專利名稱：5-氯-2,4-二羥基吡啶的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作具有優(yōu)異的抗腫瘤效果的抗惡性腫瘤劑5-氟尿嘧 啶的生物降解酶抑制劑的5-氯-2,4-二羥基吡啶的制造方法和作為其制 造中間體的吡喃酮衍生物。
背景技術(shù)：
己知5-氯-2，4-二羥基吡啶(通用名稱吉莫斯特)通過(guò)抑制抗惡 性腫瘤劑5-氟尿嘧啶的生物降解酶二氫嘧啶脫氫酶而增強(qiáng)該抗腫瘤劑 的抗腫瘤活性(參照專利文獻(xiàn)1)，而且，作為吉莫斯特、替加氟 (tegafor)、氧嗪酸鉀(Oteracil potassium)的合劑的5-氟尿嘧啶系抗 腫瘤劑(銷售名TS-1)被市售。
目前，作為5-氯-2，4-二羥基吡啶的制造方法，已知有如下方法。 此外，在下述記載中，"Ac"表示乙?；?Et"表示乙基。
非專利文獻(xiàn)1中記載的方法包括在酸性環(huán)境下在高壓釜中200°C 這樣過(guò)于劇烈的反應(yīng)條件，因而不言而喻，不適于工業(yè)制造方法。
<formula>formula see original document page 4</formula>
此外，非專利文獻(xiàn)2中記載的方法需要非常多的工序，因而在作 為工業(yè)制造方法的實(shí)施上存在問(wèn)題。
獸醫(yī)施用，或者如果容許的話，可由動(dòng)物所有者本人或甚至完全自動(dòng)化地 施用，并且這些方式的花費(fèi)保持在容許P艮度范圍內(nèi)。
一種考慮了這些情況的方法是恰當(dāng)?shù)囟渴┯脫饺氲礁蓜?dòng)物飼料、即 食物飼料或顆粒飼料中的抗生素。
現(xiàn)在，家畜和生產(chǎn)性家畜如豬以及牛、羊和家禽常常被團(tuán)養(yǎng)在裝備了 最現(xiàn)代化的、全自動(dòng)祠養(yǎng)設(shè)備的動(dòng)物飼養(yǎng)房中。在這些動(dòng)物飼養(yǎng)房中，根 據(jù)動(dòng)物的年齡和體重，以與營(yíng)養(yǎng)素需要量相適應(yīng)的量全自動(dòng)地在飼養(yǎng)槽中 提供飼料。
在這樣的全自動(dòng)化工廠里，使用已充分討論過(guò)的飼料顆粒。我們正在 談?wù)摰娘暳鲜墙?jīng)過(guò)壓制的、能量高度緊密的、以植物和/或動(dòng)物為基礎(chǔ)的 干燥飼料，該飼料可富含添加劑，如氨基酸、維生素和礦物質(zhì)。這些飼料
顆粒不外乎AAit的、自由流動(dòng)的、圓形的或長(zhǎng)橢圓形的顆粒、球狀物或 者甚至是棒狀物體，這取決于加工過(guò)程，這些飼料顆粒具有與動(dòng)物年齡和 體重相適應(yīng)的均勻尺寸，該尺寸可從用于家禽的數(shù)毫米大小到用于成年豬 和牛的約一厘米大小.通過(guò)采用市售祠料研磨^9P磨有機(jī)原料、將組分以 所需組成混合并最后壓制成顆粒來(lái)制^^I料顆粒，然后將其"袋子中， 并遞送給動(dòng)物所有者，所有者將飼料顆粒倒入分配裝置中。這些顆粒的重 要優(yōu)點(diǎn)在于它們操作簡(jiǎn)單，這是它們的均勻度、它們的流動(dòng)性和它們的儲(chǔ) 存穩(wěn)定性的結(jié)果。它們可以通過(guò)輸送帶或流水線容易地填充和分配、運(yùn)輸， 并以精確相稱的量施用于每只動(dòng)物，這些過(guò)程均是全自動(dòng)化的.另外，顆 粒所占據(jù)的空間顯著小于新鮮飼料，并且被動(dòng)物欣然和沒有問(wèn)題地食用。
因此，不但將M酸和其它極其重要的物質(zhì)如維生素和礦物質(zhì)加入到 這些顆粒中是有可能的，而且當(dāng)需要時(shí)將抗生素加到這些顆粒中也是有可 能的。這在實(shí)際^Mt中已經(jīng)實(shí)行了，但就伐奈莫林來(lái)說(shuō)，遇到了所述的特 定困難，它們是這類物質(zhì)的特征，并且將在下面更全面地解釋。
已經(jīng)顯示，當(dāng)制^粒飼料時(shí)，特別是當(dāng)與飼料物質(zhì)、尤其是植物或 動(dòng)物來(lái)源的組分接觸時(shí)，伐奈莫林是相當(dāng)不穩(wěn)定的。這導(dǎo)致制備階段中的
大量損失,在顆粒祠料的制備中，動(dòng)物或植物來(lái)源的干^r機(jī)原料M碎， 與混合物、維生素、微量元素以及其它添加劑密切混合，即基本上被勻化,
<formula>formula see original document page 6</formula>專利文獻(xiàn)1:日本專利特開昭62 — 155215號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2:日本專利特開平5 — 39241號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3:日本專利特開平5 — 78324號(hào)公報(bào) 非專利文獻(xiàn)1 :"Recueil Des Travaux Chemiques Des Pays-Bas"，1954， Vol. 73, p.704
非專利文獻(xiàn)2:"Recueil Des Travaux Chemiques Des Pays-Bas"，1953， Vol. 72， p,28
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的0的在于提供-一種以溫和條件和簡(jiǎn)短工序，并且產(chǎn)業(yè)廢 棄產(chǎn)物少地制造作為抗惡性腫瘤劑5-氟尿嘧啶的生物降解酶抑制劑的 5_氯_2,4-二羥基吡啶的工業(yè)上有利的方法。
本發(fā)明人鑒于上述問(wèn)題，對(duì)5-氯-2,4-二羥基吡啶的工業(yè)制造方法 進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)式(4)表示的吡喃酮衍生物作為5-氯-2，4-二羥 基吡啶的制造中間體是極為有用的，從而完成本發(fā)明。
艮口，本發(fā)明涉及式(1)表示的5-氯-2,4-二羥基吡啶的制造方法， 其特征在于使式(2)表示的5-氯-l,3-二噁英-4-酮衍生物(2)與式 (3)表示的乙烯酮縮二乙醇衍生物(3)反應(yīng)，得到式(4)表示的吡 喃酮衍生物(4)，對(duì)該吡喃酮衍生物(4)進(jìn)行酸處理后，與氨反應(yīng)。
<formula>formula see original document page 6</formula>
R2 (2〉
(式中，Rj和R2相同或不同，表示碳原子數(shù)為1 6的J"I鏈或支 鏈的烷基，或者R,和R2也可以與相鄰的碳原子一起形成碳原子數(shù)為 3 6的環(huán)烷烴。)
R40 OR3 (3〉
(式中，R3和R4相同或不同，表示碳原子數(shù)為1 6的直鏈或支 鏈的烷基或者具有碳原子數(shù)為1 6的直鏈或支鏈的垸基的甲硅垸基。)
(式中，R3和R4與上述相同。)
發(fā)明的效果
釆用本發(fā)明的制造方法，能夠以緩和的條件、簡(jiǎn)便的方法，并且 產(chǎn)業(yè)廢棄物少地制造5-氯-2，4-二羥基吡啶，適合工業(yè)制造。此外，本 發(fā)明的化合物吡喃酮衍生物能夠分離精制，作為醫(yī)藥品制造的中間體 是極為有用的。
(式中，113和R4與上述相同。) 此外，本發(fā)明涉及以下式(4)表示的吡喃酮衍生物。
具體實(shí)施例方式
式中，作為用R,和R2表示的"碳原子數(shù)為1 6的直鏈或支鏈的 烷基"，可以例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、 己基等。此外，作為R,和R2也可以與相鄰的碳原子一起形成的"碳原 子數(shù)為3 6的環(huán)烷烴"，可以例舉環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷 等。其屮，優(yōu)選碳原子數(shù)為3 6的環(huán)烷烴，特別優(yōu)選環(huán)己烷。
式中，作為用R3和114表示的"碳原子數(shù)為1 6的這鏈或支鏈的 烷基"，可以例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、 己基等。此外，作為"具有碳原子數(shù)為1 6的直鏈或支鏈的垸基的甲 硅烷基"，可以例舉具有1 3個(gè)相同或不同的例如甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等的碳原子數(shù)為1 6的直鏈或支 鏈的烷基的甲硅垸基。其中，優(yōu)選碳原子數(shù)為1 6的垸基，特別優(yōu)選 乙基。
作為本發(fā)明的出發(fā)物質(zhì)的5-氯-l，3-二噁英-4-酮衍生物(2)，例如 能夠根據(jù)以下反應(yīng)式，通過(guò)在醋酸存在下以N-氯代琥珀酰亞胺對(duì)1，3-二噁英_4-酮衍生物(5)進(jìn)行處理而得到(JChemSocChemCommun.， 699頁(yè)(1991年))。此外，也能夠通過(guò)在吡啶的存在下以磺酰氯對(duì)1,3-二噁英_4-酮衍生物(5)進(jìn)行處理而得到。 <formula>formula see original document page 8</formula>(5)
(式中，R,和R2與上述相同。)
另外，上述1，3-二噁英-4-酮衍生物(5)為公知的化合物，例如能 夠通過(guò)Synthesis, 1985, p224-225中記載的方法，使formyl Meldmm's acid衍生物與酮或醛反應(yīng)而容易地合成。
本發(fā)明的制造方法包括以下所表示的兩個(gè)工序(a)和(b)。 [工序(a)]
<formula>formula see original document page 9</formula>
(式中，R, R4與上述相同。)
本工序?yàn)楹铣杀景l(fā)明的吡喃酮衍生物(4)的工序。
5-氯-l，3-二噁英-4-酮衍生物(2)與乙烯酮縮二乙醇衍生物(3) 的反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。
作為在反應(yīng)中使用的溶劑，只要是對(duì)反應(yīng)沒有不良影響的溶劑即 可，沒有特別的限定，可以例舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類等。
乙烯酮縮二乙醇衍生物(3)的使用比率優(yōu)選為相對(duì)于5-氯-l，3-二 噁英-4-酮衍生物(2)使用0.7 5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度沒有特別限定，通常為5(TC 15(TC，優(yōu)選為9(TC 140。C。
反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定，通常為5 120分鐘，優(yōu)選為20 60分 鐘。此外，式(4)表示的化合物通過(guò)通常的分離精制方法例如柱色譜 法、蒸餾、提取等，能夠容易地分離精制。 [工序(b)]
(].)
(式中，R3和R4與上述相同。)
本工序?yàn)楹铣杀痉磻?yīng)的最終產(chǎn)物5-氯-2，4-二羥基吡啶(1 )的工序。 通過(guò)對(duì)式(4)表示的吡喃酮衍生物進(jìn)行酸處理，緊接著使其與過(guò)
剩的氨反應(yīng)，進(jìn)行環(huán)變換反應(yīng)。
作為在反應(yīng)中使用的溶劑，只要是對(duì)反應(yīng)沒有不良影響的溶劑即
可，沒有特別的限定，可以例舉甲醇、乙醇等醇類；二乙醚、四氫呋
9
喃、二噁烷等醚類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯 仿等鹵化烴類；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子性極 性溶劑類水等。
酸處理可以使用公知的酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等無(wú) 機(jī)酸；甲酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等有機(jī)酸；加入 質(zhì)子性溶劑中在原位(in situ)產(chǎn)生酸的氯化乙酰、溴化乙酰等酸性鹵 化物。
酸處理時(shí)的酸的使用比率沒有特別限定，相對(duì)于吡喃酮衍生物(4) 為0.01 10當(dāng)量，優(yōu)選為0.1 3當(dāng)量。
反應(yīng)溫度沒有特別限定，通常為(TC 0(TC，優(yōu)選為15。C 60。C。 反應(yīng)吋間沒有特別限定，通常為5 120分鐘，優(yōu)選為30 90分鐘。
作為在環(huán)變換反應(yīng)中使用的氨，可以例舉氨水、液氨、氨氣、溶 解于在反應(yīng)體系中導(dǎo)入的溶劑的氨或者在反應(yīng)體系中原位(in situ)產(chǎn) 生的氨。
作為將氨溶解于溶劑中使用時(shí)的溶劑，只要是對(duì)反應(yīng)沒有不良影 響的溶劑即可，沒有特別的限定，可以例舉苯、甲苯、二甲苯等芳香 族烴類；甲醇、乙醇等醇類；二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；二 氯甲烷、氯仿等鹵化烴類；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等 非質(zhì)子性極性溶劑類；水等。
為了在原位(in situ)產(chǎn)生氨采用現(xiàn)有公知的方法即可，例如，能 夠通過(guò)使用氯化銨等無(wú)機(jī)銨鹽類或乙酸銨等冇機(jī)銨鹽類而進(jìn)行。而且， 也可以添加氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿。
氨的使用比率沒有特別限定，優(yōu)選相對(duì)于吡喃酮衍生物(4)為l 30當(dāng)量。
與氨的反應(yīng)溫度沒有特別限定，通常為0"C 10(rC，優(yōu)選為15°C 60°C。
與氨的反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定，通常為0.5 24分鐘，優(yōu)選為2 16分鐘。
根據(jù)上述操作得到的5-氯-2，4-二羥基吡啶(1)，能夠通過(guò)將反應(yīng) 液濃縮，向殘?jiān)屑尤胨岫M(jìn)行分離。或者，能夠在反應(yīng)結(jié)束后加入
堿，將析出的5-氯-2，4-二羥基吡啶(1)作為鹽進(jìn)行分離，以酸進(jìn)行處 理，作為5-氯-2,4-二羥基吡啶(1)進(jìn)行分離。作為鹽，可以例舉鈉鹽、 鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽等堿土類金屬的鹽等方式。 實(shí)施例
通過(guò)實(shí)施例和參考例對(duì)5-氯-2，4-二羥基吡啶(1)的制造方法進(jìn)行 更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。 參考例1
5-氯-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮的合成
在冰冷下，向2，2-二甲基-1，3-二噁英-4-酮3.2g C0.025mo1)的吡啶 (16ml)溶液中滴下2.44ml (0.03mol)的磺酰氯，在相同溫度下攪拌 30分鐘，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷，加入水。以二氯甲烷 對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行提取，無(wú)水硫酸鈉千燥、濃縮二氯屮烷J2。通過(guò)硅膠柱 色譜法(洗脫溶劑正己烷:乙酸乙酯=95:5)粘制濃縮殘?jiān)?，?到油狀 物質(zhì)的標(biāo)記化合物2.08g (收率51.2%)。 'H—NMR (CC14) 5: 1.73 (s， 6H)， 7.23 (s， 1H) MSm/z: 162 (M+)， 164 (M + 2) 參考例2
5-氯-2，2-環(huán)己基-l，3-二噁英-4-酮的合成
在冰冷下，向2，2-環(huán)己基-1，3-二噁英-4-酮2.52g (0.015mol)的吡 啶(13ml)溶液中滴下1.46ml (0.018mol)的磺酰氯，在相同溫度下 攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷，加入水。以二氯 甲烷對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行提取，無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮二氯甲烷層。通過(guò)硅 膠柱色譜法(洗脫溶劑正己烷:乙酸乙酯二95:5)精制濃縮殘?jiān)ㄟ^(guò) 正己垸將得到的油狀物質(zhì)結(jié)晶化，得到標(biāo)記化合物2.00g(收率65.9% )。 'H—NMR (CDC13) 3: 1.21—2.21 (m， 10H)， 7.28 (s， 1H) MSm/z: 202 (M+)， 204 (M+2) 實(shí)施例1
5-氯-2,2-二乙氧基-2，3-二噁英-4-酮的合成
向參考例2中得到的2,2-環(huán)己基-5-氯-1，3-二噁英-4-酮0.91g C0.0045mo1)和乙烯酮二乙醚0.63g (0.0054mol)加入二甲苯(10ml)， 在128 — 130。C (內(nèi)溫)下加熱攪拌40分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫進(jìn)行
濃縮。通過(guò)減壓蒸餾殘?jiān)?，得?.77g標(biāo)記化合物(收率77.7%)。 沸點(diǎn)113 —115°C/0.6kPa
'H—NMR (CDC13) 5: 1.20-1.26 (t， 6H)， 3.01 (s， 2H)， 3.60 — 3.78
(q， 4H)， 7.48 (s， 1H) MS (ESI): 221 (M + H)， 223 ((M+2) +H) 實(shí)施例2
5-氯-2,4-二羥基吡啶的合成
將參考例1中得到的5-氯-2,2-二甲基-l，3-二噁英-4-酮0.49g
(0.003mol)和乙烯酮甲基叔丁基二甲基甲硅烷基醚0.69g(0.0037mo1) 溶解于干燥甲苯(7ml)中，在氮?dú)夥障禄亓?0分鐘。將反應(yīng)液冷卻 至室溫后進(jìn)行濃縮，得到5-氯-2-甲氧基-2-叔丁基二甲基硅氧基-2，3-二 氫吡喃-4-酮0.94g。以干燥甲醇(25ml)將其溶解，在室溫下加入0.5ml
(0.007mol)的氯化乙酰，攪拌l小吋。濃縮反應(yīng)液，向殘?jiān)屑尤爰?醇(20ml)溶解，再次濃縮。將殘?jiān)芙庥诩状?25ml)屮，在室溫 下加入濃氨水(28%) (5ml)，攪拌2.5小吋。濃縮反應(yīng)液，向殘?jiān)?加入水(5ml)、乙酸(0.5ml)，在室溫下攪拌1小吋。濾取析出的結(jié)品， 水洗后進(jìn)行減壓干燥(40—45'C ， 18小吋)，得到0.16g標(biāo)記化合物(由 5-氯-2，2-二甲基-l,3-二噁英-4-酮的收率為36.5%)。 熔點(diǎn)262°C (分解)
'H—NMR (DMSO — d6) 5: 5.72 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 11.31 (br， s， 2H)
MSm/z: 145 (M+) 實(shí)施例3
5-氯-2,4-二羥基吡啶的合成
將參考例1中得到的5-氯-2,2-二甲基-l,3-二噁英-4-酮0.32g (0.002mol)和乙烯酮二乙醚0.28g (0.0024mol)溶解于干燥甲苯(4ml)
中，在氮?dú)夥障禄亓?0分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后進(jìn)行濃縮，得到
5-氯-2，2-二乙氧基-2，3-二氫吡喃-4-酮0.39g (收率89.0%)。將0.23g (O.OOlmol)該化合物溶解于乙醇(5ml)中，在室溫下加入氯化乙酰 (O.lml)，攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)芙庥谝掖?5ml)中后，
加入濃氨水(28%) (lml)，在室溫下攪拌15小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，向
殘?jiān)屑尤胨?1.4ml)、乙酸C0.14ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。濾取 析出的結(jié)晶，水洗后進(jìn)行減壓干燥(40—45'C， 18小時(shí))，得到0.05g 標(biāo)記化合物(由5-氯-2，2-二乙氧基-2，3-二氫吡喃-4-酮的收率為33.0%， 由5-氯-2,2-二甲基-l，3-二噁英-4-酮的總計(jì)收率為29.4%)。 實(shí)施例4
5-氯-2，4-二羥基吡啶的合成
向參考例2中得到的2,2-環(huán)己基-5-氯-1，3-二噁英-4-酮0.81g (O細(xì)mol)和乙烯酮二乙醚0.56g (0據(jù)8mo1)中加入二甲苯(8ml)， 在氮?dú)夥障禄亓?0分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后進(jìn)行濃縮，得到0.92g 的5-氯-2,2-二乙氧基-2，3-二氫吡喃-4-酮作為濃縮殘?jiān)?。將其溶解于?醇(20ml)中，加入氯化乙酰(0.5ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮反 應(yīng)液，向殘?jiān)屑尤胍掖?10ml)溶解后，再次濃縮。將殘?jiān)芙庥?乙醇(1.4ml)中，加入濃氨水(28%) (0.5ml)，在室溫下攪拌16小 吋。濾取析出的結(jié)晶，乙醇洗凈后，溶解于水(5ml)中。向溶液中加 入乙酸(0.5ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，水洗后進(jìn)行 減壓干燥(40 — 50。C， 18小時(shí))，得到0.31g標(biāo)W化合物(山2,2-環(huán)d 基-5-氯-l,3-二噁英-4-酮的收率為53.3% )。 實(shí)施例5
5-氯-2,4-二羥基吡啶的合成
向參考例2中得到的2，2-環(huán)己基-5-氯-1，3-二噁英-4-酮4.25g (0.021mol)和乙烯酮二乙醚2.91g (0.025mol)中加入二甲苯(40ml)， 在128—13(TC (內(nèi)溫)下加熱攪拌40分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫進(jìn)行 濃縮。向殘?jiān)屑尤胍掖?60ml)溶解，在室溫下加入0.17g(0.0022mo1) 氯化乙酰，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入濃氨水(28%) (4.2ml)，在 室溫下攪拌4小時(shí)，加入3g (0.0225mol)的30%氫氧化鈉水溶液。在 室溫下攪拌反應(yīng)液12小時(shí)，濾取析出的結(jié)晶，用乙醇.(10ml， 2次) 洗凈，減壓干燥(室溫，5小時(shí))后，得到3.04g結(jié)晶。將得到的結(jié)晶 加熱溶解于水(30ml)中，冷卻至室溫后，加入6N鹽酸水溶液4.5g， 在室溫下攪拌5小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，水洗后進(jìn)行減壓干燥(40 — 45°C， 18小時(shí))，得到2.21g標(biāo)記化合物(由2,2-環(huán)己基-5-氯-l,3-二噁 英-4-酮的收率為72.4%)。
權(quán)利要求
1.一種式(1)表示的5-氯-2，4-二羥基吡啶的制造方法，其特征在于使式(2)表示的5-氯-1，3-二噁英-4-酮衍生物(2)與式(3)表示的乙烯酮縮二乙醇衍生物(3)反應(yīng)，得到式(4)表示的吡喃酮衍生物(4)，對(duì)該吡喃酮衍生物(4)進(jìn)行酸處理后，與氨反應(yīng)，式中，R1和R2相同或不同，表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈的烷基，或者R1和R2也可以與相鄰的碳原子一起形成碳原子數(shù)為3～6的環(huán)烷烴，式中，R3和R4相同或不同，表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈的烷基，或者具有碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈的烷基的甲硅烷基，式中，R3和R4與上述相同。
2. —種式(4)表示的吡喃酮衍生物，其特征在于:(4)式中，R3和R4相同或不同，表示碳原子數(shù)為1 6的直鏈或支鏈 的垸基，或者具有碳原子數(shù)為1 6的直鏈或支鏈的烷基的甲硅烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種以溫和條件和簡(jiǎn)短工序，并且廢棄產(chǎn)物少地制造作為抗惡性腫瘤劑5-氟尿嘧啶的生物降解酶抑制劑的5-氯-2，4-二羥基吡啶的工業(yè)上有利的方法。本發(fā)明涉及式(1)表示的5-氯-2，4-二羥基吡啶的制造方法，其特征在于使式(2)表示的5-氯-1，3-二噁英-4-酮衍生物(2)與式(3)表示的乙烯酮縮二乙醇衍生物(3)反應(yīng)，得到式(4)表示的吡喃酮衍生物(4)，對(duì)其進(jìn)行酸處理后，與氨反應(yīng)。如式(1)，(2)(式中，R₁和R₂與說(shuō)明書的定義相同。)如式(3)(式中，R₃和R₄相同或不同，表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈的烷基，或者具有碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈的烷基的甲硅烷基。)如式(4)(式中，R₃和R₄與上述相同。)
文檔編號(hào)C07D309/00GK101107230SQ200680003210
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2006年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月26日
發(fā)明者山中悅二, 日暮勝之, 長(zhǎng)澤弘志 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社