溶液將反應(yīng)混合物酸化至pH2并濃縮，獲得5-苯基-2-(2,2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸，為灰白色固體，其在不進(jìn)一步純化下直接用于下一步驟反應(yīng)。LCMS計(jì)算值C12H9F3N202(m/e)270,實(shí)驗(yàn)值271(M+H)。將5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.0g，5.797mmol)和N-甲基-N-(2-甲氧基)乙基胺(2.0mL,18.6mmol)的混合物在油浴中75。C加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，將殘余物用無(wú)水乙醚(50mL)研制，獲得固體5-[N-甲基^-(2-甲氧基乙基)]氨基吡嗪-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.55g，100%)。LCMS計(jì)算值C10H15N3O3(m/e)225,實(shí)驗(yàn)值226.1(M+H)。將以上固體(1.55g)溶解在甲醇(20mL)中并加入(lN)氫氧化鈉水溶液制備N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡嗪-2,5-二胺(12mL)。將混合物在45OC攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，獲得黃色蠟狀固體(約3.0g)，為5-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)嵐基吡嗪-2-羧酸鈉。LCMS計(jì)算值C9H13N303(m/e)211,實(shí)驗(yàn)值212.1(M+H)。將上述粗制鈉鹽懸浮在DMF(25mL)中，加入二苯基磷酰基疊氮化物(2.0mL,9.3mmol)。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，獲得澄清溶液。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物用乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)萃取。將水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合并的有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，獲得琥珀色晶體(1.83g)。將晶體物質(zhì)溶解在甲苯(20mL)并加入芐醇。將混合物在95。C攪拌60分鐘。將獲得的溶液冷卻至室溫，濃縮溶液至三分之二體積制止晶體物質(zhì)出現(xiàn)。將固體過(guò)濾和用甲苯洗滌，然后用乙醚洗滌，獲得白色晶體，為5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]吡嗪-2-氨基甲酸芐基酯(705mg,39%)。LCMS計(jì)算值C16H20N4O3(m/e)316,實(shí)驗(yàn)值317.2(M+H)。將以上氨基甲酸芐基酯(316mg，1.0mmol)懸浮在含有5。/。披鈀碳(60mg)的甲醇(25mL)和THF(5mL)的混合物中。將溶液放置在氫氣氛(氫氣球)下1小時(shí)。將混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土薄層，將溶液蒸發(fā)而獲得綠色油，其為N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡嗪-2,5-二胺(180mg,100%)。LCMS計(jì)算值C8H14N40(m/e)182，實(shí)驗(yàn)值183.1(M+H)。制備N-(四氫吡喃-4-基)吡嗪-2，5-二胺將4-氨基四氫吡喃(500mg,4.94mmol)和2-氯吡嗪-5-羧酸甲酯(770mg,4.46mmol)在含有N,N-二異丙基乙胺(l.OmL,5.7mmol)的DMF(5mL)中的混合物在55。C攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物在乙醚(25mL)和鹽酸(lN,25mL)之間分配。將水層進(jìn)一步用乙醚(25mL)萃取。將獲得的水層首先用氯化鈉(10g)處理，然后用二氯甲烷(3x50mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，并通過(guò)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得油，其緩慢結(jié)晶，為2-(N-四氫吡喃-4-基)-氨基吡嗪-5-羧酸甲酯(900mg,85%)。MS計(jì)算值101C11H15N303(m/e)237,實(shí)驗(yàn)值238.1(M+H)。將以上甲酯(877mg,3.7mmol)溶解在甲醇(10mL)中，用固體氫氧化鈉(300mg,7.5mmol)和水(0.6mL)處理。將溶液在50°C攪拌60分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，將殘余物溶解在甲苯(2x25mL)中兩次，蒸發(fā)，獲得作為鈉鹽的固體。將該鹽懸浮在DMF(15mL)中，加入二苯基磷酰疊氮化物(l.lmL,5.11mol)。將混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，獲得澄清溶液。蒸發(fā)溶劑，殘余物在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之間分配。通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)溶劑，獲得一種油(900mg)。將該油用節(jié)醇(0.8mL,7.7mmol)處理并在95。C在攪拌下加熱45分鐘。將獲得的固體溶解在最少量的二氯甲烷中并上樣到Biotage快速柱上，用在己烷中的梯度乙酸乙酯(25%至100%)洗脫。將所需級(jí)分濃縮，獲得帶黃色的晶體，為5-(N-四氫吡喃-4-基)氨基吡嗪-2-氨基甲酸芐酯(605mg,49.7%)。MS計(jì)算值C17H20N403(m/e)328,實(shí)驗(yàn)值329.3(M+H)?！獙⒁陨习被姿峒柞?200mg,0.609mol)懸浮在含有10%披鈀碳(40mg)的甲醇(10mL)和THF(4mL)中。將混合物在室溫下放置在氫氣氛(氫氣球)下90分鐘。將混合物過(guò)濾通過(guò)薄硅藻土層。蒸發(fā)濾液至干燥，獲得黃色固體，為5-(N-四氫吡喃-4-基)吡嗪-2,5-二胺(120mg,100%)。MS計(jì)算值C9H14N40(m/e)194,實(shí)驗(yàn)值195.1(M+H)。向含有根據(jù)參考文獻(xiàn)(參見Chen,等US2004/0204427Al)制備的順-3-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-環(huán)戊基胺(580mg,2.69mmol)的20mL小瓶加入DMF(10mL)，2-氯-5-石肖基-口比啶(428mg,2.69mmol),和TEA(1.5mL)。將容器用Ar吹洗，密封，加熱至75。C4.5小時(shí)，冷卻至室溫，使得攪拌過(guò)周末(60hr)。將反應(yīng)混合物再次于75°C加熱另外6小時(shí)，然后使得制備1^-順-3-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-環(huán)戊基卜吡啶-2，5-二胺冷卻至RT過(guò)夜(18hr)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于DMF(10mL)中。加入2eq的K2C03(744mg)，在70°C加熱1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，加載在硅膠上，通過(guò)使用Analogix的快速色譜法純化，使用80gRedisep硅膠柱，60mL/min，在己烷中的遞增濃度的Et2O(0-5min:0%,5-25min:0-20%，25-40min:30%,40-65min:30-100%)。收集適當(dāng)?shù)募?jí)分并干燥，獲得澄清的油，490.8,54.0%(LCMS4.23min，338(M+H),計(jì)算值C16H27N303Si(m/e)337，50-100%ACN在H20/HCOOH,C18,APCI)。將該硝基吡啶基化合物與MeOH(10mL)轉(zhuǎn)移到PARR容器中，加入Pd/C(10y。)，用54psi的H2將容器加壓。在3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土層，并從DCM中濃縮至干燥兩次。將紫黑色物質(zhì)立即用于酰胺偶聯(lián)(LCMS2.94min,308(M+H)，計(jì)算值C16H27N303Si(m/e)307,10-100%CAN,在H20/HCOOH0.3%中，C18,APCI)。使用類似于用于制備以上N、[順-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基]-吡啶-2,5-二胺的方法的方法，由按照參考文獻(xiàn)(參見Chen，等US2004/0204427Al)制備的2-氯-5-硝基-吡啶和反-3-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-環(huán)戊基制備N、[反-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基]-吡啶-2，5-二胺。(LCMS3.15min，308(M+H),計(jì)算值C16H27N303Si(m/e)307,0-100%ACN在H20/HCOOH0.3%,EchelonCI8,ESI)。制備A^[(lS，3S)-3-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊萄-吡啶-2,5二胺制備N、[反-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊萄-吡錠-2，5-二胺使用類似于用于制備^-[順-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基]-吡啶-2,5-二胺的方法的方法，由反-(lS,3S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基胺和2-氯-5-硝基-卩比啶制備A^-[(lS,3S)-3-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-環(huán)戊基]-吡啶-2,5-二胺。LCMS計(jì)算值C16H29N30Si(m/e)307,實(shí)驗(yàn)值308(M+H)。制備N、[反-(1R，3R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基H5-硝基-吡啶-2-基)-胺使用類似于用于制備>^-[順-3-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-環(huán)戊基]-吡啶-2,5-二胺的方法的方法，由反-(lR，3R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基胺和2-氯-5-硝基-吡啶制備T^-[(lR,3R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基]-吡啶-2，5-二胺。LCMS計(jì)算值C16H29N30Si(m/e)307,實(shí)驗(yàn)值308(M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-((lS,3SH3-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-環(huán)戊基氨基卜吡啶-3-基}-酰胺使用類似于用于制備以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)戊基氨基-吡啶-3-基)-酰胺的方法的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和N、[(lS,3S)-3-(叔丁基-Zl甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基]-吡啶-2,5二斷根據(jù)類似于用于制備以上N、環(huán)戊基-吡啶-2,5-二胺的方法的方法，通過(guò)還原N、[^-(lS,3S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基]-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺原位制備)制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-((lS，3S)-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。紅色固體。LCMSC27H33F3N403Si(m/e)計(jì)算值546，實(shí)驗(yàn)值547(M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-((lR，3R)-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基氨基1-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于用于制備以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-((lS,3S)-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺的方法的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和N、[(lR,3R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基]-吡啶-2，5-二胺(根據(jù)類似于用于制備以上N、環(huán)戊基-卩比啶-2，5-二胺的方法的方法，通過(guò)還原N、[KlR,3R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基]-(5-硝基-卩比啶-2-基)-胺原位制備)制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-((lR,3R)-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMSC27H33F3N403Si(m/e)計(jì)算值546，實(shí)驗(yàn)值547(M+H)。將2-硝基-5-溴吡啶(320mg,2.02mmol)在EtOH(6mL)中的溶液用二異丙基乙胺(710uL,520mg,4.04mmol)和(S)-3-羥基吡咯烷醇(350mg,4.04mmol)處理。將混合物在密封管中在85。C加熱21.5小時(shí)，然后冷卻，制備l-(6-硝基吡啶-3-基)-吡咯垸-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>在CH2Cl2和水之間分配。將有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮，將殘余物在硅膠柱上色譜分離，使用在己垸中的40-100%EtOAc至在EtOAc中的0-30。/。THF梯度，獲得產(chǎn)物，為黃色固體(200mg，47。/。產(chǎn)率)。HRMSm/z計(jì)算值C9HnN303[M+H]+:210.0873;實(shí)驗(yàn)值210.0873。制備5-(3-(S)-甲氧基-吡咯烷-l-基)-2-硝基-吡啶將5-(3-(S)-羥基吡咯垸醇)-2-硝基吡啶(200mg，0.96mmol)在無(wú)7KTHF中的溶液用Mel(178|uL，2.88mmol)和然后在礦物油中60%的NaH(57mg，1.44mmol)在室溫下處理。在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾和濃縮。使用過(guò)量的己烷從CH2C12中沉淀，獲得產(chǎn)物，為黃色固體(170mg，80%產(chǎn)率)。HRMSw/z計(jì)算值C,。HnN303[M+Na]+:246.0849;實(shí)驗(yàn)值246.0849.制備(2-甲氧基乙基)-甲基-(6-硝基吡啶-3-基)-胺將2-石肖基-5-溴吡啶(500mg,3.15mmol)在EtOH(15mL)中的溶液用甲氧基乙基-N-甲基胺(1.12g,12.6mmol)和二異丙基乙胺(2.2mL，12.6mmol)處理。將獲得的混合物然后在密封管中在90。C加熱4天，然后冷卻和在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾和濃縮。將殘余物在硅膠上用在己垸中的40-100%EtOAc梯度色譜分離，獲得產(chǎn)物，其為暗黃色油，在靜止后緩慢結(jié)晶(270mg,41。/。產(chǎn)率)。HRMSw/z計(jì)算值C9H13N303[M+Na]+:234.0849;實(shí)驗(yàn)值234.0850.制備l-(5-硝基-吡啶-2-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇O.N將2-溴-5-硝基吡啶(406mg，2mmol),3-羥基氮雜環(huán)丁垸鹽酸鹽(199mg,2mmol),和細(xì)碎的碳酸鉀(828mg,6mmol)在20mL無(wú)水DMF中加熱至80°C5小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋，用H20萃取和通過(guò)MgS04干燥。將EtOAc層過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥，在不進(jìn)一步純化下使用。ES-MS計(jì)算值C8H9N303(m/e)195.18,實(shí)驗(yàn)值196.2(M+H)。制備(2-乙氧基-乙基)-甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺將在THF(5mL)和DMF(2mL)中的(2-羥基-乙基)-甲基-(5-硝基-口比啶-2-基)-胺(197mg，1mmol)與在油中的60%NaH(48mg，1.2mmol)攪拌1小時(shí)。冷卻混合物，向其中加入乙基碘(120uL，1.5mmo1)。使得反應(yīng)攪拌過(guò)夜。將混合物用EtOAc稀釋，用H20萃取和通過(guò)MgS04干燥。過(guò)濾EtOAc層，蒸發(fā)至干燥，在不進(jìn)一步純化下使用。產(chǎn)率155mg.ES-MS計(jì)算值C10H15N3O3(m/e)225.25，實(shí)驗(yàn)值225.1(M+H)。制備2-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-5-硝基-吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>如上用在油中的60°/。NaH(40mg，1mmol)和甲基碘(125uL,2mmol)處理l-(5-硝基-卩比啶-2-基)-氮雜環(huán)丁垸-3-醇(97.5mg,0.5mmol)，獲得125mg的粗制產(chǎn)物，其在不進(jìn)一步純化下使用。ES-MS計(jì)算值C9H11N303(m/e)209.21,實(shí)驗(yàn)值210(M+H)。制備仲-丁基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺、將2-溴-5-硝基吡啶(341mg,1.68mmol),(S)-(+)-仲丁基胺(123mg,1.68mmol),和細(xì)碎碳酸鉀(707mg，5.1mmol)在15mL無(wú)水DMF中加熱至80。C3.5小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋，用H20萃取，通過(guò)MgS04干燥。將EtOAc層過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥，通過(guò)快速色譜法純化，獲得233mg.ES-MS計(jì)算值C9H13N302(m/e)195.22,實(shí)驗(yàn)值196.1(M+H)。制備2-(3-乙氧基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-5-硝基-吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>如上將l-(5-硝基-卩比啶-2-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(97.5mg，0.5mmol)用在油中的60。/。NaH(60mg,1.5mmol)和乙基碘(400uL,5mmol)處理，在通過(guò)快速色譜法純化之后獲得62mg產(chǎn)物。ES-MS計(jì)算值C10H13N3O3(m/e)223.23,實(shí)驗(yàn)值224.1(M+H)。制備(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺將在THF(10mL)和DMF(2mL)中的(2-羥基-乙基)-甲基-(5-硝基-口比啶-2-基)-胺(98.5mg,0.5mmol)與在油中的60%NaH(32mg,0.8mmol)攪拌1小時(shí)。冷卻混合物，向其中加入溴甲基環(huán)丙垸(0.685mg，5mmol)。使得反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。用EtOAc稀釋混合物，用H20萃取，通過(guò)MgS04干燥。過(guò)濾EtOAc，蒸發(fā)至干燥，在不進(jìn)一步純化下使用。產(chǎn)率82mg.ES-MS計(jì)算值C12H17N303(m/e)251.29,實(shí)驗(yàn)值252.1(M+H)。制備(2-乙氧基-乙基)-甲基-(5-硝基嘧啶-2-基)-胺將在THF(15mL)和DMF(3mL)中的(2-羥基-乙基)-甲基-(5-硝基-嘧啶-2陽(yáng)基)-胺(198mg,1mmol)與在油中的60%NaH(60mg,1.75mmol)攪拌1小時(shí)。冷卻混合物，向其中加入乙基碘。使得反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。用EtOAc稀釋混合物，用H20萃取，通過(guò)MgS04干燥。過(guò)濾EtOAc，蒸發(fā)至干燥，在不進(jìn)一步純化下使用。產(chǎn)率75mg.ES-MS計(jì)算值C9H14N403(m/e)226.24,實(shí)驗(yàn)值227(M+H)。制備[l-(5-硝基-吡啶-2-基)-氮雜環(huán)丁垸-3-基氧基]-乙酸叔丁酯如上將l-(5-硝基-卩比啶-2-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(176mg，0.9mmol)用在油中60%NaH(108mg,2.7mmol)和溴乙酸叔丁酯(199.7uL,1.35mmol)處理，獲得210mg的黃色固體。ES-MS計(jì)算值C14H19N305(m/e)309.32,實(shí)驗(yàn)值310.2(M+H)。制備l-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氧基-乙酸叔丁酯O如上將l-(5-硝基-卩比啶-2-基)-吡咯垸-3-醇(340mg，1.62mmol)用在油中60%NaH(130mg,3.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.2mL,8.13mmol)處理，在快速色譜法之后獲得280mg的黃色固體。ES-MS計(jì)算值C15H21N305(m/e)323.35,實(shí)驗(yàn)值324.1(M+H)。制備{2-[甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-氨基-乙氧基}-乙酸叔丁酯O01+N、O、N,0、、0'將在THF(15mL)和DMF(2mL)中的(2-羥基-乙基)-甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺(350mg，1.77mmol)與在油中的60%NaH(142mg,4.44mmol)攪拌。將混合物冷卻，向其中加入溴乙酸叔丁酯(1.31mL，8.88mmol)。使得反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將混合物用EtOAc稀釋，用H20萃取并通過(guò)MgS04干燥。將EtOAc層過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥，在快速色譜法之后獲得262mg。ES-MS計(jì)算值C14H21N305(m/e)311.34,實(shí)驗(yàn)值312(M+H)。將2-氯-5-石肖基吡啶(158mg,1mmol),N-甲基異戊胺(101mg,1mmol),和細(xì)碎碳酸鉀(419mg,3mmol)在10mL無(wú)水DMF中加熱至80°C3.5小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋，用H20萃取，通過(guò)MgS04干燥。過(guò)濾EtOAc層，蒸發(fā)至干燥，獲得220mg。ES-MS計(jì)算值C11H17N302(m/e)223.28,實(shí)驗(yàn)值224.1(M+H)。將2-氯-5-硝基吡啶(158mg,1mmol)，3-甲基氨基-丙腈(84mg,1mmol),和細(xì)碎碳酸鉀(414mg,3mmol)在10mL無(wú)水DMF中加熱至80°C3.5小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋，用H20萃取，通過(guò)MgS04干燥。將EtOAc層過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥。ES-MS計(jì)算值C9H10N4O2(m/e)206.21,實(shí)驗(yàn)值207.1(M+H)。制備甲基(3-甲基-丁基)-(5-硝基-吡淀-2-基)-胺制備3-[甲基-(5-硝基-吡錠-2-基)-氨基卜丙腈制備雙環(huán)[2.2.1庚-2-基-(5-硝基-卩比啶-2-基)-胺將2-氯-5-硝基吡啶(158mg,1mmol)，2-氨基降冰片烷鹽酸鹽(147mg,1mmol),和細(xì)碎碳酸鉀(419mg,3mmol)在10mL無(wú)水DMF中加熱至80。C3.5小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋，用^0萃取，通過(guò)MgS04干燥。過(guò)濾EtOAc，蒸發(fā)至干燥，獲得220mg。ES-MS計(jì)算值C12H15N302(m/e)233.21，實(shí)驗(yàn)值234.1(M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺將2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(1.58g,6.14mmol)，6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺(1.0g,5.58mmol),N-羥基苯并三唑(1.27g,8.37mmol),禾H1-乙基_3-(3_二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.6g，8.37mmol)在無(wú)水二氯甲烷(20mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑。將獲得的混合物與水混合，用乙酸乙酯萃取兩次。收集有機(jī)層，合并，用鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，然后濃縮，獲得固體。將粗制物通過(guò)快速色譜法(Merck硅膠60,230-400目，在己烷中0%-100%乙酸乙酉旨)純化，獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺(1.15g,50%)，為灰白色固體。LCMS計(jì)算值C20H17F3N4O3(m/e)418，實(shí)驗(yàn)值419(M+H)。部分II:優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)施例實(shí)施例1實(shí)施例2制備2-苯基-噻唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-苯基-噻唑-4-甲酸和6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺制備2-苯基-噻唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H18N402S(m/e)366,實(shí)驗(yàn)值367(M+H)。實(shí)施例3制備4-苯基-噻唑-2-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比噴-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由4-苯基-噻唑-2-甲酸和6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺制備4-苯基-噻唑-2-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H18N402S(m/e)366,實(shí)驗(yàn)值367(M+H)。實(shí)施例4制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H16F3N503(m/e)419，實(shí)驗(yàn)值420(M+H)。實(shí)施例5制備5-甲基-2-苯基-2H-[l，2，3三唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由5-甲基-2-苯基-211-[1,2，3]三唑-4-甲酸和6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺制備5-甲基-2-苯基-2H-[l,2，3]三唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H20N602(m/e)364,實(shí)驗(yàn)值365(M+H)。實(shí)施例6制備5-溴-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由5-溴-2-苯基-噁唑-4-甲酸和6-嗎啉_4—基_批啶_3_基胺制備5_溴_2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H17BrN403(m/e)429，實(shí)驗(yàn)值430(M+H)。實(shí)施例7制備5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸和甲基-(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-胺制備5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉_4-基-吡啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H18F3N303(m/e)417，實(shí)驗(yàn)值418(M+H)。實(shí)施例8制備5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸和甲基-(6_嗎啉_4_基_批啶_3-基)-胺制備5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H17C1N403(m/e)384,實(shí)驗(yàn)值385(M+H)。實(shí)施例9制備2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和A^-(2-甲氧基-乙基)-A^-甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H19F3N4O3(m/e)420,實(shí)驗(yàn)值421(M+H)。實(shí)施例10制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基卜嘧啶-5-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-嘧啶-2，5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H18F3N503(m/e)421，實(shí)驗(yàn)值422(M+H)。實(shí)施例11制備(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰萄-氨基-吡啶-2-基}-氨基)-乙酸甲酯116使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和[(5-氮基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯制備(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基卜氨基)-乙酸甲酯。LCMS計(jì)算值C20H17F3N4O4(m/e)434,實(shí)驗(yàn)值435(M+H)。實(shí)施例12制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(甲基-甲基氨基甲酰基甲基-氨基)-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-乙酸和甲基胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(甲基-甲基氨基甲?；谆?氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H18F3N5O3(m/e)433,實(shí)驗(yàn)值434(M+H)。實(shí)施例13制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(二甲基氨基甲?；谆?甲基-氨基)-吡啶(pyrdin)-3-基-酰胺使用類似于實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和2-[(5-氨基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-N,N-二甲基-乙酰胺制備2-苯基-5-三氟甲基_噁唑-4-甲酸[6-(二甲基氨基甲?；谆?甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H20F3N503(m/e)447.42，實(shí)驗(yàn)值448.16(M+H)。實(shí)施例14制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-硫代嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-苯棊-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和6-硫代嗎啉-4-基-卩比啶-3-基胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-硫代嗎啉_4-基-吡啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H17F3N4O2S(m/e)434,實(shí)驗(yàn)值435(M+H)。實(shí)施例15制備4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸和6-嗎啉_4-基-吡啶-3-基胺制備4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H20N4O2S(m/e)380,實(shí)驗(yàn)值381(M+H)。實(shí)施例16制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯垸-1-基-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和A41-(5-氨基-卩比啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-7V-甲基-乙酰胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C23H22F3N503(m/e)473,實(shí)驗(yàn)值474(M+H)。實(shí)施例17制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-[(R)-3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯垸-1-基卜吡啶-3-基}-酰胺通過(guò)手性超臨界流體色譜法(DaicelAD柱，40%(l:l)EtOH/乙腈加20mM乙酸銨作為改性劑)，從相應(yīng)的外消旋化合物制備作為淡黃色固體的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(11)-3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺。[a]D=-15.2(MeOH)。實(shí)施例18制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(乙?；谆?氨基)-吡啶-3-基-酰胺將2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(260mg,1mmol),AH5-氨基-吡啶-2-基)-,甲基-乙酰胺(165mg,1mmol),溴-三-吡咯垸子基-轔六氟磷酸鹽(470mg,1mmol),和三乙胺(202mg,2mmol)在無(wú)水二氯甲烷(5mL)中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在反應(yīng)完成后，通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑和過(guò)量三乙胺?？焖偕V法(Merck硅膠60，230-400目，在己烷中0%-40%乙酸乙酯，20min)獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(乙酰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，為黃色固體。LCMS計(jì)算值C19H15F3N403(m/e)404，實(shí)驗(yàn)值405(M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙垸羰基甲基-氨基)-吡啶-3-使用類似于實(shí)施例16的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶和環(huán)丙垸甲酸(4-氨基-苯基)-甲基-酰胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙烷羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，為白色固體。LCMS計(jì)算值C21H17F3N403(m/e)430,實(shí)驗(yàn)值431(M+H)。制備5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺實(shí)施例19基]-酰胺實(shí)施例20使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸和6_嗎啉_4-基-吡啶-3-基胺制備5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H24N403(m/e)392,實(shí)驗(yàn)值393(M+H)。實(shí)施例21制備5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸[6-(乙酰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸和>^-(5-氨基-卩比啶-2-基)->^-甲基-乙酰胺制備5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸[6-(乙酰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C18H15ClN403(m/e)370,實(shí)驗(yàn)值371(M+H)。實(shí)施例22制備5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸[6-(乙?；?甲基-氨基)-吡啶-3-基l-酰胺I使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸和N-(5-氨基-吡啶-2-基)-N-甲基-乙酰胺制備5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸[6-(乙?；?甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H20N4O3(m/e)364,實(shí)驗(yàn)值365(M+H)。實(shí)施例23制備5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸和6-嗎啉_4_基_批啶_3-基胺制備5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-妣啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H22N403(m/e)378，實(shí)驗(yàn)值379(M+H)。實(shí)施例24制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(甲基-丙?；?氨基)-吡啶-3-基1-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和N-(5-氨基-卩比啶-2-基)-N-甲基-丙酰胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(甲基-丙?；?氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H17F3N403(m/e)418,實(shí)驗(yàn)值419(M+H)。實(shí)施例25制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和6-(3-甲氧基-吡咯垸-l-基)-吡啶-3-基胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-卩比咯垸-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H19F3N403(m/e)432,實(shí)驗(yàn)值433(M+H)。實(shí)施例26制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((S)-3-甲氧基-卩比咯烷-l-基)-吡啶-3-基-酰胺通過(guò)手性超臨界流體色譜法(Whelk-OlR,R柱，35%MeOH作為改性劑)，從相應(yīng)的外消旋化合物制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((S)-3-甲氧基-吡咯垸-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺。[a]D=+14.5，(MeOH)。實(shí)施例27制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(3-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2'I聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和3-甲氧基-3,4，5,6-四氫-2//-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-基胺制備2-苯基-5-三氟甲基_噁唑_4-甲酸(3-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2&[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H21F3N403(m/e)446,實(shí)驗(yàn)值447(M+H)。實(shí)施例28制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-萄-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和^-甲基-#-丙基-卩比啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H19F3N402(m/e)404,實(shí)驗(yàn)值405(M+H)。實(shí)施例29制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基l-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和A^丁基-A^-甲基-口比啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H21F3N402(m/e)418,實(shí)驗(yàn)值419(M+H)。實(shí)施例30制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(3-甲氧基-丙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸和A^-(3-甲氧基-丙基)-A^甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(3-甲氧基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H21F3N403(m/e)434,實(shí)驗(yàn)值435(M+H)。實(shí)施例31制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡據(jù)-3-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和A^-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-2，5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H19F3N4O3(m/e)420,實(shí)驗(yàn)值421(M+H)。實(shí)施例32制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C18H15F3N403S(m/e)424，實(shí)驗(yàn)值425(M+H)。實(shí)施例33制備2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-噻唑-5-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和7V、(2-甲氧基-乙基)-A^甲基-噻唑-2，5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C18H17F3N403S(m/e)426,實(shí)驗(yàn)值427(M+H)。實(shí)施例34制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲斷6-((議)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和6-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯垸-l-基)-吡啶-3-基胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((R)-2-甲氧基甲基-卩比咯垸-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H21F3N403(m/e)446,實(shí)驗(yàn)值447(M+H)。實(shí)施例35制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和^-乙基-#-(2-甲氧基-乙萄-吡啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H21F3N403(m/e)434,實(shí)驗(yàn)值435(M+H)。實(shí)施例36制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸和iV、(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H17F3N403(m/e)406,實(shí)驗(yàn)值407(M+H)。實(shí)施例37制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基1-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H16F3N304(m/e)407,實(shí)驗(yàn)值408(M+H)。實(shí)施例38制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸和A^-乙基-A^甲基-卩比啶-2，5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H17F3N402(m/e)390,實(shí)驗(yàn)值391(M+H)。實(shí)施例39制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-乙基氨基-卩比啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和TV2-乙基-吡啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C18H15F3N402(m/e)376,實(shí)驗(yàn)值377(M+H)。實(shí)施例40128制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和A^^-二乙基-卩比啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-二乙基氨基畫卩比啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H19F3N4O2(m/e)404,實(shí)驗(yàn)值405(M+H)。實(shí)施例41制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，從2-苯基-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和《#-二甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-二甲基氨基-卩比啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C18H15F3N402(m/e)376.34實(shí)驗(yàn)值377.12(M+H)。實(shí)施例42制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(異丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基-酰胺I使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和A^-異丙基-A^-甲基-卩比啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H19F3N4O2(m/e)404,實(shí)驗(yàn)值405(M+H)。實(shí)施例43制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)戊基氨基-吡啶-3-基)-酰胺將2-苯基-5-(三氟甲基)-噁唑-4-甲酸(454mg,1.77mmol)，CH2C12(5mL),和催化量的DMF的混合物在Ar下攪拌，在冰浴中冷卻，將草酰氯(308|iL,3.53mmol)在5分鐘內(nèi)滴加到混合物中。使得混合物立即升溫至室溫，在1.5小時(shí)后將反應(yīng)濃縮至干燥。加入二氯甲垸，再次蒸發(fā)溶液至干燥。將白-黃色固體重溶解在5mL的CH2C12中并在Ar下滴加到環(huán)戊基-吡啶-2,5-二胺(448mg,2.53mmol)，催化量的DMAP和三乙胺(602pL，4.33mmol)在5mL的CH2C12中的0°C溶液。使得反應(yīng)升溫至室溫過(guò)夜，然后濃縮并將殘余物加載在硅膠上，通過(guò)快速色譜法純化，使用Analogix系統(tǒng)，使用40gRedisep硅膠柱和遞增濃度的在己烷中的EtOAc(40mL/min,用0%，0-5min:0%,5-25min:0至30%,25-40min:30%平衡)。將產(chǎn)物用己垸研制6次，用10%乙醚己烷研制4次，總共20mL，獲得產(chǎn)物2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)戊基氨基-吡啶-3-基)-酰胺，為灰白色固體(315mg,50%產(chǎn)率)。LCMSC21H19F3N402計(jì)算值(m/e)416,實(shí)驗(yàn)值417(M+H)。實(shí)施例44制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)己基氨基-吡啶-3-基)-酰胺H使用類似于以上用于制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)戊基氨基-吡啶-3-基)-酰胺的方法的方法，由2-苯基-5-(三氟甲基)-噁唑-4-甲酸和N、環(huán)己基-吡啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)己基氨基-吡啶-3-基)-酰胺。在如上所述快速色譜分離和從乙醚再結(jié)晶后，分離產(chǎn)物，為白粉色固體。LCMSC22H21F3N402計(jì)算值(m/e)430,實(shí)驗(yàn)值431(M+H)。實(shí)施例45制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)丙基氨基-吡啶-3-基)-酰胺使用類似于以上用于制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)戊基氨基-吡啶-3-基)-酰胺的方法的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和N、環(huán)丙基-吡啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)丙基氨基-吡啶-3-基)-酰胺，為淡紫色固體。LCMSd9H,sF3N402計(jì)算值(m/e)388，實(shí)驗(yàn)值389(M+H)。實(shí)施例46制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上用于制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)戊基氨基-卩比啶-3-基)-酰胺的方法的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和N、環(huán)丙基-N、甲基-吡啶-2，5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，為黃色固體。LCMSC2。H17F3N402計(jì)算值(m/e)402，實(shí)驗(yàn)值403(M+H)。實(shí)施例47制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸6-(環(huán)丁基甲基-氨基-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上用于制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)戊基氨基_吡啶_3_基)_酰胺的方法的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和^—環(huán)丁基-N、甲基-卩比啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，為黃色固體。(LCMSC21H19F3N402計(jì)算值(m/e)416，實(shí)驗(yàn)值417(M+H)。實(shí)施例48制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸6-(環(huán)丙基-甲基-氨基卜嘧啶-3-基-酰胺使用類似于以上用于制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)戊基氨基-吡啶-3-基)-酰胺的方法的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和>|2-環(huán)丙基-N、甲基-嘧啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-嘧啶-3-基]-酰胺，為白淡黃色固體(LCMSC19H16F3N502計(jì)算值(m/e)403,實(shí)驗(yàn)值404(M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨基H比使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和,(5-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-,甲基-乙酰胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H17F3N4O4(m/e)434，實(shí)驗(yàn)值435(M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-((S)-2-甲氧基-l-甲基-乙基)-甲基-實(shí)施例49啶-3-基卜酰胺實(shí)施例50氨基1-吡啶-3-基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和A^-((S)-2-甲氧基-l-甲基-乙基)-A^甲基-卩比啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[((8)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H21F3N403(m/e)434,實(shí)驗(yàn)值435(M+H)。實(shí)施例51制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[6-(2-甲氧基l-甲基-乙基氨基)吡啶-3-基酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和N-(2-甲氧基-l-甲基-乙基)-2,5-二氨基吡啶制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4_甲酸-[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)吡啶-3-基]酰胺鹽酸鹽。將來(lái)自柱色譜法的純化的油性物質(zhì)溶解在乙醚中，用在乙醚(3N)中的氣態(tài)鹽酸處理而獲得白色沉淀，為鹽酸鹽。LCMS計(jì)算值中性形式C20H19F3N403m/e420.39,實(shí)驗(yàn)值421.02(ES,M+H)。實(shí)施例52制備(R)-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[6-(l-苯基-乙基氨基)吡啶-3-基酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和(R)-2-N-(l-苯基乙基)-2,5-二氨基吡啶制備(R)-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[6-(1-苯基-乙基氨基)吡啶-3-基]酰胺。LCMS計(jì)算值C24H19F3N402m/e452.4,實(shí)驗(yàn)值453,2(ES,M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-甲酸-[6-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)卩比啶-3-使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和3-氨基-6-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁垸-1-基)吡啶制備2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-甲酸-[6-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)卩比啶-3-基]酰胺。LCMS計(jì)算值C19H13F5N402m/e424.33,實(shí)驗(yàn)值425.0(ES,M+H)。實(shí)施例54制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基-吡啶-3-基}-酰胺實(shí)施例53基l酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和N、甲基-N、2,2，2-三氟-乙基)-吡啶-2，5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[甲基-(2，2,2-三氟-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H14F6N402(m/e)444，實(shí)驗(yàn)值445(M+H)。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。制備5-甲基-2-苯基-2H-[l，2，3I三唑-4-甲酸(6-[甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由5-甲基-2-苯基-211-[1,2,3]三唑-4-甲酸和N、甲基-N、(2,2，2-三氟-乙基)-吡啶-2，5-二胺制備5-甲基-2-苯基-2&[1,2,3]三唑-4-甲酸{6-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C18H17F3N60(m/e)390,實(shí)驗(yàn)值391(M+H)。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。實(shí)施例56制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-1甲基-(2,2，2-三氟-乙基)-氨基1-嘧啶-5-基}-酰胺實(shí)施例55基1-吡啶_3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和N-甲基-N-(2,2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-嘧啶-5-基卜酰胺。LCMS計(jì)算值C18H13F6N502(m/e)445,實(shí)驗(yàn)值446(M+H)。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。制備5-甲基-2-苯基-211-1，2，3三唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由5-甲基-2-苯基-2^[1，2,3]三唑-4-甲酸和N、環(huán)丙基-N、甲基-吡啶-2,5-二胺制備5-甲基-2-苯基-2H-[l,2,3]三唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H20N6O(m/e)348,實(shí)驗(yàn)值349(M+H)。制備2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸(6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶實(shí)施例57基-酰胺實(shí)施例58-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸(通過(guò)水解相應(yīng)的可商購(gòu)的乙酯來(lái)制備)和N、(2-甲氧基-乙基)-N、甲基-吡啶-2，5-二胺制備2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H23N5O2(m/e)365,實(shí)驗(yàn)值366(M+H)。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。制備5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-211-吡唑-3-甲酸(通過(guò)水解相應(yīng)的可商購(gòu)的乙酯來(lái)制備)和N、(2-甲氧基-乙基)-N2-甲基-妣啶-2，5-二胺制備5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H25N503(m/e)395，實(shí)驗(yàn)值396(M+H)。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。實(shí)施例59氨基1-吡啶-3-基}-酰胺實(shí)施例60制備5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2&吡唑-3-甲酸和N、(2-甲氧基-乙基)-N、甲基-吡啶-2,5-二胺制備5-苯基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-211-吡唑-3-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基V酰胺。LCMS計(jì)算值C21H22F3N502(m/e)433,實(shí)驗(yàn)值434(M+H)。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。實(shí)施例61制備l-苯基-3-三氟甲基-111-吡唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡錠-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由1-苯基-3-三氟甲基-111-吡唑-4-甲酸和N、(2-甲氧基-乙基)-N、甲基-吡啶-2,5-二胺制備l-苯基-3-三氟甲基—1H-吡唑-4-甲酸(6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H20F3N5O2(m/e)419,實(shí)驗(yàn)值420(M+H)。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。實(shí)施例62制備5-甲基-2-苯基-211-[1，2，3三唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡瞎-3-基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由5-甲基-2-苯基-211-[1，2,3]三唑-4-甲酸和N、(2-甲氧基-乙基)-N、甲基-吡啶-2，5-二胺制備5-甲基-2-苯基-211-[1，2，3]三唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H22N602(m/e)366，實(shí)驗(yàn)值367(M+H)。在樣品上獲得的NMR譜與它的結(jié)構(gòu)相符合。制備2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和A^-(2-甲氧基-乙基HV、甲基-卩比啶-2,5-二胺制備2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H18ClF3N4O3(m/e)454，實(shí)驗(yàn)值455(M+H)。制備2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑?qū)嵤├?3基-吡啶-3-基}-實(shí)施例64-4-甲酸和6-嗎啉-4-基-妣啶-3-基胺制備2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H16C1F3N4O3(m/e)452,實(shí)驗(yàn)值453(M+H)。實(shí)施例65制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基1-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑—4-甲酸和A^(2-甲氧基-乙基)-A^-甲基-吡啶-2，5-二胺制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H18BrF3N4O3(m/e)499,實(shí)驗(yàn)值500(M+H)。實(shí)施例66制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨萄-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑—4-甲酸和A^-乙基-A^甲基-卩比啶-2,5-二胺制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑_4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H16BrF3N402(m/e)469,實(shí)驗(yàn)值470(M+H)。141實(shí)施例67制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-甲基-氨基1-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和iV、(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-A^甲基-吡啶-2，5-二胺制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C23H22BrF3N403(m/e)539，實(shí)驗(yàn)值540(M+H)。實(shí)施例68制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-嘧徒-5-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑_4_甲酸和A^(2-甲氧基-乙基)-A^-甲基-嘧啶-2,5-二胺制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H17BrF3N503(m/e)500,實(shí)驗(yàn)值501(M+H)。實(shí)施例69制備2-(2-乙基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-酰胺I使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-乙基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和^-(2-甲氧基-乙基)-#-甲基-吡啶-2，5-二胺制備2-(2-乙基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-卩比啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H23F3N403(m/e)448,實(shí)驗(yàn)值449(M+H)。實(shí)施例70制備2-環(huán)己基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基1-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-環(huán)己基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和W-(2-甲氧基-乙基)-A^-甲基-吡啶-2，5-二胺制備2-環(huán)己基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H25F3N4O3(m/e)426,實(shí)驗(yàn)值427(M+H)。實(shí)施例71制備2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡錠-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基_噁唑_4-甲酸和7V2-(2-甲氧基-乙基)-A^甲基-吡啶-2，5-二胺制備2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺。LCMS計(jì)算值C21H18F6N404(m/e)504.實(shí)驗(yàn)值505(M+H)。制備2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基_噁唑_4_甲酸和N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-嘧啶-2,5-二胺制備2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H17F6N5O4(m/e)505.實(shí)驗(yàn)值506(M+H)。制備2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-實(shí)施例72甲基-氨基-嘧啶-5-基}-酰胺實(shí)施例73氨基-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和^-(2-甲氧基-乙基)-A^甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-妣啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H21F3N404(m/e)504.實(shí)驗(yàn)值505(M+H)。實(shí)施例74制備2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-嘧啶-5-基}-酰胺I使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4_甲酸和iV-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-嘧啶-2,5-二胺制備2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H20F3N5O4(m/e)451.實(shí)驗(yàn)值452(M+H)。實(shí)施例75制備2-苯基-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡徒-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-丙基-噁唑-4-甲酸和A^-(2-甲氧基-乙基)-A^甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H26N403(m/e)394，實(shí)驗(yàn)值395(M+H)。實(shí)施例76制備2-苯基-5-丙基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-苯基-5-丙基-噁唑-4-甲酸和6-嗎啉-4_基_口比啶_3-基胺制備2-苯基-5-丙基4惡唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H24N403(m/e)392,實(shí)驗(yàn)值393(M+H)。實(shí)施例77制備2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-酰胺NT、N使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸和A^(2-甲氧基-乙基)-A^-甲基-吡啶-2，5-二胺制備2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H25C1N403(m/e)428，實(shí)驗(yàn)值429(M+H)。實(shí)施例78制備2-(2-溴-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨萄-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-溴-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸和A^-(2-甲氧基-乙基)-A^-甲基-妣啶-2,5-二胺制備2-(2-溴-苯基)-5-丙基-噁唑_4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H25BrN403(m/e)473,實(shí)驗(yàn)值474(M+H)。實(shí)施例79制備5-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基1-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-溴-苯基)-5-丙基-噁唑_4-甲酸和#-(2-甲氧基-乙基)省2-甲基-吡啶-2,5-二胺制備5-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑_4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C23H28N403(m/e)408,實(shí)驗(yàn)值409(M+H)。實(shí)施例80制備2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基I-酰胺I使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸和iV、乙基-iV、甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H23C1N402(m/e)398，實(shí)驗(yàn)值399(M+H)。實(shí)施例81制備2-環(huán)己基-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例16的方法，由2-環(huán)己基-5-丙基4惡唑-4-甲酸和^2-(2-甲氧基-乙基)-^2-甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-環(huán)己基-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H32N403(m/e)400,實(shí)驗(yàn)值401(M+H)。實(shí)施例82制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基-酰胺將2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(311mg,1.21mmol),2-(5-氨基-卩比啶-2-基氨基)-乙醇(84mg，0.55mmol)，N-羥基苯并三唑(185mg,1.38mmol),禾n1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(264mg,1.38mmol)在二氯甲垸(5mL)和DMF(1mL)的混合物中的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。去除溶劑，加入在甲醇，四氫呋喃，和水(3:1:1,5mL)混合溶劑中的氫氧化鋰水合物(過(guò)量)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。去除溶劑，加入水。將獲得的混合物用乙酸乙酯萃取兩次。收集有機(jī)層，喲嘎水、鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。快速色譜分離(Merck硅膠60,230-400目，在二氯甲烷中0-15%甲醇，30min),然后制備HPLC(在水中0-卯％乙腈，20min),接著凍干，獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，為淡黃色固體。LCMS計(jì)算值C18H15F3N403(m/e)392,實(shí)驗(yàn)值393(M+H)。實(shí)施例83制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基卜吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸和2-[(5-氨基-卩比啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H17F3N403(m/e)406,實(shí)驗(yàn)值407(M+H)。實(shí)施例84制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-羥基-吡咯烷-l-基)-吡噴-3-基酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和l-(5-氨基-卩比啶-2-基)-吡咯烷-3-醇制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-羥基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H17F3N4O3(m/e)418,實(shí)驗(yàn)值419(M+H)。實(shí)施例85制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[2-(3-羥基吡咯烷-l-基)-嘧啶-5-基酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸和N-(5-氨基-嘧啶-2-基)-吡咯垸-3-醇制備2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基]酰胺。LCMS計(jì)算值C19H16F3N503m/e419.37,實(shí)驗(yàn)值420.0(ES，M+H)。實(shí)施例86制備(R)-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[2-(3-羥基吡咯烷-l-基)嘧啶-5-基酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸和(R)-N-(5-氨基嘧啶-2-基)-吡咯垸-3-醇制備(R)-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基]酰胺。LCMS計(jì)算值C19H16F3N503m/e419.37,實(shí)驗(yàn)值420.1(ES，M+H)。實(shí)施例87制備(S)-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[2-(3-羥基吡咯烷-l-基)嘧啶-5-基酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸和(8)-]^-(5-氨基嘧啶-2-基)-吡咯垸-3-醇制備(8)-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸_[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)嘧啶_5-基]酰胺。LCMS計(jì)算值C19H16F3N503m/e419.37,實(shí)驗(yàn)值420.1(ES,M+H)。實(shí)施例88制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(3-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，]聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和5'-氨基-3,4，5，6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶基-3-醇制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(3-羥基-3，4,5,6-四氫-2H-[l，2']聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H19F3N403(m/e)432,實(shí)驗(yàn)值433(M+H)。實(shí)施例89制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸6-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和[(S)-l-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑_4_甲酸[6-((S)-2-羥基甲基-卩比咯垸-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H19F3N403(m/e)432,實(shí)驗(yàn)值433(M+H)。實(shí)施例90制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2'聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和5'-氨基-3,4，5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶基-4-醇制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(4-羥基-3，4,5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H19F3N403(m/e)432,實(shí)驗(yàn)值433(M+H)。實(shí)施例91制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((S)-2-羥基-l-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5_三氟甲基-噁唑-4-甲酸和(S)-2-(5-氨基-卩比啶-2-基氨基)-丙-l-醇制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((S)-2-羥基-l-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H17F3N403(m/e)406，實(shí)驗(yàn)值407(M+H)。實(shí)施例92制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-((S)-2-羥基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-5-基1-酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和(S)-2-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-丙-l-醇制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-((S)-2-羥基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C18H16F3N503(m/e)407,實(shí)驗(yàn)值408(M+H)。實(shí)施例93制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-羥基-l，l-二甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基l-酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和2-(5-氨基-卩比啶-2-基氨基)-2-甲基-丙-l-醇制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H19F3N4O3(m/e)420,實(shí)驗(yàn)值421(M+H)。實(shí)施例94制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸6-((S)-3-羥基-卩比咯烷-l-基)-吡啶-3-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例43的方法，由2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑—4—甲酸和(S)-l-(5-氨基-卩比啶-2-基)-吡咯垸-3-醇制備2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((S)-3-羥基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H16BrF3N4O3m/e497，實(shí)驗(yàn)值498.實(shí)施例95制備2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺將2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯垸-1-基酯(174mg,0.5mmol)和6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基胺(90mg,0.5mmol)在5mL的乙腈中的混合物在85。C攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法(Merck硅膠60,230-400目，在二氯甲烷中0-15%甲醇，30min)純化，獲得2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺(107mg:52%產(chǎn)率)，為淡黃色固體。LCMS計(jì)算值C21H21C1N403(m/e)412,實(shí)驗(yàn)值413(M+H)。制備2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑_5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯和6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺制備2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H23C1N403(m/e)426，實(shí)驗(yàn)值427(M+H)。制備4-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺實(shí)施例96實(shí)施例97使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由4-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯垸-1-基酯和6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基胺制備4-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-妣啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H22N403(m/e)378，實(shí)驗(yàn)值379(M+H)。實(shí)施例98制備4-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由4-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯和6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺制備4-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5_甲酸(6_嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C23H26N403(m/e)406，實(shí)驗(yàn)值407(M+H)。實(shí)施例99制備4-甲基-2-苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由4-甲基-2-苯基-噁唑-5-甲酸2,5-氧代-吡咯烷-l-基酯和6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基胺制備4-甲基-2-苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H20N4O3(m/e)364,實(shí)驗(yàn)值365(M+H)。制備4-(2-甲硫基-乙基)-2-苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡瞎-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由4-(2-甲硫基-乙基)-2-苯基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯和6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺制備4-(2-甲硫基-乙基)-2-苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H24N403S(m/e)424，實(shí)驗(yàn)值425(M+H)。制備2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸{6-(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-妣咯烷-1-基酯和iV、(2-甲氧基-乙基)-iV、甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H23C1N403(m/e)414,實(shí)驗(yàn)值415(M+H)。實(shí)施例100實(shí)施例101噴-3-基}-酰胺實(shí)施例102制備2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基1-吡啶-3-基}-酰胺1使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯和A^-(2-甲氧基-乙基)-A^甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-(2-氯-苯基)-4-丙基4惡唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H25C1N403(m/e)428,實(shí)驗(yàn)值429(M+H)。實(shí)施例103制備2-苯基-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡淀-3-基卜酰胺使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-苯基-4-丙基4惡唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯和N2-(2-甲氧基-乙基)-N、甲基-卩比啶-2,5-二胺制備2-苯基-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H26N403(m/e)394，實(shí)驗(yàn)值395(M+H)。實(shí)施例104制備2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯垸-1-基酯和N、(2-甲氧基-乙基)-N、甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H32N403(m/e)400,實(shí)驗(yàn)值401(M+H)。實(shí)施例105制備2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡噴-3-基)-酰胺使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯和6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺制備2-環(huán)己基-4-丙基_噁唑_5-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H30N4O3(m/e)398,實(shí)驗(yàn)值399(M+H)。制備2-苯基-4-丙基-噁唑-5-甲酸6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基-酰胺實(shí)施例106使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-苯基-4-丙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯垸-l-基酯和N、乙基-N、甲基-卩比啶-2，5-二胺制備2-苯基-4-丙基-噁唑-5-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H24N402(m/e)364,實(shí)驗(yàn)值365(M+H)。制備2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨萄-吡使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯和^-(2-甲氧基-乙基)-#2-甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H25BrN403(m/e)473，實(shí)驗(yàn)值474(M+H)。制備2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-嘧實(shí)施例107啶-3-基}-酰胺實(shí)施例108使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-l-基酯和AK2-甲氧基-乙基HV-甲基-嘧啶-2，5-二胺制備2-(2-溴-苯基)-4-丙基4惡唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基》-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H24BrN503(m/e)474，實(shí)驗(yàn)值475(M+H)。實(shí)施例109制備2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基1-酰胺使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯和iV、環(huán)丙基-A^甲基-吡啶-2,5-二胺制備2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H23BrN402(m/e)455，實(shí)驗(yàn)值456(M+H)。實(shí)施例110制備2-(2-氯-苯基)-4-丙基4惡唑-5-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>使用類似于以上實(shí)施例50的方法，由2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯和#-環(huán)丙基-#-甲基-口比啶-2,5-二胺制備2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C22H23ClN402(m/e)410，實(shí)驗(yàn)值411(M+H)。實(shí)施例111制備2-苯基-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-酰胺I使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-苯基-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸和A^-(2-甲氧基-乙基)-A^甲基-妣啶-2,5-二胺制備2-苯基-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H19F3N4O3(m/e)420,實(shí)驗(yàn)值421(M+H)。實(shí)施例112制備2-苯基-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基1-嘧啶-5-基卜酰胺I使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-苯基-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸和N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-卩密啶-2，5-二胺制備2-苯基-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C19H18F3N503(m/e)421,實(shí)驗(yàn)值422(M+H)。實(shí)施例113制備2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基1-吡啶-3-基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸和A^-(2-甲氧基-乙基)-A^甲基-卩比啶-2，5-二胺制備2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C21H21F3N404(m/e)450，實(shí)驗(yàn)值451(M+H)。實(shí)施例114制備2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-嘧啶-5-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑_5-甲酸和N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-嘧啶-2，5-二胺制備2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H20F3N5O4(m/e)451,實(shí)驗(yàn)值452(M+H)。實(shí)施例115制備2_[2_(2_甲氧基_乙氧基)-苯基]-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-酰胺使用類似于以上實(shí)施例1的方法，由2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸和A^-(2-甲氧基-乙基)-A^-甲基-吡啶-2，5-二胺制備2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺。LCMS計(jì)算值C23H25F3N405(m/e)494，實(shí)驗(yàn)值495(M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(l-氧代-lV-硫代嗎啉-4-基)-吡啶將2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺(30mg,0.07mmol)溶解在3mL的二氯甲烷中，冷卻至-78。C。加入1當(dāng)量的3-氯過(guò)苯甲酸(12mg,0.07mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后通過(guò)快速色譜法(Merck硅膠60，230-400目，在二氯甲烷中0-20%甲醇，25min)純化，獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑—4-甲酸[6-(l-氧代-Rt硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，為灰白色固體。LCMS計(jì)算值C20H17F3N4O3S(m/e)450,實(shí)驗(yàn)值451(M+H)。實(shí)施例116-3-基1-酰胺:實(shí)施例117制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸6-(l，l-二氧代-l^-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>使用類似于以上實(shí)施例58的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺和2當(dāng)量的3-氯過(guò)苯甲酸制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(1,1-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H17F3N4O4S(m/e)466，實(shí)驗(yàn)值467(M+H)。實(shí)施例118制備5-環(huán)己基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>將5-環(huán)己基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(83mg，0.365mmol),6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺(83mg,0.4mmol),和三乙胺(154uL,1.09mmol)溶解在5mL的DMF中，在冰浴中冷凍。向該溶液一份加入BOP(169mg,0.383mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后用30mL乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯溶液用飽和碳酸氫鈉(2x10mL)和飽和氯化鈉(10mL)洗滌。將有機(jī)層通過(guò)MgS04干燥，過(guò)濾和真空蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過(guò)使用乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，獲得5-環(huán)己基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，為淡灰色粉末(87mg,64%)。ES-MS計(jì)算值C21H27N303(m/e)369.5,實(shí)驗(yàn)值370.3(M+H)。實(shí)施例119制備5-環(huán)己基-2-乙基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺將5-環(huán)己基-2-乙基-呋喃-3-甲酸(26mg,0.116mmol),6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基胺(20mg,0.116mmo1),和三乙胺(49uL，0.348mmol)溶解在4mL的DMF中，在冰浴中冷凍。向該溶液一份加入BOP(53mg，0.121mmol)。將混合物在室溫下攪拌r小時(shí)，然后用30mL乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯溶液用飽和碳酸氫鈉(2x10mL)和飽和氯化鈉(10mL)洗滌。有機(jī)層通過(guò)MgS04干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過(guò)使用乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，獲得5-環(huán)己基-2-乙基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，為淡灰色粉末(11.5mg,26%)。ES-MS計(jì)算值C22H29N303(m/e)383.5,實(shí)驗(yàn)值384(M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(N-2-甲氧基乙基-N-甲基)氨基吡向用冰浴冷卻的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(285mg,1.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的懸浮液加入草酰氯(0.22mL，2.5mmol)和一滴DMF。將混合物在0。C攪拌5分鐘，然后室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用甲苯(10mL)處理，進(jìn)一步蒸發(fā)溶劑。將殘余物真空干燥，溶解在二氯甲垸(10mL)中。在冰浴中冷卻該溶液，用含有吡啶(0.24mL，2.97mmol)和5-(N-2-甲氧基乙基-N-甲基)-吡嗪-2,5-二胺(180mg,1.0mmol)實(shí)施例120嗪]-2-基-酰胺的二氯甲烷溶液(10mL)處理。去除冰浴，室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。然后將混合物用二氯甲垸和水萃取。將有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)Biotage快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷洗脫(用在己烷中的10%至50%乙酸乙酯梯度洗脫)而獲得2_苯基_5_三氟甲基_噁唑_4-甲酸[5-(^2-甲氧基乙基-^甲基)氨基吡嗪]-2-基-酰胺，為黃色固體(205mg,48%)。LCMS計(jì)算值C19H18F3N503(m/e)421.3,實(shí)驗(yàn)值422.2(M+H)。實(shí)施例121制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(^四氫吡喃-4-基)氨基吡嗪-2-基-酰胺使用類似于以上實(shí)施例62的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和N-(四氫吡喃-4-基)吡嗪-2，5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(N-四氫吡喃-4-基)氨基吡嗪]-2-基-酰胺。LCMS計(jì)算值C20H18F3N5O3(m/e)433，實(shí)驗(yàn)值434(M+H)。實(shí)施例122制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[6-(四氫吡喃-4-基-氨基)吡啶-3-基]酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>向含有2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(134mg,0,52mmol)和2-(N-四氫吡喃-4-基)-2,5-二氨基吡啶(101mg，0.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)加入三乙胺(0.15mL,1.0mmol)和溴三吡咯烷子基鱗六氟磷酸鹽(243mg,0.52mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過(guò)使用乙酸乙酯和己垸(1/1至2/1比率)的快速柱色譜法純化，獲得絨毛狀固體(108mg)。LCMS計(jì)算值C21H19F3N403m/e432.41,實(shí)驗(yàn)值433.1(ES,實(shí)施例123制備(S)-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[6-(四氫呋喃-3-基氨基)卩比啶-3-基I酰胺使用類似于以上實(shí)施例17的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和(S)-2-N-(四氫呋喃-3-基)-2，5-二氨基吡啶制備(S)-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑_4_甲酸_[6-(四氫呋喃-3-基氨基)卩比啶-3-基]酰胺。LCMS計(jì)算值C20H17F3N4O3m/e418.38,實(shí)驗(yàn)值419.2(AP,M+H)。實(shí)施例124制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[6-(四氫呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基酰胺使用類似于以上實(shí)施例17的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸和2-N-(四氫呋喃-3-基)-2，5-二氨基吡啶制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸-[6-(四氫呋喃-3-基氨基)卩比啶-3-基]酰胺。LCMS計(jì)算值C20H17F3N4O3m/e418.38,實(shí)驗(yàn)值419.13(ES，M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(順-3-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-將5-甲基-2-苯基-噁唑-4-甲酸(371mg,1.44mmol),DCM(5mL)，和DMF(cat.)的混合物在Ar下攪拌，在冰浴中冷卻，向該混合物中在5分鐘內(nèi)滴加草酰氯(252pL,2.89mmo1)。使混合物立即升溫至室溫，在1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮至干燥，然后從DCM中再次干燥。將該白黃色固體溶解在5mL的DCM中，在Ar下在冰浴冷卻下滴加到在5mLDCM中的含有NP-[順-3-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-環(huán)戊基]-吡啶-2,5-二胺(443.7mg,1.44mmol),DMAP(cat.)和TEA(602|iL，4.33mmol)的溶液中。使得反應(yīng)物升溫至室溫過(guò)夜。濃縮反應(yīng)物，加載在硅膠上，通過(guò)使用Analogix系統(tǒng)的快速色譜法純化，使用40gRedisep硅膠柱，用遞增濃度的在己院中的EtOAc(30mL/min,用5%平衡，0-5min:5%,5-20min:5至30%,20-40min:30%)。收集適當(dāng)?shù)募?jí)分并干燥，獲得紅色固體，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑_4-甲酸{6-[順-3-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-環(huán)戊基氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，456mg，72.9%(LCMS3.91min,547(M+H),計(jì)算值C27H33F3N403S(m/e)546,10-100%ACN在H20/HCOOH0.3%，C18,ESI)。將保護(hù)的醇溶解在ACN(10mL)中并緩慢滴加5%HF水溶液(1.3mL)。將反應(yīng)物攪拌22小時(shí)，濃縮，用DCM萃取液體。將有機(jī)層用飽和實(shí)施例125基-酰胺碳酸氫鈉和鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，并濃縮至干燥。將干燥的物質(zhì)再溶解在DCM(14mL)中并緩慢滴加TFA(6mL)。在1.5小時(shí)后，濃縮該溶液至干燥，加載在硅膠上，通過(guò)快速色譜法純化，使用12g12MBiotage硅膠柱和遞增濃度的在己烷中的EtOAc(250mL增量的5，10,30,50,80，100n/。和然后在EtOAc中的5%MeOH)。收集適當(dāng)?shù)募?jí)分并干燥，獲得白色/黃色固體189mg,53%(LCMS3.00min,433(M+H),計(jì)算值C21H19F3N403(m/e)432,10-100%ACN在H20/HCOOH0.3%，C18,APCI)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(反-3-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-使用類似于以上實(shí)施例64的方法，由2-苯基4惡唑-4-甲酸和N、[反-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊基]-吡啶-2,5-二胺制備2-苯基-5-三氟甲基_噁唑_4_甲酸[6-(反-3-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。產(chǎn)物是淡黃色的，880mg,89%產(chǎn)率，(LCMS2.71min,433(M+H),計(jì)算值C21H19F3N403(m/e)432，10-100%ACN在H20/HCOOH0.3%,C18,APCI)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-((lS，3S)-[3-羥基-環(huán)戊基氨基H比啶實(shí)施例126基l-酰胺實(shí)施例127-3-基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>向含有2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-((1S，3S)-[3-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-環(huán)戊基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺(8mg，0.015mmol)的燒瓶中加入二氯甲垸(0.7mL)和三氟乙酸(0.3mL)。當(dāng)原材料消耗時(shí)，如TLC所示，將反應(yīng)混合物用三乙胺中和并濃縮至干燥。將殘余物溶解在最少量的二氯甲烷中并滴加己烷以沉淀產(chǎn)物。將淡粉紅色固體過(guò)濾和用己垸洗滌，獲得2_苯基_5-三氟甲基_噁唑-4-甲酸{6-((18，35)-[3-羥基-環(huán)戊基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMSC^H,9F3N403計(jì)算值(m/e)432,實(shí)驗(yàn)值433(M+H)。制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-((lR，3R)-[3-羥基-環(huán)戊基氨基]-吡使用類似于用于制備以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-((lS,3S)-[3-羥基-環(huán)戊基氨基]-吡啶-3-基)-酰胺的方法的方法，由2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-((111，311)-[3-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-環(huán)戊基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-((lR,3R)-[3-羥基-環(huán)戊基氨基]-吡啶-3-基)-酰胺。LCMSC21H9F3N403計(jì)算值(m/e)432,實(shí)驗(yàn)值433(M+H)。實(shí)施例128啶-3-基}-酰胺實(shí)施例129制備2-苯基-5_三氟甲基4惡唑-4-甲酸[5-(3-(S)-甲氧基-吡咯烷基)-吡徒-2-基I-酰胺將(170mg，0.76mmol)的5-(3-(S)-甲氧基-卩比咯烷-l-基)-2-硝基-妣啶在EtOH(20mL)中的溶液用10%Pd/C(80mg，0.08mmol)處理。將獲得的混合物在大氣壓力下氫化1小時(shí)，然后過(guò)濾。將固體用EtOH洗滌三次，蒸發(fā)合并的有機(jī)層為相應(yīng)的粗制氨基吡啶。在不進(jìn)一步表征下將該產(chǎn)物溶解在CH2C12(15mL)中。然后將獲得的溶液用二異丙基乙胺(7904.6mmol)和催化量的DMAP處理。將220mg(0.83mmol)的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸在CH2C12(15mL)中的淤漿用80nL(0.92mmol)的草酰氯和催化量的DMF在室溫下處理。在攪拌10分鐘后，淤漿消失。將溶劑減壓蒸發(fā)至干燥，獲得相應(yīng)的酰氯。在不表征下將該中間體溶解在約15mL的CH2Cl2中，在劇烈攪拌下加入含有上述粗制氨基吡啶產(chǎn)物的溶液中。攪拌該合并的混合物30分鐘，然后濃縮。將殘余物在硅膠柱上色譜分離，使用在甲苯中的0-20%Et20梯度，獲得作為黃色固體的產(chǎn)物。(170mg，52。/。產(chǎn)率)。HRMSm/z計(jì)算值C21H19F3N403[M+H]+:433.1482;實(shí)驗(yàn)值433.1482.實(shí)施例130制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-2-基}酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>使用類似于以上實(shí)施例66的方法，由(2-甲氧基乙基)-甲基-(6-硝基吡啶-3-基)-胺和2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基}酰胺。分離作為黃色固體的產(chǎn)物(200mg,37%產(chǎn)率)。HRMSm/z計(jì)算值C20H19F3N4O3[M+H]+:421.1482;實(shí)驗(yàn)值433.1481.實(shí)施例131制備2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-甲酸[6-(3-羥基氮雜環(huán)丁垸-1-基)-吡啶-3-基-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>將l-(5-硝基-卩比啶-2-基)-氮雜環(huán)丁垸-3-醇(400mg，2mmol)在35psi下用10%Pd/C(40mg)在EtOH(30mL)和乙酸(2滴)中氫化2%小時(shí)。將混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土塞，蒸發(fā)，然后與甲苯共蒸發(fā)。將殘余物溶解在DMF(15mL)中。去除一半該溶液(7.5mL,~1mmol)。向其中加入2-苯基-5-三氟甲基_噁唑_4-甲酸(257mg,1mmol)，Et3N(422uL,3mmol)禾口BOP(464mg.1.05mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)。根據(jù)如上后處理(work-up)，通過(guò)快速色譜法純化該粗制物質(zhì)，獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺，為灰白色固體(41mg)。ES-MS計(jì)算值C19H15F3N403(m/e)404.35,實(shí)驗(yàn)值405.1(M+H)。實(shí)施例132制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基1-吡啶-3-基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>將(2-乙氧基-乙基)-甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺(150mg,0.666mmol)如上氫化，并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(171mg,0.666mmol),Et3N(464uL,3.3mmol)和BOP(309mg.0.699mmol)反應(yīng)。根據(jù)以上后處理，通過(guò)快速色譜法純化該粗制物，獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，為黃色固體(194mg)。ES-MS計(jì)算值C21H21F3N403(m/e)434.42,實(shí)驗(yàn)值435.1(M+H)。實(shí)施例133制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>將2-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-5-硝基-卩比啶(120mg,0.5mmol)如上氫化，并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(141mg，0.55mmol)，Et3N(352uL，2.5mmol)和BOP(232mg.0.525mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，通過(guò)快速色譜法純化該粗制物，獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，為淡綠色固體(45mg)。ES-MS計(jì)算值C20H17F3N4O3(m/e)418.38，實(shí)驗(yàn)值419.1(M+H)。實(shí)施例134制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-仲-丁基氨基-吡啶-3-基)-酰胺將仲-丁基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺(97.5mg,0.5mmol)如上氫化并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(135mg,0.525mmol)，Et3N(352uL,2.5mmol)和BOP(232mg.0.525mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，將粗制物通過(guò)快速色譜法純化而獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-仲-丁基氨基-吡啶-3-基)-酰胺，為淡紫色固體(83mg)。ES-MS計(jì)算值C20H19F3N4O2(m/e)404.40,實(shí)驗(yàn)值405.1(M+H)。實(shí)施例135制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸6-(3-乙氧基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-吡啶-3-基卜酰胺將2-(3-乙氧基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-5-硝基-卩比啶(59mg,0264mmol)如上氫化并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(74mg,0.29mmol)，Et3N(186uL，1.32mmol)和BOP(122mg.0.277mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，將粗制物通過(guò)快速色譜法純化而獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-乙氧基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺，為固體(79mg)。ES-MS計(jì)算值C21H19F3N403(m/e)432.41,實(shí)驗(yàn)值433.1(M+H)。實(shí)施例136制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-甲基-氨基1-吡啶-3-基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>將(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-甲基-(5-硝基-口比啶-2-基)-胺(82mg,0.326mmol)如上氫化并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(92mg，0.359mmol),Et3N(229uL,1.63mmol)和BOP(151mg.0.326mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，將粗制物通過(guò)快速色譜法純化而獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，為固體(95mg)。ES-MS計(jì)算值C23H23F3N403(m/e)460.46，實(shí)驗(yàn)值46U(M+H)。實(shí)施例137制備2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸{2-[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基卜嘧啶-5-基}-酰胺I將(2-乙氧基-乙基)-甲基-(5-硝基-嘧啶-2-基)-胺(150mg，0.663mmol)如上氫化并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(179mg,0.696mmol),Et3N(466uL，3.3mmol)和BOP(308mg.0.696mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，將粗制物通過(guò)快速色譜法純化而獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，為黃色固體(6mg)。ES-MS計(jì)算值C20H20F3N5O3(m/e)435.41,實(shí)驗(yàn)值436.1(M+H)。實(shí)施例138制備(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基-吡啶-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-乙酸叔丁酯將[l-(5-硝基-吡啶-2-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基]-乙酸叔丁酯(210mg，0.679mmol)如上氫化并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(183mg,0.71mmol)，DIPEA(355uL,2.03mmol)禾口BOP(315mg.0.74mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，將粗制物通過(guò)快速色譜法純化而獲得(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-乙酸叔丁酯，為淡棕色固體(169mg)。ES-MS計(jì)算值C25H25F3N405(m/e)518.50,實(shí)驗(yàn)值519.1(M+H)。實(shí)施例139制備(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰萄-氨基1-卩比啶-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-乙酸鹽酸鹽將(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-乙酸叔丁酯(132mg)用8mL的97%TFA/H20室溫處理1小時(shí)。將反應(yīng)混合物從INHC1(2x0.5mL)中蒸發(fā)，獲得(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-乙酸鹽酸鹽，為灰白色固體(130mg)。ES-MS計(jì)算值游離堿C21H17F3N405(m/e)462.39,實(shí)驗(yàn)值463.0(M+H)。實(shí)施例140制備(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基氧基)-乙酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage179</formula>將[l-(5-硝基-卩比啶-2-基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酸叔丁酯(280mg,0.866mmol)如上氫化并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(245mg,0.953mmol)，Et3N(486uL，3.46mmol)和BOP(402mg.0.909mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，將粗制物通過(guò)快速色譜法純化而獲得(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯垸-3-基氧基)-乙酸叔丁酯，為固體(170mg)。ES-MS計(jì)算值C26H27F3N405(m/e)532.52，實(shí)驗(yàn)值533.1(M+H)。實(shí)施例141制備(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基卜吡啶-2-基}-吡咯垸-3-基氧基)-乙酸鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage179</formula>將(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基氧基)-乙酸叔丁酯(140mg)用5mL的97%TFA/H20室溫處理1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物從INHC1(2x0.5mL)中蒸發(fā)，獲得(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-乙酸鹽酸鹽，為灰白色固體(110mg)。ES-MS計(jì)算值游離堿C22H21F3N405(m/e)476.42,實(shí)驗(yàn)值477.1(M+H)。實(shí)施例142制備2-(甲基{5-(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基1-吡啶-2-基}-氨基)-乙氧基-乙酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>將{2-[甲基-(5-硝基-吡啶-2-基)-氨基]-乙氧基}-乙酸叔丁酯(218mg,0.7mmol)如上氫化并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(189mg，0.735mmol),Et3N(394uL,2.8mmol)和BOP(325mg.0,735mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，將粗制物通過(guò)快速色譜法純化而獲得[2-(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-卩比啶-2-基}-氨基)-乙氧基]-乙酸叔丁酯，為固體(110mg)。ES-MS計(jì)算值C25H27F3N405(m/e)520.51,實(shí)驗(yàn)值521.1(M+H)。實(shí)施例143制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑斗甲酸{6-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基1-吡啶-3-基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>將甲基-(3-甲基-丁基)-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺(110mg,0.49mmol)如上氫化并與2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸(138mg，0.54mmol)，Et3N(352uL,2,5mmol)和BOP(227mg.0.514mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，將粗制物通過(guò)快速色譜法純化而獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨萄-吡啶-3-基}-酰胺，為淡紫色固體(16mg)。ES-MS計(jì)算值C22H23F3N402(m/e)432.51,實(shí)驗(yàn)值433.2(M+H)。實(shí)施例144制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-1(2-氰基-乙基)-甲基-氨基卜吡啶-3-基}-酰胺將3-[甲基-(5-硝基-卩比啶-2-基)-氨基]-丙腈(103mg,0.5mmol)如上氫化并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(108mg，0.423mmol)，Et3N(297uL,2.11mmol)和BOP(196mg.0.444mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，將粗制物通過(guò)快速色譜法純化而獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-氰基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，為固體(61mg)。ES-MS計(jì)算值C20H16F3N5O2(m/e)415.38，實(shí)驗(yàn)值416.1(M+H)。實(shí)施例145制備2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲斷6-(雙環(huán)[2.2.1庚-2-基氨基)-吡啶-3-基卜酰胺將雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(5-硝基-卩比啶-2-基)-胺(102mg,0.4mmol)如上氫化并與2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(123mg,0.48mmol),Et3N(281uL,2mmol)和BOP(194mg.0.444mmol)反應(yīng)。在如上后處理后，將粗制物通過(guò)快速色譜法純化而獲得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，為淡紫色固體(30mg)。ES-MS計(jì)算值C23H21F3N402(m/e)442.44,實(shí)驗(yàn)值443.2(M+H)。實(shí)施例146DGAT磷脂F(xiàn)lashPlate分析分析用材料PL-FlashPlate:磷脂F(xiàn)lashPlates，來(lái)自PerkinElmer，目錄號(hào)SMP108;DAG(1，2-二油酰基-sn-甘油)10mM懸浮于含有0.1%TritonX-100的水中；"C-Pal-CoA(棕櫚?；o酶A，[棕櫚?；?l-"C])，來(lái)自PerkinElmer,目錄號(hào)NEC-555，比活度為55mCi/mmol;禾QDGAT粒，蛋白濃度為9.85mg/ml。如下制備或購(gòu)買緩沖水溶液涂布緩沖液(CB)購(gòu)自PerkinElmer,目錄號(hào)SMP卯0A;反應(yīng)緩沖液(RB)是水中的50mMTris-HCl，pH7.5，100mMNaCl，0.01%BSA;洗滌緩沖液(WB)是水中的50mMTris-HCl，pH7.5，100mMNaCl，0.05%脫氧膽酸鈉鹽；稀釋緩沖液(DB)是水中的50mMTris-HCl，pH7.5，100mMNaCl，1mMEDTA，0.2%TritonX-IOO。將1,2-二油酰基-sn-甘油(DAG，10毫摩爾)用涂布緩沖液(CB)稀釋至500pM。然后，將稀釋的DAG溶液以60pl/孔加入至384-孔PL-FlashPlates中，并且于室溫溫育2天。然后，將涂布的板在使用前用洗滌緩沖液(WB)洗滌兩次。將試驗(yàn)化合物在100°/。DMSO中連續(xù)地稀釋至2000，666.7，222.2，74.1，24.7,8.2，2.7禾卩0.9^M。將稀釋的化合物用反應(yīng)緩沖液(RB)進(jìn)一步稀釋10倍。將l4C-PaI-CoA用RB稀釋至8.3pM。將DGAT粒用稀釋緩沖液(DB)稀釋至0.13mg蛋白/ml，之后立即將其加入至PL-FlashPlates中，以開始反應(yīng)。將20plRB-稀釋的化合物(或RB中的10%DMSO用于全體和空白)，15plRB稀釋的14C-Pal-CoA和15plDB稀釋的DGAT粒(沒(méi)有DGAT的DB，用于空白)轉(zhuǎn)移至PL-FlashPlates的每個(gè)孔中。將反應(yīng)混合物于37'C溫育1小時(shí)。通過(guò)用WB洗滌3次，使反應(yīng)停止。將板用Top-seal密封，并且在Topcount儀器上讀數(shù)。計(jì)算IC^使用Excel模板生成每種化合物的IC5o值。將全體和空白的Topcountrpm讀數(shù)用作0%和100%抑制。計(jì)算在化合物存在下反應(yīng)的百分比抑制值，并且相對(duì)于化合物濃度繪圖。如下將所有的數(shù)據(jù)擬合在如下劑量反應(yīng)一點(diǎn)(DoseResponseOneSite)模型(4參數(shù)對(duì)數(shù)模型)中(A+((B-A)/(l+((x/CrD)))),其中A和B分別是曲線的底和頂(最高和最低抑制)，并且C是IC50，D是化合物的希爾系數(shù)。結(jié)果總結(jié)于下表l中表l<table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table>應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于如上所述的本發(fā)明具體實(shí)施方案，因此可以進(jìn)行具體實(shí)施方案的變化，并且這樣的變化仍然落入后附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。實(shí)施例A可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑成分核式(I)化合物微晶纖維素?zé)o水乳糖聚乙烯吡咯烷酮K30淀粉羥乙酸鈉硬脂酸鎂(核重)薄膜包衣羥丙基甲基纖維素聚乙二醇6000滑石氧化鐵(Ironoxyde)(黃色)二氧化鈦每片10.0mg23.5mg60.0mg12.5mg12.5mg1.5mg120.0mg3.5mg0.8mg1.3mg0.8mg0.8mg200.0mg43.5mg70.0mg15,0mg17.0mg4.5mg350.0mg7.0mg1.6mg2.6mg1.6mg1.6mg篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物與聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/混懸液包衣。實(shí)施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠^成分式(I)化合物乳糖玉米淀粉滑石每膠囊25.0mg150.0mg20.0mg5.0mg篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中實(shí)施例C注射液可以具有下列組成:式(I)化合物聚乙二醇400乙酸注射液用水!3.0mg150.0mg適量至pH5.0加至1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)到5.0。加入余量的水將體積調(diào)到l.Oml。使用適當(dāng)過(guò)量的該溶液，將其過(guò)濾，裝入小瓶中并滅菌。實(shí)施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠膠囊內(nèi)容物式oo化合物氫化大豆油部分氫化植物油大豆油膠囊內(nèi)容物重量明膠膠s明膠甘油85%Karion83二氧化鈦氧化鐵黃5.0mg8.0mg8.0mg34.0mg110.0mg165.0mg75.0mg32.0mg8.0mg(干物質(zhì))0.4mg1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物填充到適當(dāng)尺寸的軟明膠膠囊中。按照本領(lǐng)域常用方法處理填充的軟明膠膠囊。實(shí)施例E可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊:式(I)化合物50.0mg乳糖，細(xì)粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸鎂10.0mg調(diào)味添加劑1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混和并裝入小藥囊。19權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1是未取代的芳基，被選自烷基、-O-烷基、鹵代烷氧基、甲氧基-乙氧基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，烷基或環(huán)烷基；R2是C或N；R3是C，N，S或O；R4是C，O，S或N；R5是C，N或S；R6是H，烷基，鹵素，鹵代烷基，硫代烷基或不存在；R7是至少R8或R9之一是N；并且R10是-NR11R12，O-烷基，羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)庚-2-基氨基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，烷基-氨基甲?；?烷基-氨基，二氟氮雜環(huán)丁烷，乙氧基氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸氫氯化物，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基，酰胺，-N(CH3)C(O)CH3，環(huán)丙烷羰基-甲基，-OCH3，-OCH2C(O)OC(CH3)3，OCH2C(O)OH，-CH2OH，-CH2OCH3和-OH；R11是H，低級(jí)烷基，烷基醚，烷基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基，乙氧基甲基，-CH2CH2CN，烷基醇，?；?，環(huán)烷基，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3，-CH2OH，-CH2OCH3，-OCH2C(O)OC(CH3)3，-OCH2C(O)OH和-OH；R12是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R,是未取代的芳基，被選自烷基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，垸基或環(huán)垸基；C或N;C,N或O;C,O,S或N;C或S;H,烷基，卣素，卣代烷基，硫代垸基，烷氧基，硫代烷氧基,鹵代垸氧基或不存在；R2是R3是R4是R5是R6是R7是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或至少Rs或R9之一是N;并且R1Q是-NRuR仏O-烷基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺,-OCH3，-CH2OH,-CH2OCH3和-OH;Rn是H,低級(jí)烷基，烷基醚，烷基醇，酰基或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代酰胺，-OCH3,-CH2OH,-CH2OCH3禾口-OH;RI2是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中未取代的芳基或被選自烷基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基;C;R,是R2是R3是R4是R5是R6是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>至少Rs或R9之一是N;并且R,o是-NRnR12，O-烷基，羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)庚-2-基氨基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，烷基-氨基甲酰基-垸基-氨基，二氟氮雜環(huán)丁烷,乙氧基氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁垸-3-基氧基乙酸氫氯化物，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基,酰胺，-N(CH3)C(0)CH3,環(huán)丙烷羰基-甲基，-OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3,OCH2C(0)OH,-CH2OH,-CH2OCH3和一OH;是H,低級(jí)烷基，垸基醚，垸基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基，乙氧基甲基，-CH2CH2CN，垸基醇，?；?，環(huán)烷基，或具有1至3個(gè)選自S、N和0的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3，-CH2OH，-CH2OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3,-OCH2C(0)OH和-OH;是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Ri是R2是R3是是R5是R6是R7是未取代的芳基或被選自垸基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基;C;ONCH,烷基，鹵素，鹵代垸基，硫代烷基或不存在；或》、NR10至少R8或R9之一是N;并且R10是-NRuRu,O-烷基，羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)庚-2-基氨基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，烷基-氨基甲酰基-烷基-氨基，二氟氮雜環(huán)丁垸，乙氧基氮雜環(huán)丁垸，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸氫氯化物，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基，酰胺，-N(CH3)C(0)CH3，環(huán)丙垸羰基-甲基，-OCH3，-OCH2C(0)OC(CH3)3,OCH2C(0)OH，-CH2OH，-CH2OCH3禾口-OH;Rn是H,低級(jí)烷基，烷基醚，烷基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基，乙氧基甲基-CH2CH2CN,烷基醇，?；h(huán)烷基，或具有1至3個(gè)選自S、N和0的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3,-CH2OH,-CH2OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3,-OCH2C(0)OH和一OH;R12是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R，是未取代的芳基，被選自垸基、-O-垸基、鹵代烷氧基、甲氧基-乙氧基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，烷基或環(huán)烷基；R2是R3是R4是R5是R6是R~7是C或N;C,N,S或O;C，O，S或N;C,N或S;H,烷基，鹵素,鹵代烷基，硫代烷基或不存在;至少Rs或R9之一是N;并且R10是-NRUR12;是H，低級(jí)烷基，烷基醚，垸基醇，?；蚓哂?至3個(gè)選自—S、N和O的雜環(huán)原子的5-或6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3，-CH2OH,_CH2OCH3和-OH;R12是H或低級(jí)垸基；或其藥用鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中&是未取代的芳基，被選自垸基、-O-垸基、鹵代垸氧基、甲氧基-乙氧基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，垸基或環(huán)垸基；R2是C或N;R3是C,N，S或O;R4是C，O，S或N;R5是C,N或S;R6是H,烷基，鹵素，鹵代烷基，硫代烷基或不存在；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>至少Rs或R9之一是N;并且R,o是-NRR12,O-烷基，羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)R7是庚-2-基氨基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，烷基-氨基甲酰基-烷基-氨基，二氟氮雜環(huán)丁烷，乙氧基氮雜環(huán)丁垸，氮雜環(huán)丁垸-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸氫氯化物，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基，酰胺,-N(CH3)C(0)CH3，環(huán)丙烷羰基-甲基，-OCH3，-OCH2C(0)OC(CH3)3,OCH2C(0)OH,-CH2OH,-CH2OCH3和-OH;R,,是H，低級(jí)垸基，烷基醚，垸基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基，乙氧基甲基，-CH2CH2CN,烷基醇，酰基，環(huán)烷基，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3，-CH2OH，-CH2OCH3，-OCH2C(0)OC(CH3)3,-OCH2C(0)OH禾口一OH;R12是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R,是未取代的芳基，被選自烷基、-O-烷基、鹵代烷氧基、甲氧基-乙氧基和鹵素的基團(tuán)取代的芳基，雜芳基，烷基或環(huán)烷基；R2是R3是R4是R5是是R是C或N;C,N,S或O;C，O,S或N;C,N或S;H,烷基，鹵素，鹵代烷基，硫代烷基或不存在;-SR10至少Rs或R9之一是N;并且R10是^^,1112,0-烷基，羥基-二甲基乙基氨基，羥基-甲基乙基氨基，環(huán)庚-2-基氨基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氧代硫代嗎啉代，二氧代硫代嗎啉代，烷基-氨基甲酰基-烷基-氨基，二氟氮雜環(huán)丁烷,乙氧基氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸叔丁醚，氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基乙酸氫氯化物，或具有1至3個(gè)選自S、N和O的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代氨基，酰胺，-N(CH3)C(0)CH3,環(huán)丙烷羰基-甲基，-OCH3，-OCH2C(0)OC(CH3)3，OCH2C(0)OH，-CH2OH,-CH2OCH3和一OH;Rn是H,低級(jí)烷基，烷基醚，烷基-芳基，三氟甲基，甲氧基甲基，環(huán)丙基甲氧基-乙基，乙氧基甲基，-CH2CH2CN，烷基醇，酰基，環(huán)烷基，或具有1至3個(gè)選自S、N和0的雜環(huán)原子的4-至6-元環(huán)，其未被取代或被選自下組的基團(tuán)取代-OCH3,-CH2OH,-CH2OCH3,-OCH2C(0)OC(CH3)3，-OCH2C(0)OH和—OH;R12是H或低級(jí)烷基；或其藥用鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6是-CF3。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1()是-N(CH3)(CH2)nOCH3，-N(CH3)CH2C(0)OCH3,-N(CH3)CH2C(0)NHCH3，-N(CH3)C(0)CH3，-N(CH3)(CH2)nCH3，-NH(CH2)nCH3,-N(CH2CH3)(CH2)nOCH3,二乙基氨基,-N(CH3)C(0)CH2OCH3,-N(CH3)CH(CH3)CH2OCH3,-N(CH3)(CH2)nO,-N(CH2)nO,-NCH2(CH3)CH20或—N-四氫吡喃；其中n是1，2或3。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-苯基-噻唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，4-苯基-噻唑-2-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-酰胺，5-甲基-2-苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，5-溴-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基)-酰胺，(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-乙酸甲酯，2_苯基_5_三氟甲基_噁唑_4-甲酸[6-(甲基-甲基氨基甲?；谆?氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基4惡唑-4-甲酸[6-(二甲基氨基甲?；谆?甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-硫代嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基_噁唑_4_甲酸{6_[3_(乙?；鵢甲基_氣基)-吡咯烷_1一基]_吡啶-3-基}-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基_噁唑_4-甲酸{6-[(11)-3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，2_苯基—5_三氟甲基4惡唑-4-甲酸[6-(乙?；?甲基-氮基)-吡啶-3-基]-酰胺，2_苯基-5一三氟甲基_嚼唑_4-甲酸[6-(環(huán)丙烷羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，5-異丙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，5-氯-2-苯基-噁唑-4-甲酸[6-(乙?；?甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，5-乙基-2-苯基-噁唑-4-甲酸[6-(乙?；?甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，5-乙基-2-苯基4惡唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基_噁唑_4-甲酸[6-(甲基-丙?；?氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((8)-3-甲氧基-卩比咯垸-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(3-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2']聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺，2_苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(3-甲氧基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基_嚼唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-5-基}-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基4惡唑-4-甲酸[6-((11)-2-甲氧基甲基-吡咯垸-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基_5_三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基』惡唑-4-甲酸(6-乙基氨基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5_三氟甲基_噁唑-4-甲酸(6-二乙基氨基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)戊基氨基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)己基氨基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-環(huán)丙基氨基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(環(huán)丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙?；?-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[((S)-2-甲氧基-l-甲基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺；氫氯化物，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((尺)-1-苯基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-甲酸-[6-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)卩比啶-3-基]酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，5-甲基-2-苯基-2H-[l，2,3]三唑-4-甲酸(6-[甲基-(2,2，2-三氟-乙基)-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2_苯基_5_三氟甲基_噁唑_4-甲酸{2-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，5-甲基—2-苯基-2H-[l，2，3]三唑-4-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺；三氟乙酸鹽，2_甲基_5_苯基_犯-吡唑-3-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2_甲基_5_苯基_犯-吡唑-3-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨蜀-吡啶-3-基}-酰胺，;U苯基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-甲酸(6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，5-甲基-2-苯基-2H-[l，2,3]三唑-4-甲酸(6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-(2-乙基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-環(huán)己基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基1-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-苯基-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-丙基4惡唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-卩比啶-3-基卜酰胺，5_丙基_2—甲苯基_噁唑_4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-丙基-噁唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-環(huán)己基-5-丙基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基_5_三氟甲基_噁唑_4-甲酸[6-(3-羥基-吡咯垸-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-(3-羥基-吡咯垸-l-基)-嘧啶-5-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-((R)-3-羥基-卩比咯烷-l-基)-嘧啶-5-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基』惡唑-4-甲酸[2-((S)-3-羥基-卩比咯垸小基)-嘧啶-5-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(3-羥基-3，4，5，6-四氫-2&[1，2']聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺，2_苯基_5_三氟甲基_噁唑_4-甲酸[6-((5)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(4-羥基-3,4,5,6-四氫-211-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[2-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((S)-3-羥基-卩比咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-乙基-噁唑-4-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，4-甲基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，4-丙基-2-鄰-甲苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，4-甲基_2-苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，4-(2-甲硫基-乙基)-2-苯基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-(2-氯-苯基)-4-乙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2_苯基_4_丙基_噁唑_5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-環(huán)己基-4-丙基-噁唑-5-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-4-丙基-噁唑-5-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-妣啶-3-基]-酰胺，2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-(2-溴-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[6-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2一苯基_4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2_苯基_4_三氟甲基_噁唑_5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(1-氧代-1^-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(1,1-二氧代-1^6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基卜酰胺，5-環(huán)己基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-卩比啶-3-基)-酰胺，5-環(huán)己基-2-乙基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(N-2-甲氧基乙基-N-甲基)氨基吡嗪]-2-基-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(N-四氫吡喃-4-基)氨基吡嗪]-2-基-酰胺,2-苯基-5-三氟甲基』惡唑-4-甲酸[6-(四氫-口比喃-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氨基]-吡啶-3-基L酰胺，^苯基-5-三氟甲基4惡唑4甲酸[6-(四氫-咲喃-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酷胺，2-苯基_5_三氟甲基_噁唑_4_甲酸[6_(順_3_羥基_環(huán)戊基氨基)_恥啶_3_基]_酰胺，2-苯基_5_三氟甲基_噁唑_4_甲酸[6_(反_3_羥基_環(huán)戊基氨基)一吡啶_3_基]_酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((18,38)-3-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((111,311)-3-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[5-(3-(S)-甲氧基-吡咯垸基)-吡啶-2-基]-酰胺，2-苯基_5_三氟甲基_噁唑-4_甲酸{5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基}酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁垸-l-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁垸-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((S)-仲-丁基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸[6-(3-乙氧基-氮雜環(huán)丁垸-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-環(huán)丙基甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-卩比啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-乙氧基，乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氮雜環(huán)丁垸-3-基氧基)-乙酸叔丁酯，(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-乙酸；氫氯化物，(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯垸-3-基氧基)-乙酸叔丁酯，(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯垸-3-基氧基)-乙酸；氫氯化物，[2-(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-乙氧基]-乙酸叔丁酯，2-苯基_5_三氟甲基一噁唑_4-甲酸{6-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-氰基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，和2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，或其藥用鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基4惡唑-4-甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[6-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，和2-(2-氯-苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基卜酰胺，或其藥用鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺。13.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑_4_甲酸[6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是2-(2-氯-苯基)-4-丙基-嚼唑_5_甲酸{6_[(2_甲氧基_乙基)_甲基_氣基]_卩比啶_3-基}-酰胺。15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑_4_甲酸[6-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺。16.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑_4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。17.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑_4_甲酸{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-酰胺。18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基_噁唑-4-甲酸{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺。19.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑_4-甲酸(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺。20.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括將式(II)的化合物與式R7-NH2的化合物反應(yīng)，其中R',R2,R3,R4,R5，R6和R7如權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)所定義。21.通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求20的方法制備的權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化22.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物和藥用合物。載體和/或輔劑。23.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。24.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物，其用作用于治療和/或預(yù)防由二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。25.—種用于治療和/或預(yù)防性治療由二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療和/或預(yù)防性治療肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的化合物。26.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的化合物在治療和/或預(yù)防性治療由二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病中的應(yīng)用。27.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的化合物在治療和/或預(yù)防性治療肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征中的應(yīng)用。28.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防性治療由二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應(yīng)用。29.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防性治療肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用。30.如上定義的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的化合物及其藥用鹽，其中取代基如說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所定義。這些化合物及含有它們的藥物組合物用于治療疾病如肥胖癥、II型糖尿病和代謝綜合征。文檔編號(hào)C07D417/12GK101316844SQ200680044426公開日2008年12月3日申請(qǐng)日期2006年11月17日優(yōu)先權(quán)日2005年11月28日發(fā)明者員維亞,戴維·羅伯特·博林,李·阿波斯托·麥克德莫特,李士明,費(fèi)利伯茲·菲羅厄茲尼亞,錢義民,阿德里安·慧慶·張,馬特·邁克爾·漢密爾頓申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司