專利名稱：作為cxc－趨化因子受體配體的3,4－二取代的環(huán)丁烯－1,2－二酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的環(huán)丁烯二酮化合物，含有該化合物的藥物組合物以及該化合物和制劑在治療CXC趨化因子介導(dǎo)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
趨化因子為由各種細(xì)胞所釋放的趨化細(xì)胞因子，用于將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞吸引到發(fā)炎和腫瘤生長部位。存在兩種主要類型的趨化因子CXC-趨化因子和CC-趨化因子。這兩種類型根據(jù)前兩個(gè)半胱氨酸是被單個(gè)氨基酸間隔(CXC-趨化因子)還是相鄰排列(CC-趨化因子)進(jìn)行分類。CXC-趨化因子包括白細(xì)胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒細(xì)胞活化蛋白-1(NAP-1)、嗜中性粒細(xì)胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趨化因子包括RANTES、MIP-1α、MIP-2β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和eotaxin。已知趨化因子家族中的單個(gè)成員通過至少一種趨化因子受體結(jié)合，其中CXC-趨化因子通常通過CXCR類受體結(jié)合，而CC-趨化因子通過CCR類受體結(jié)合。例如IL-8通過CXCR-1和CXCR-2受體結(jié)合。
由于CXC-趨化因子促進(jìn)了嗜中性粒細(xì)胞的積聚和活化，因此推測這類趨化因子與包括牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種急性和慢性炎癥有關(guān)。參見Baggiolini等，F(xiàn)EBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
推測包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在內(nèi)的ELRCXC趨化因子參與了誘導(dǎo)腫瘤血管生成(形成新血管)(Strieter等，1995，JBC，270，27348-57頁)。認(rèn)為所有這些趨化因子均通過與7跨膜G蛋白偶聯(lián)受體CXCR2(也稱為IL-8RB)結(jié)合，而IL-8還與CXCR1(也稱為IL-8RA)結(jié)合來發(fā)揮作用。因此，這類趨化因子的血管生成活性可歸因于它們與CXCR2(對于IL-8來說可能還包括CXCR1)結(jié)合，并將其活化，在周圍脈管的血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的表面上進(jìn)行表達(dá)。
許多不同類型的腫瘤已顯示出產(chǎn)生ELRCXC趨化因子，這種生產(chǎn)表現(xiàn)出更強(qiáng)的攻擊性(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6，2104-2119頁)和難于預(yù)測性(Yoneda等，1998 J Nat Cancer Inst 90，447-454頁)。趨化因子為有效的趨化因子，ELRCXC趨化因子已顯示出可誘導(dǎo)EC產(chǎn)生趨化性。因此，在腫瘤中這類趨化因子可能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞朝它們的生產(chǎn)部位遷移。這對于腫瘤誘導(dǎo)血管生成來說可能是個(gè)關(guān)鍵的步驟。CXCR2抑制劑或CXCR2和CXCR1雙效抑制劑可抑制ELRCXC趨化因子的血管生成活性，從而可阻斷腫瘤的生長。這種抗腫瘤活性已通過IL-8(Arenberg等，1996 J Clin Invest 97，2792-2802頁)、ENA-78(Arenberg等，1998 J Clin Invest 102，465-72頁)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 2000 67，53-62頁)的抗體得以證實(shí)。
許多腫瘤細(xì)胞還顯示出表達(dá)CXCR2，因此，當(dāng)腫瘤細(xì)胞分泌ELRCXC趨化因子時(shí)，還可刺激它們自身的生長。由于減少了血管生成，CXCR2抑制劑可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。
因此，CXC-趨化因子受體代表研制新的消炎和抗腫瘤藥物的有前途的方向。
存在對能夠調(diào)節(jié)CXC趨化因子受體活性的化合物的需求。例如，作為IL-8受體結(jié)合抑制劑的化合物對伴隨IL-8生產(chǎn)的增加(這是對嗜中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞子集遷移到發(fā)炎部位和腫瘤生長部位中所作出的反應(yīng))所產(chǎn)生的癥狀將是有益的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中
A選自
n＝0-6 X＝O，NH，S n＝1-5

B選自 R2為氫、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13或未取代或取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)，
其中在所述取代的R2基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1-6個(gè)R9基團(tuán)；R3和R4相同或不同，獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、 -NHC(O)R17、未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基，其中在所述取代的R3和R4基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1-6個(gè)R9基團(tuán)；R5和R6相同或不同，獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基，其中在所述取代的R5和R6基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1-6個(gè)R9基團(tuán)；R7和R8相同或不同，獨(dú)立選自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔基、炔基烷基、鏈烯基、鏈烯基烷基和環(huán)烯基，其中在所述取代的R7和R8基團(tuán)上的取代基選自a)H、b)鹵素、c)-CF3、d)-COR13、e)-OR13、
f)-NR13R14、g)-NO2、h)-CN、i)-SO2OR13、j)-Si(烷基)3、k)-Si(芳基)3、l)-(R13)2R14Si、m)-CO2R13、n)-C(O)NR13R14、o)-SO2NR13R14、p)-SO2R13、q)-O(C＝O)R13、r)-O(C＝O)NR13R14、s)-NR13C(O)R14，和t)-NR13CO2R14；R8a選自氫、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R9獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的1-6種a)-R13、b)鹵素、c)-CF3、d)-COR13、e)-OR13、f)-NR13R14、g)-NO2、h)-CN、i)-SO2R13、j)-SO2NR13R14、k)-NR13COR14、
l)-CONR13R14、m)-NR13CO2R14、n)-CO2R13和 R10和R11相同或不同，獨(dú)立選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR12R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；R12為氫、-OC(O)R13或未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基或未取代或取代的雜芳基烷基，其中在所述取代的R12基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1-6個(gè)R9基團(tuán)；R13和R14相同或不同，獨(dú)立選自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基和未取代或取代的氟代烷基，或當(dāng)R13和R14與一個(gè)氮原子相連時(shí)，可彼此間結(jié)合在一起形成未取代或取代的含1至2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的3至7元雜環(huán)，其中在所述取代的R13和R14基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的1-6個(gè)H、烷基、芳基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、-NHC(O)NR13R14和鹵素；R15和R16相同或不同，獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基；R17為-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2環(huán)烷基或-SO2雜芳基；R30為烷基、環(huán)烷基、-CN、-NO2或-SO2R15；R31相同或不同，獨(dú)立選自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基和未取代或取代的環(huán)烷基；其中在所述取代的R31基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1-6個(gè)R9基團(tuán)；t為0、1或2。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供式(I)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中所述取代基如發(fā)明概述中的定義。
本發(fā)明另一方面為包含式(I)化合物并結(jié)合或締合藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面為一種治療哺乳動(dòng)物的α-趨化因子介導(dǎo)疾病的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
趨化因子介導(dǎo)疾病的例子包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘、肺慢性阻塞性疾病、成人呼吸窘迫癥、關(guān)節(jié)炎、腸炎、Crohn氏疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風(fēng)、心臟和腎再灌注損傷、腎小球腎炎或血栓形成、早老性癡呆癥、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植排斥和瘧疾。
本發(fā)明另一方面為治療癌癥的方法，所述方法包括同時(shí)或依次給予有此需要的患者治療有效量的(a)式(I)的化合物，和(b)微管作用藥物、抗腫瘤藥物、抗血管生成藥物、VEGF受體激酶抑制劑、VEGF受體的抗體或干擾素，和/或c)放射療法。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物與以下一種抗腫瘤藥物聯(lián)合給藥吉西他濱、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺、泰索帝或長春新堿。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種治療癌癥的方法，所述方法包括同時(shí)或依次給予有效量的(a)式(I)的化合物和(b)微管作用藥物(如紫杉醇)。
除非另有聲明，否則以下定義適用于整篇說明書和權(quán)利要求書。無論是單獨(dú)使用還是結(jié)合其它術(shù)語一起使用，這些定義均適用。因此，“烷基”的定義不僅適用于“烷基”本身，還適用于“烷氧基”等中的“烷基”部分。
當(dāng)任何變量(如芳基、R2)在任何構(gòu)成中出現(xiàn)不只一次時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在其它地方出現(xiàn)時(shí)的定義。還有，僅當(dāng)取代基和/或變量的組合可得到穩(wěn)定的化合物時(shí)才允許這種組合存在。
“患者”包括人和其它哺乳動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”是指人和其它動(dòng)物。優(yōu)選哺乳動(dòng)物是指人。
“烷基”指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。當(dāng)沒有指定碳原子數(shù)時(shí)，通常指1至20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基鏈中含1至12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈中含1至6個(gè)碳原子。
“烷氧基”是指烷基-O基團(tuán)，其中烷基如上定義。烷氧基的非限定性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。這類基團(tuán)通過醚氧基與母體部分鍵合。
“烯基”是指直鏈或支鏈的、含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基。當(dāng)沒有指定碳原子數(shù)時(shí)，通常指2至20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烯基鏈中含有2至12個(gè)碳原子，更優(yōu)選鏈中含有2至6個(gè)碳原子。合適的烯基的非限定性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指直鏈或支鏈的、含至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂族烴基。當(dāng)沒有指定碳原子數(shù)時(shí)，通常指2至15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基鏈中含有2至12個(gè)碳原子，更優(yōu)選鏈中含有2至4個(gè)碳原子。合適的炔基的非限定性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指含約6至14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)體系。合適的芳基的非限定性實(shí)例包括苯基、萘基、茚基、四氫萘基、茚滿基、蒽基、芴基等。
“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中所述芳基和烷基如上定義。合適的芳基烷基的非限定性實(shí)例包括芐基、苯乙基和萘甲基。這類基團(tuán)通過烷基與母體鍵合。
“環(huán)烷基”是指含3至10個(gè)碳原子及1至3個(gè)環(huán)，優(yōu)選5至10個(gè)碳原子的非芳族環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含5至7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”是指通過烷基與母體部分連接的環(huán)烷基。非限定性實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基等。
“環(huán)烯基”是指含3至10個(gè)碳原子，優(yōu)選5至10個(gè)碳原子，及含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含5至7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、降冰片烯基等。
“環(huán)烯基”是指含3至10個(gè)碳原子，優(yōu)選5至10個(gè)碳原子，及含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含5至7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基的非限定性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、降冰片烯基等。
“鹵基”是指氟基、氯基、溴基或碘基。優(yōu)選氟基、氯基或溴基，更優(yōu)選氟基和氯基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指在上述定義的烷基中，一個(gè)或多個(gè)烷基上的氫原子被以上定義的鹵基置換的基團(tuán)。
“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指含3至10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5至10個(gè)環(huán)原子，并且環(huán)體系中的一個(gè)或多個(gè)原子單獨(dú)或一起為非碳元素如氮、氧或硫的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)體系。在環(huán)體系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含5至6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基詞根的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)上原子。
雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)的非限定性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
術(shù)語雜環(huán)酸性官能團(tuán)將包括如吡咯、咪唑、三唑和四唑等基團(tuán)。
“雜芳基”是指含5至14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5至10個(gè)環(huán)原子，并且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子單獨(dú)或一起為非碳元素如氮、氧或硫的芳族單環(huán)或多環(huán)體系。優(yōu)選雜芳基含5至6個(gè)環(huán)原子。雜芳基詞根的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示存在至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)上原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限定性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“雜芳基烷基”是指通過烷基與母體部分鍵合的雜芳基-烷基。
N-氧化物可在R取代基的叔氮上形成，或在雜芳環(huán)取代基的＝N上形成，其包括在式I的化合物的范疇內(nèi)。
本文中所用的術(shù)語“前藥”表示在體內(nèi)可快速轉(zhuǎn)化(例如在血液中水解)為上式的母體化合物的各種化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems(作為新給藥體系的前藥)，A.C.S.Symposium Series，第14卷；和在Edward B.Roche編輯的BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中有完整的論述。這兩篇文獻(xiàn)均通過引用結(jié)合到本文中。
本文中所用的術(shù)語“組合物”將包括含指定量的指定成分的產(chǎn)物，以及任何通過將指定量的指定成分組合而直接或間接得到的產(chǎn)物。另外，“Bn”表示芐基。
在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中，優(yōu)選R13和R14與它們相連的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選還含有一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立選自O(shè)、S或NR18的雜原子，其中R18選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中R19和R20相同或不同，各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基，其中在所述取代的環(huán)化的R13和R14基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1至3個(gè)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、-NHC(O)NR15R16和鹵素，其中R15和R16相同或不同，獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基。
在一組優(yōu)選的式(I)化合物中，
A選自 其中R7和R8相同或不同，獨(dú)立選自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔基、鏈烯基和環(huán)烯基，其中在所述R7和R8取代的基團(tuán)上的所述取代基選自a)氰基、b)-CO2R13、c)-C(O)NR13R14、d)-SO2NR13R14、e)-NO2、f)-CF3、g)-OR13、h)-NR13R14、i)-O(C＝O)R13、j)-O(C＝O)NR13R14，和k)鹵素；
B選自 其中R2至R6和R10至R14如上定義。
更優(yōu)選，
R7和R8相同或不同，獨(dú)立選自H；烷基；氟代烷基，如-CF3和-CF2CH3；環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，如甲基、乙基、叔丁基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基和環(huán)己基，R9相同或不同，為選自H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2中的1-3種；B選自 其中R2為H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13；R3為-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13；或-C(O)OR13；R4為H、-NO2、氰基、-CH3、鹵素或-CF3；R5為H、-CF3、-NO2、鹵素或氰基；R6為H、烷基或-CF3；
R10和R11相同或不同，獨(dú)立選自氫、鹵素、-CF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；R13和R14相同或不同，獨(dú)立選自甲基、乙基和異丙基；或在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中，優(yōu)選R13和R14與它們相連的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選還含有一個(gè)選自O(shè)、S或NR18的雜原子，其中R18選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中R19和R20相同或不同，各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基，其中在所述取代的環(huán)化的R13和R14基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1至3個(gè)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、-NHC(O)NR15R16和鹵素，其中R15和R16相同或不同，獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基。
甚至更優(yōu)選A選自 其中R7為H、氟代烷基、烷基或環(huán)烷基；R8為H、烷基、-CF2CH3或-CF3；R9為H、F、Cl、Br、烷基或-CF3。
甚至仍更優(yōu)選A選自 其中R7為H，-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基或叔丁基；R8為H；R9為H、F、Cl、Br、烷基或-CF3，B為 其中R為H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13；R3為-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13，或-C(O)OR13；R4為H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；R5為H、-CF3、-NO2、鹵素或氰基；和R6為H、烷基或-CF3；R11為H、鹵素或烷基；和R13和R14相同或不同，獨(dú)立為甲基、乙基或異丙基；或在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中，優(yōu)選R13和R14與它們相連的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選還含有一個(gè)選自O(shè)、S或NR18的雜原子，其中R18選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中R19和R20相同或不同，各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基，其中在所述取代的環(huán)化的R13和R14基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1至3個(gè)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、-NHC(O)NR15R16和鹵素，其中R15和R16相同或不同，獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基。
甚至仍更優(yōu)選，A選自 和B為 其中R2為H、OH、-NHC(O)R13或-NHSO2R13；R3為-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2R13、-NO2或氰基；
R4為H、-NO2、-CF3、-CH3或氰基；R5為H、鹵素、-NO2、氰基或-CF3；R6為H、-CF3或烷基；R7為H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基或叔丁基；R8為H；R9為H、F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基或-CF3；R11為H、鹵素或烷基；R13和R14獨(dú)立為甲基或乙基。
最優(yōu)選
A選自
B為
其中R2為-OH；R3為-SO2NR13R14或-CONR13R14；R4為H、-CH3或-CF3；R5為H或氰基；R6為H、-CH3或-CF3；R11為H，R13和R14為甲基。
以下將描述本發(fā)明的代表性的實(shí)施方案。將這些實(shí)施方案進(jìn)行編號以便對它們進(jìn)行引用。
實(shí)施方案1涉及上述使用式I化合物進(jìn)行治療的方法，不同之處在于使用式IA的那些化合物 以及它們藥學(xué)上可接受的鹽(如鈉鹽或鈣鹽)和溶劑合物，其中A選自



其中所述A基團(tuán)的上述環(huán)被1至6個(gè)各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基取代；
其中所述A基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)上述環(huán)被1至6個(gè)各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基取代； 其中所述A基團(tuán)的上述苯環(huán)被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基取代；和
B選自 n為0至6；p為1至5；X為O、NH或S；Z為1至3；R2選自氫、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)和取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)；其中在所述取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)上有1至6個(gè)各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基；R3和R4各自獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、 其中在所述取代的芳基上有1至6個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)；并且其中在所述取代的雜芳基上有1至6個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R5和R6各自相同或不同，獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基；其中在所述取代的芳基上有的1至6個(gè)取代基，各取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；并且其中在所述取代的雜芳基上有1至6個(gè)取代基，各取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R7和R8各自獨(dú)立選自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、鏈烯基和環(huán)烯基；其中在所述取代的R7和R8基團(tuán)上存在一個(gè)或多個(gè)(如1至6個(gè))取代基，這些取代基各自獨(dú)立選自a)鹵素、b)-CF3、
c)-COR13、d)-OR13、e)-NR13R14、f)-NO2、g)-CN、h)-SO2OR13、i)-Si(烷基)3，其中獨(dú)立選擇各烷基、j)-Si(芳基)3，其中獨(dú)立選擇各烷基、k)-(R13)2R14Si，其中獨(dú)立選擇各R13、l)-CO2R13、m)-C(O)NR13R14、n)-SO2NR13R14、o)-SO2R13、p)-OC(O)R13、q)-OC(O)NR13R14、r)-NR13C(O)R14，和s)-NR13CO2R14；(氟代烷基為鹵代烷基的一個(gè)非限定性實(shí)例)；R8a選自氫、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R9各自獨(dú)立選自a)-R13，b)鹵素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO2，h)-CN，
i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，l)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13， p)被一個(gè)或多個(gè)(如一個(gè))-OH基團(tuán)取代的烷基(如-(CH2)qOH，其中q為1-6，通常為1至2，優(yōu)選為1)，q)被一個(gè)或多個(gè)(如一個(gè))-NR13R14基團(tuán)取代的烷基(如-(CH2)qNR13R14，其中q為1-6，通常為1至2，優(yōu)選為1)，和r)-N(R13)SO2R14(如R13為H，R14為烷基如甲基)；R10和R11各自獨(dú)立選自氫、烷基(如C1至C6，如甲基)、鹵素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；R12選自氫、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基和未取代或取代的雜芳基烷基；其中在所述取代的R12基團(tuán)上存在1至6個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R13和R14各自獨(dú)立選自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的氟代烷基和未取代或取代的雜環(huán)環(huán)烷基烷基(其中″雜環(huán)烷基″是指雜環(huán)基)；其中在所述取代的R13和R14基團(tuán)上存在1至6個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立選自烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(條件是R15不為H)、鹵素和-NHC(O)NR15R16；或者在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中，優(yōu)選R13和R14與它們相連的氮原子一起形成未取代或取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選3至7元雜環(huán))，所述雜環(huán)任選還含有一個(gè)選自O(shè)、S或NR18的雜原子；其中在所述取代的環(huán)化的R13和R14基團(tuán)上存在1至3個(gè)取代基(即是在由R13和R14與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上存在1至3個(gè)取代基)，這些取代基獨(dú)立選自烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(條件是R15不為H)、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、鹵素和雜環(huán)烯基(即是在環(huán)上具有至少一個(gè)，優(yōu)選一個(gè)雙鍵的雜環(huán)基團(tuán)，如 R15和R16各自獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基；R17選自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2環(huán)烷基和-SO2雜芳基；R18選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；R19和R20各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自烷基、環(huán)烷基、-CN、-NO2或-SO2R15(條件是R15不為H)；R31各自獨(dú)立選自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基和未取代或取代的環(huán)烷基；其中在所述取代的R31基團(tuán)上存在1至6個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R40各自獨(dú)立選自H、烷基和環(huán)烷基；和t為0、1或2。
在實(shí)施方案1中，使用了至少一種(如一至三種，通常為一種)式IA的化合物。
實(shí)施方案2涉及至少一種(如一至三種，通常為一種)式IA的化合物在制備用于治療上述使用式I化合物進(jìn)行治療的方法中所描述的疾病的藥物中的用途。
實(shí)施方案3涉及其中B選自以下各基團(tuán)的式IA化合物 其中R3選自-C(O)NR13R14、 所有其它取代基如式I或IA中定義； 其中所有取代基如式I或IA中定義；
其中所有取代基如式I或IA中定義； 其中所有取代基如式I或IA中定義； 其中所有取代基如式I或IA中定義； 其中所有取代基如式I或IA中定義；和 其中所有取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案4涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 其中R3選自-C(O)NR13R14， 所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案5涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R3為-C(O)NR13R14，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案6涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R3為-C(O)NR13R14，R13和R14各自為相同或不同的烷基，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案7涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物
R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，R13和R14各自為相同或不同的烷基，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案8涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R3選自 所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案9涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R3選自 R2為-OH，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案10涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R2、R13和R14如式I或IA的化合物中的定義，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案11涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R2為-OH，R13和R14如式I或IA的化合物中的定義，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案12涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R2如式I或IA的化合物中的定義，R13和R14為相同或不同的烷基，所有其它取代基如式I或IA的化合物中定義。
實(shí)施方案13涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R2為-OH，R13和R14為相同或不同的烷基，所有其它取代基如式I或IA的化合物中定義。
實(shí)施方案14涉及其中B為實(shí)施方案8中所定義的基團(tuán)的式IA化合物，R4為H，R5為H，R6為H，所有其它取代基如式I或IA的化合物中定義。
實(shí)施方案15涉及其中B為實(shí)施方案9中所定義的基團(tuán)的式IA化合物，R4為H，R5為H，R6為H，所有其它取代基如式I或IA的化合物中定義。
實(shí)施方案16涉及其中B為實(shí)施方案6、7、10和11中所定義基團(tuán)的式IA化合物，不同之處在于R13和R14各自為甲基，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案17涉及其中B選自以下基團(tuán)的式IA的化合物 其中所有取代基如式I或IA中定義。
本發(fā)明的實(shí)施方案18涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 其中所有取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案19涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R11為H，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案20涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R2為-OH，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案21涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R3為-C(O)NR13R14，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案22涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R3為-S(O)tNR13R14(如t為2)，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案23涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，所有其它取代基如式I或IA中定義。
本發(fā)明的實(shí)施方案24涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14(如t為2)，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案25涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物
R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，R11為H，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案26涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14(如t為2)，R11為H，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案27涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，R11為H，R13和R14獨(dú)立選自烷基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基，所有其它取代基如式I或IA中定義。通常R13或R14中的一個(gè)為烷基(如甲基)。取代的雜芳基的一個(gè)實(shí)例為 實(shí)施方案28涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物 R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14(如t為2)，R11為H，R13和R14相同或?yàn)橥榛?如甲基)，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案29涉及其中B為以下基團(tuán)的式IA化合物
所有取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案30涉及式IA的化合物，其中B如實(shí)施方案3至29中任一個(gè)的定義，A如所有上述對式I中A的優(yōu)選描述中的定義或A如對式IA的描述中的定義。
實(shí)施方案31涉及式IA的化合物，其中B如實(shí)施方案3至29中任一個(gè)的定義，A為 其中所述呋喃環(huán)如式I或IA中對A的定義，為未取代的或取代的，所有其它取代基如式IA中定義。
實(shí)施方案32涉及式IA的化合物，其中B如實(shí)施方案3至29中任一個(gè)的定義，A為 其中所述呋喃環(huán)為取代的，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案33涉及式IA的化合物，其中B如實(shí)施方案3至29中任一個(gè)的定義，A為 其中所述呋喃環(huán)被至少一個(gè)(如1至3或1至2)烷基取代，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案34涉及式IA的化合物，其中B如實(shí)施方案3至29中任一個(gè)的定義，A為 其中所述呋喃環(huán)被一個(gè)烷基所取代，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案35涉及式IA的化合物，其中B如實(shí)施方案3至29中任一個(gè)的定義，A為 其中所述呋喃環(huán)被一個(gè)C1至C3烷基(如甲基或異丙基)取代，所有其它取代基如式I或IA中定義。
實(shí)施方案36涉及式IA的化合物，其中B如實(shí)施方案3至29中任一個(gè)的定義，A為如實(shí)施方案31至35中任一個(gè)所定義的 不同之處在于R7和R8相同或不同，各自選自H和烷基。
實(shí)施方案37涉及式IA的化合物，其中B如實(shí)施方案3至29中任一個(gè)的定義，A為如實(shí)施方案31至35中任一個(gè)所定義的 不同之處在于R7為H，R8為烷基(如乙基或叔丁基)。
實(shí)施方案38涉及實(shí)施方案3至37中的任一個(gè)，其中所述式IA的化合物為藥學(xué)上可接受的鹽。
實(shí)施方案39涉及實(shí)施方案3至37中的任一個(gè)，其中所述式IA的化合物為鈉鹽。
實(shí)施方案40涉及實(shí)施方案3至37中的任一個(gè)，其中所述式IA的化合物為鈣鹽。
實(shí)施方案41涉及本發(fā)明任何一種代表性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
實(shí)施方案42涉及本發(fā)明任何一種代表性化合物的鈉鹽。
實(shí)施方案43涉及本發(fā)明任何一種代表性化合物的鈣鹽。
實(shí)施方案44涉及一種藥用組合物，該組合物包含至少一種(如一至三種種，通常為一種)實(shí)施方案3至43中任一個(gè)所描述的式IA化合物并結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體。
實(shí)施方案45涉及一種治療上述任何一種疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量(如治療有效量)的實(shí)施方案3至43中任一個(gè)所描述的式IA化合物。該實(shí)施方案中所指的疾病為在使用式I的化合物進(jìn)行治療的方法中所描述的那些疾病。
實(shí)施方案46涉及實(shí)施方案3至43中任一個(gè)所描述的式IA化合物在制備用于治療上述任何一種疾病的藥物中的用途。在該實(shí)施方案中所指的疾病為在使用式I的化合物進(jìn)行治療的方法中所描述的那些疾病。
本發(fā)明的代表性化合物包括(但不限于)











優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括





一組更優(yōu)選的化合物包括

一組最優(yōu)選的化合物包括
本發(fā)明的某些化合物可以不同的立體異構(gòu)體形式(如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)存在。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體的純態(tài)形式及其混合物形式，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可使用常規(guī)方法制備得到。
某些化合物具有酸性，如那些具有羧基或酚羥基的化合物。這些化合物可形成藥學(xué)上可接受的鹽。這類鹽的實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。還包括與藥學(xué)上可接受的胺，如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等所形成的鹽。
某些堿性化合物也形成藥學(xué)上可接受的鹽，如酸加成鹽。例如，吡啶上的氮原子可與強(qiáng)酸形成鹽，而具有堿性取代基(如氨基)的化合物也與弱酸形成鹽。合適形成鹽的酸的實(shí)例有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的無機(jī)酸和羧酸。所述鹽按照常規(guī)方式，通過使其游離堿形式與足夠量的所需酸接觸制得。所述游離堿形式通過用合適的稀堿水溶液，如稀NaOH水溶液、稀碳酸鉀水溶液、稀氨水和稀碳酸氫鈉水溶液處理所述鹽得到。游離堿形式與其各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)(如在極性溶劑中的溶解度)方面有些不同，但對于本發(fā)明來說，酸和堿鹽則與其各自的游離堿形式等同。
在本發(fā)明的范圍中，所有這些酸和堿鹽均為藥學(xué)上可接受的鹽，且對于本發(fā)明來說，認(rèn)為所有這些酸和堿鹽均與相應(yīng)化合物的游離形式等同。
式I或IA的化合物可以非溶劑化物形式和溶劑化物形式(包括水合物形式)存在。通常對于本發(fā)明來說，采用藥學(xué)上可接受的溶劑，如水、乙醇等形成的溶劑合物形式與非溶劑合物形式等同。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(1)或IA的化合物與以下一種抗腫瘤藥物聯(lián)合給藥吉西他濱、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺或長春新堿。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了一種治療癌癥的方法，所述方法包括同時(shí)或依次給予有效量的式(1)或IA的化合物和微管作用藥物如紫杉醇。
對于由本發(fā)明所述化合物制備藥用組合物而言，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體可為固體或液體。固體制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可含有約5至95％的活性成分。合適的固體載體為本領(lǐng)域所知，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可作為適合口服給藥的固體劑型使用。藥學(xué)上可接受的載體和制備各種組合物的方法的實(shí)例可參見A.Gennaro(編輯)，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體制劑包括溶液、混懸液和乳液。可提及的一個(gè)實(shí)例為用于腸胃外注射液的水或水-丙二醇溶液，或在口服溶液、混懸液和乳液中還添加甜味劑和遮光劑。液體制劑還包括用于鼻腔給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末狀的固體，可結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體，如氮?dú)獾榷栊詨嚎s氣體使用。
還包括可用于口服或腸胃外給藥的在臨使用前轉(zhuǎn)換為液體的固體制劑。這種液體形式包括溶液、混懸液和乳液。
本發(fā)明化合物還可透皮給藥。透皮給藥組合物可為霜?jiǎng)?、洗液、煙霧劑和/或乳液劑形式，并且可如本領(lǐng)域?yàn)榇四康亩Ｒ?guī)使用的方式，包括在基質(zhì)或貯庫劑型的透皮貼劑中。
優(yōu)選所述化合物通過口服給藥。
優(yōu)選所述藥物制劑為單位劑型。在這種劑型中，所述制劑被分成合適大小的含適當(dāng)量(如達(dá)到所需目的的有效量)的活性組分的單位劑量。
在制劑單位劑量中的活性化合物的量可作變化，或根據(jù)具體應(yīng)用而在約0.01mg至約1000mg，優(yōu)選約0.01mg至約750mg，更優(yōu)選約0.01mg至約500mg和最優(yōu)選約0.01mg至約250mg的范圍內(nèi)作調(diào)節(jié)。
實(shí)際使用劑量可按照患者的需要以及待治療癥狀的嚴(yán)重程度而作改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)根據(jù)具體情況而確定適當(dāng)?shù)膭┝俊榱朔奖?，如需要可在用藥期間將總的劑量分次給藥。
本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率應(yīng)由主治醫(yī)師按照患者的年齡、病癥和體重以及待治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素進(jìn)行調(diào)節(jié)。一種典型的推薦口服日劑量可為約0.04mg/日至約4000mg/日，以兩至四次分次劑量給藥。
本發(fā)明的另一方面為治療癌癥的方法，所述方法包括同時(shí)或依次給予有此需要的患者治療有效量的(a)式(I)或IA的化合物和(b)抗腫瘤藥物、微管作用藥物或抗血管生成藥物。
可用作化療藥物(抗腫瘤藥物)的各類化合物包括烷基化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素和甾族化合物(包括合成的類似物)和合成物質(zhì)。
這些類型的化合物的實(shí)例如下給出。
烷基化劑(包括氮芥、吖丙啶(ethylenimine)衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲和三氮烯)烏拉莫司汀、氮芥、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲它胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺。
抗代謝藥(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨基酶抑制劑)甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱磷酸酯、噴司他丁和吉西他濱。
天然產(chǎn)物和它們的衍生物(包括長春花生物堿、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、紫杉醇(紫杉醇有市售藥品Taxol，在以下題為“微管作用藥物”的章節(jié)中有更詳細(xì)的描述)、普卡霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干擾素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和甾族化合物(包括合成的類似物)17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、諾雷德。
合成物質(zhì)(包括無機(jī)絡(luò)合物，如鉑配位絡(luò)合物)順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜胺。
安全且有效地給服大多數(shù)這些化療藥物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。同時(shí)，它們的給服方法在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中有描述。例如，許多這些化療藥物的給服方法在″Physicians′Desk Reference″(PDR)，如2002版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中有描述；該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中來。
本文中所用的微管作用藥物為通過影響微管形成和/或作用來干擾細(xì)胞有絲分裂的化合物，即是具有抗有絲分裂作用的化合物。這種藥物可為例如微管穩(wěn)定劑或破壞微管形成的藥物。
用于本發(fā)明的微管作用藥物為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，包括(但不限于)allocolchicine(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、秋水仙堿(NSC 757)、秋水仙堿衍生物(如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美坦素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇(Taxol、NSC 125973)、Taxol衍生物(如衍生物(如NSC 608832)、硫代秋水仙堿(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸長春堿(NSC 49842)、硫酸長春新堿(NSC 67574)、epothilone A(大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì))、epothilone和discodermolide(參見Service、(1996)Science、2742009)雌莫司汀、諾考達(dá)唑、MAP4等。這些藥物的實(shí)例同樣在科技文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中有描述，參見如Bulinski(1997)J.CellSci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
特別優(yōu)選的藥物為具有紫杉醇類活性的化合物。這些化合物包括(但不限于)紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇類化合物)及其類似物。紫杉醇及其衍生物可通過商業(yè)渠道購得。另外，制備紫杉醇和紫杉醇衍生物及其類似物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知(參見如美國專利號5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具體地講，本文中所用的術(shù)語″紫杉醇″是指可以以Taxol商品名購得的藥物(NSC編號125973)。Taxol通過促進(jìn)微管蛋白部分聚合成為穩(wěn)定的無法再組織成為適合有絲分裂的結(jié)構(gòu)的微管束，這樣來抑制真核細(xì)胞的復(fù)制。在許多可購得的化療藥物中，紫杉醇由于在臨床試驗(yàn)中顯示出可對抗各種耐藥性腫瘤(包括卵巢瘤和乳腺瘤)的效力，因而引起相當(dāng)?shù)闹匾?Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst 821247-1259)。
可采用如測量紫杉醇類似物的微管蛋白聚合活性的半自動(dòng)測試等各種本領(lǐng)域已知測試方法中的一種，并結(jié)合細(xì)胞分析來確定這些化合物阻斷細(xì)胞有絲分裂的潛在性能(參見Lopes(1997)CancerChemother.Pharmacol.4137-47)。
通常，受測化合物的活性通過使細(xì)胞與該化合物接觸，并測定細(xì)胞周期是否被破壞，具體地講有絲分裂進(jìn)程是否受到抑制來測定。這種抑制作用可通過破壞有絲分裂器，如破壞正常的紡錘體形成來介導(dǎo)。其中有絲分裂被破壞的細(xì)胞可通過形態(tài)的改變(如微管壓縮、增加的染色體數(shù)等)來表征。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在體外篩分具有可能的微管蛋白聚合活性的化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過所述化合物是否抑制培養(yǎng)的WR21細(xì)胞(來源于69-2株系wap-ras小鼠)的增殖和/或改變其細(xì)胞形態(tài)(具體是微管壓縮)來對所述化合物進(jìn)行篩選。隨后可采用帶WR21腫瘤細(xì)胞的裸鼠來對呈陽性的受測化合物進(jìn)行體內(nèi)篩選。用于該篩選方法的詳細(xì)的方案在Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150中有詳細(xì)的描述。
其它篩選出具有所需活性的化合物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。一般這些測試方法包括測試對微管組裝和/或微管拆散的抑制作用。微管組裝的測試在如Gaskin等的(1974)J.Molec.Biol.，89737-758中有描述。美國專利號5,569,720還提供了對具有紫杉醇類活性的化合物的體外和體內(nèi)分析。
上述微管作用藥物的安全且有效的給藥方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。同時(shí)它們的給藥方法在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中有描述。許多化療藥物的給藥方法在″Physicians′Desk Reference″(PDR)，如1996版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中有描述；該文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中來。
式(I)或IA的化合物和化療藥物和/或放射療法的量及頻率可由主治醫(yī)生根據(jù)如患者的年齡、病癥和體重以及待治療疾病的嚴(yán)重程度等因素進(jìn)行調(diào)整。經(jīng)口服給藥的式(I)或IA化合物的劑量范圍為10mg至2000mg/日，優(yōu)選10至1000mg/日，更優(yōu)選50至600mg/日，以兩次至四次(優(yōu)選兩次)的分劑量給藥，以阻斷腫瘤的生長。也可使用間歇性療法(如每三周進(jìn)行一周的治療或每四周進(jìn)行三周治療)。
化療藥物和/或放射療法可按照本領(lǐng)域熟知的治療方法進(jìn)行給服和/或治療?；熕幬锏慕o藥和/或放射療法的治療可根據(jù)待治療的疾病以及該化療藥物和/或放射療法對該疾病的已知效果而改變，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。同時(shí)，治療方案(如劑量及給藥時(shí)間)可由熟練的臨床醫(yī)生根據(jù)所給的治療藥物(即是抗腫瘤藥物或放射治療)的實(shí)際效果，以及根據(jù)疾病對所給治療藥物的試劑反應(yīng)情況而作改變。
在本發(fā)明的方法中，式(I)或IA的化合物可同時(shí)或依次與化療藥物進(jìn)行給藥和/或放射療法進(jìn)行治療。因此，化療藥物和式(I)或IA的化合物，或放射療法和式(I)或IA化合物不必同時(shí)或基本同時(shí)給藥或治療。是否同時(shí)或基本同時(shí)給藥可由熟練的臨床醫(yī)生來作出判定。
另外，式(I)或IA的化合物和化療藥物通常不一定必須在相同的藥物組合物中給藥，根據(jù)不同的物理和化學(xué)特性而可以通過不同的途徑給藥。例如，式(I)或IA的化合物可經(jīng)口給藥以產(chǎn)生并保持其良好的血液濃度，而化療藥物可經(jīng)靜脈途徑給藥。給藥方式及給藥的合理性(可能的情況下在相同的藥物組合物中)可由熟練的臨床醫(yī)生確定。初始時(shí)可按照本領(lǐng)域已知的既成方案給藥，隨后由熟練的臨床醫(yī)生根據(jù)觀察效果，對給藥劑量、方式及時(shí)間作出調(diào)整。
式(I)或IA的化合物和化療藥物和/或放射療法的具體選擇取決于臨床醫(yī)生的診斷、他們對病癥的判斷以及適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?br> 式(I)或IA的化合物和化療藥物和/或放射療法根據(jù)增殖性疾病的性質(zhì)、患者的情況以及實(shí)際選擇的與式(I)或IA的化合物聯(lián)合給藥的化療藥物和/或放射療法(即是在同個(gè)療程)而同時(shí)(如同時(shí)、基本同時(shí)或在同一療程中)給藥，或先后給藥。
如果式(I)或IA的化合物和化療藥物和/或放射療法不是同時(shí)或基本同時(shí)給藥，則式(I)和IA化合物和化療藥物和/或放射療法的初始順序并不重要。因此，可先給予式(I)或IA的化合物，隨后給予化療藥物和/或進(jìn)行放射治療；或先給予化療藥物和/或進(jìn)行放射治療，隨后給予式(I)或IA的化合物。可在單個(gè)療程中重復(fù)進(jìn)行這種交替給藥。在治療過程中各治療藥物的給藥順序和重復(fù)給藥次數(shù)可由熟練的主治醫(yī)生在對待治療疾病以及患者的病癥進(jìn)行評估后確定。
例如，可先給予化療藥物和/或進(jìn)行放射治療，在給服細(xì)胞毒性藥物時(shí)更是如此，隨后繼續(xù)給服式(I)或IA的化合物進(jìn)行治療，當(dāng)確定合適時(shí)，再給予化療藥物和/或進(jìn)行放射治療，如此進(jìn)行直至完成該療程。
因此，在治療過程中，主治醫(yī)生根據(jù)各個(gè)病人的需要，按照其經(jīng)驗(yàn)和知識可對治療中各藥物(治療藥物，即式(I)或IA的化合物，化療藥物或放射療法)的給藥方案作出調(diào)整。
臨床醫(yī)生在判斷按劑量給藥治療是否有效后，可對患者的總體健康狀況作出評價(jià)以及作出如疾病相關(guān)癥狀的減緩、腫瘤生長得到抑制、腫瘤實(shí)際萎縮或轉(zhuǎn)移得到抑制等明確的結(jié)論。腫瘤的大小可通過標(biāo)準(zhǔn)方法，如CAT或MRI掃描等放射學(xué)研究方法進(jìn)行測量，可使用一系列的測量來判斷腫瘤的生長是否得到阻止或逆轉(zhuǎn)。疾病相關(guān)癥狀(如疼痛)的減緩，以及整體狀況的改善也可用來判斷治療效果。
生物學(xué)實(shí)施例本發(fā)明的化合物可用于治療由CXC趨化因子介導(dǎo)的各種病癥和疾病。如以下的體外測試所示，這種用途由它們具有抑制IL-8和GRO-α趨化因子的能力來體現(xiàn)。
受體結(jié)合測試CXCR1 SPA測試在96孔板的各孔中，在CXCR1測試緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中制備10μg hCXCR1-CHO過量表達(dá)膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反應(yīng)混合液。在CXCR1測試緩沖液中制備配體[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM的原液。在DMSO(Sigma)中制備受測化合物的20X原液。在CXCR2測試緩沖液中制備IL-8(R & D)的6X原液。將上述溶液如下所示加入96孔測試板(PerkinElmer)中10μl受測化合物或DMSO、40μl CXCR1測試緩沖液或IL-8原液、100μl反應(yīng)混合液、50μl配體原液(最終[配體]＝0.1nM)。用孔板搖動(dòng)器將所述測試孔板搖蕩5分鐘，隨后培養(yǎng)8小時(shí)，接著在Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(PerkinElmer)上測量濃度cpm/孔。測定總結(jié)合-NSB(250nMIL-8)的抑制率％以得到IC50值。本發(fā)明的化合物具有小于20μM的IC50。最優(yōu)選的化合物的Ki為3nM至1120nM。
CXCR2 SPA測試在96孔板的各孔中，在CXCR2測試緩沖液(25mM HEPES，pH7.4，2mM CaCl2，1mM MgCl2)中制備4μg hCXCR2-CHO過量表達(dá)膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反應(yīng)混合液。在CXCR2測試緩沖液中制備配體[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM原液。在DMSO(Sigma)中制備受測化合物的20X原液。在CXCR2測試緩沖液中制備GRO-α(R & D)的6X原液。將上述溶液如下所示加入96孔測試板(PerkinElmer或Corning)中10μl受測化合物或DMSO、40μlCXCR2測試緩沖液或GRO-α原液、100μl反應(yīng)混合液、50μl配體原液(最終[配體]＝0.1nM)。如所制備的是受測化合物在DMSO中的40X原液，則在上述方法中改為采用5μl受測化合物或DMSO和45μlCXCR2測試緩沖液。用孔板搖動(dòng)器將所述測試孔板搖蕩5分鐘，隨后培養(yǎng)2-8小時(shí)，接著在Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(PerkinElmer)上測量濃度cpm/孔。確定總結(jié)合減去非特定結(jié)合所得的抑制率％(250nMGro-α或50μM拮抗劑)，以計(jì)算出IC50值。本發(fā)明的化合物具有小于5μM的IC50。最優(yōu)選的化合物的Ki為0.8nM至40nM。
鈣熒光測試(FLIPR)在聚-D-賴氨酸黑色/透明板(Becton Dickinson)上以每個(gè)孔10,000個(gè)細(xì)胞的數(shù)目放置用hCXCR2和Gατ/q穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK 293細(xì)胞，在37℃下于5％CO2中培養(yǎng)48小時(shí)。隨后將培養(yǎng)物在4mM fluo-4，AM(Molecular Probes)的染料攜載(Dye Loading)緩沖液(1％FBS，HBSS w.Ca & Mg，20mM HEPES(Cellgro)，2.5mM Probenicid(Sigma)中培養(yǎng)1小時(shí)。用洗滌緩沖液(HBSS w Ca，& Mg，20mM HEPES，Probenicid(2.5mM))洗滌培養(yǎng)物3次，隨后每孔加入100μl洗滌緩沖液。
在培養(yǎng)期間，制備各種化合物在0.4％DMSO(Sigma)和洗滌緩沖液中的4X原液，并加入它們在第一添加板上各自的孔中。制備IL-8或GRO-α(R & D Systems)在洗滌緩沖液+0.1％BSA中的4X原液，并加入它們在第二添加板上各自的孔中。
隨后將培養(yǎng)板和兩塊添加板置于FLIPR成象系統(tǒng)中測定添加化合物時(shí)及隨后添加配體時(shí)鈣熒光的變化。簡要地說，將50μl化合物溶液或DMSO溶液加入各自的孔中，并通過FLIPR測量鈣熒光的變化1分鐘。在該儀器中培養(yǎng)3分鐘后，加入50μl配體，采用FLIPR儀器測定鈣熒光的變化1分鐘。測量各刺激曲線下的面積，該值用來確定化合物(激動(dòng)劑)的刺激率％和對配體(0.3nM IL-8或GRO-α)的總的鈣抑制率％，以計(jì)算受測化合物的IC50值。
對293-CXCR2的趨化性測試采用用于293-CXCR2細(xì)胞(過量表達(dá)人CXCR2的HEK-293細(xì)胞)的Fluorblok插入片段(Falcon)來進(jìn)行趨化性測試。在本發(fā)明中使用的標(biāo)準(zhǔn)方案如下1.在37℃下，將插入片段用膠原蛋白IV(2μg/ml)覆蓋2小時(shí)，2.除去所述膠原蛋白，使插入片段風(fēng)干燥過夜，3.將細(xì)胞用10μM鈣黃綠素AM(分子探針)標(biāo)記2小時(shí)。在具有2％FBS的完全培養(yǎng)基中完成所述標(biāo)記，4.制備化合物在基本培養(yǎng)基(0.1％BSA)中的稀釋液，并將其置于已經(jīng)放置在24孔板的孔中的插入片段中，孔中為IL-8的基本培養(yǎng)基溶液，濃度為0.25nM。洗滌細(xì)胞并再次將其懸浮在基本培養(yǎng)基中，置于插入片段中，濃度為每插入片段50,000細(xì)胞。
5.將所述孔板培養(yǎng)2小時(shí)，除去插入片段，并置于新的24孔板中。測定熒光，激發(fā)＝485nM，發(fā)射＝530nM。
細(xì)胞毒性測試在293-CXCR2細(xì)胞中進(jìn)行CXCR2化合物的細(xì)胞毒性測試。測定高濃度下各種化合物濃度的毒性，以確定它們是否可用于在結(jié)合和基于細(xì)胞的分析中的進(jìn)一步評價(jià)中。
測試方案如下1.在完全培養(yǎng)基中，將293-CXCR2細(xì)胞以每孔5000個(gè)細(xì)胞的濃度放置過夜，2.在含0.1％BSA的基本培養(yǎng)基中制備化合物的稀釋液。倒出完全培養(yǎng)基，加入化合物的稀釋液。將孔板培養(yǎng)4、24和48小時(shí)。用10μM鈣黃綠素AM標(biāo)記細(xì)胞15分鐘，以測定細(xì)胞生存能力。檢測方法如上。
軟瓊脂測試將10,000 SKMEL-5個(gè)細(xì)胞/孔置于1.2％瓊脂與含各種化合物稀釋液的完全培養(yǎng)基的混合液中。瓊脂的最終濃度為0.6％。21天后，用MTT溶液(1mg/ml的PBS溶液)將有活力的細(xì)胞集落染色。隨后對所述孔板進(jìn)行掃描以測定集落數(shù)目和大小。通過比較總面積與化合物濃度來確定IC50。
式(I)或IA的化合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，在以下反應(yīng)方案和以下制備例和實(shí)施例部分中制備得到。
一種制備式I或IA化合物的通用方法如下
方案1 方案2 方案1在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，使胺與硝基水楊酸縮合(步驟A)。在合適的催化劑存在下于氫氣氣氛中，將所得的硝基苯甲酰胺還原(步驟B)。合成最終目標(biāo)所需的剩余部分通過使芳胺與商品3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮縮合得到氨基乙氧基環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物來制備。隨后該中間體與前面制備的氨基苯甲酰胺縮合得到所需的趨化因子拮抗劑(方案1)。
方案2或者，可首先使方案1的氨基苯甲酰胺與商品3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮縮合得到經(jīng)置換的單乙氧基中間體。使該中間體與胺縮合得到所需的趨化因子拮抗劑。
方案3
方案4 方案3式(I)或IA的苯并三唑化合物通過以下方法制備在60℃下將硝基苯二胺與亞硝酸鈉的乙酸溶液一起攪拌得到硝基苯并三唑中間體(方案3)。在鈀催化劑和氫氣氣氛中將所述硝基還原得到胺化合物。隨后使該中間體與前面制備的氨基乙氧基環(huán)丁烯二酮(方案1)縮合得到所需的趨化因子拮抗劑。
方案4使硝基苯二胺與酸酐或活化酸在回流下縮合得到苯并咪唑中間體(方案4)，將該中間體在氫氣氣氛和鈀催化劑中還原，隨后與前面制備的氨基乙氧基環(huán)丁烯二酮(方案1)縮合得到苯并咪唑趨化因子拮抗劑。
方案5 方案6 方案5式(I)或IA的吲唑結(jié)構(gòu)可按照方案5制備將硝基吲唑A還原(J.Am.Chem Soc.1943，65，1804-1805)得到氨基吲唑B，隨后與前面制備的氨基乙氧基環(huán)丁烯二酮縮合(方案1)。
方案6式(I)或IA的吲哚結(jié)構(gòu)可按照方案6制備將硝基吲哚A(J.Med.Chem.1995，38，1942-1954)還原得到氨基吲哚B，隨后與前面制備的氨基乙氧基環(huán)丁烯二酮縮合(方案1)。
通過以下的制備例和實(shí)施例部分對所公開的發(fā)明進(jìn)行舉例說明，這些制備和實(shí)施例不應(yīng)看作是對公開內(nèi)容的范圍的限定。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，備選機(jī)械途徑和類似結(jié)構(gòu)將是顯而易見的。
制備例1 將3-硝基水楊酸(500mg，2.7mmol)、DCC(563mg)和乙酸乙酯(10mL)混合并攪拌10分鐘。加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27mL)，將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。將所得固體物過濾，濾液用1 N NaOH洗滌。將水相酸化，用EtOAc萃取。將所得的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)制備柱(preparative plate)層析(硅膠，用AcOH飽和的5％MeOH/二氯甲烷)純化，得到產(chǎn)物(338mg，46％，MH+＝267)。
制備例2 步驟A將3-硝基水楊酸(9.2g)、六氟磷酸溴三吡咯烷-1-基(PyBroP，23g)和N，N二異丙基乙基胺(DIEA，26mL)的無水二氯甲烷(125mL)溶液混合并在25℃下攪拌30分鐘。在25分鐘內(nèi)加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(8.7g)的二氯甲烷溶液(25mL)，將所得的懸浮液在室溫下攪拌過夜。將所述混合液用1M NaOH(水溶液)萃取，將有機(jī)相丟棄。水相用1M HCI(水溶液)酸化，用EtOAc萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到粗產(chǎn)物(7g)，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
步驟B在氫氣氣氛中，將得自以上步驟A的粗產(chǎn)物與10％Pd/C(0.7g)的MeOH(100mL)溶液一起攪拌過夜。將所得反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾，將濾液真空濃縮并將所得剩余物經(jīng)柱層析(硅膠，10％MeOH/二氯甲烷，用氫氧化銨飽和)純化得到產(chǎn)物(2.5g，41％，MH+＝223)。
制備例2.1 往N-BOC-3-(氨基)哌啶(0.5g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入芐基異氰酸酯(3mmol)。攪拌2小時(shí)后，加入胺清除樹脂(1.9mmol)并將所得混合液攪拌過夜，過濾，將所述樹脂用二氯甲烷和甲醇回洗，將有機(jī)液真空濃縮。將粗產(chǎn)物在4N HCl/二烷(40mL)中的溶液攪拌2.5小時(shí)，隨后真空濃縮得到題述化合物(41％，MH+＝369)。
制備例2.2-2.6按照在制備例2.1中闡述的方法，但使用下表中的異氰酸酯(或氯甲酸酯)，得到胺并未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
制備例2.7 往N-BOC-3-(氨基)哌啶(5mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中加入三氟甲磺酸酐(5mmol)，并將所得混合液攪拌過夜。真空濃縮所述混合液，用二氯甲烷(10mL)稀釋并用三氟乙酸(10mL)處理。攪拌2小時(shí)后，真空濃縮所述混合液得到題述化合物(43％，MH+＝233.1)。
制備例2.8 步驟A將3-硝基水楊酸(5mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(5mmol)加入到2％DMF/二氯甲烷溶液中，隨后加入DCC(5mmol)。攪拌2小時(shí)后，將混合液過濾并真空濃縮，剩余物直接用于步驟B中。
步驟B將得自以上步驟A的產(chǎn)物懸浮在DMF中，往所得懸浮液中加入嗎啉-2-甲酸鹽酸鹽(5mmol)的二氯甲烷(10mL)/DMF(5mL)溶液和二異丙基乙基胺(10mmol)。將所得混合液攪拌過夜，過濾，用1NNaOH(50mL)堿化，用二氯甲烷洗滌，用5N HCl酸化并用EtOAc萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到所需的化合物，該產(chǎn)物直接用于步驟C中(MH+＝296)。
步驟C按照制備例2步驟B的相同方法，但使用得自以上步驟B的產(chǎn)物，得到題述化合物(23％，MH+＝267)。
制備例2.9 步驟A將2-哌嗪甲酸和2-氯-1，3-嘧啶與三乙胺和MeOH攪拌混合在一起。在回流下攪拌過夜后，將混合液過濾并真空濃縮得到所需的化合物，該產(chǎn)物直接用于步驟B中(MH+＝209)。
步驟B按照制備例2.8步驟B的相同方法，不同之處在于使用得自以上制備例2.9步驟A的產(chǎn)物，得到所需的化合物(41％，MH+＝374)。
步驟C按照制備例2步驟B的相同方法，但使用得自以上步驟B的產(chǎn)物，得到所需的化合物(99％，MH+＝344)。
制備例2.10 步驟A按照制備例2.8步驟A的相同方法，不同之處在于使用3-硝基苯甲酸，得到所需的化合物并直接用于步驟B中。
步驟B按照制備例2.8步驟B的相同方法，不同之處在于使用得自制備例2.9步驟A和制備例2.10步驟A的產(chǎn)物，得到所需的化合物(86％)。
步驟C按照制備例2步驟B的相同方法，但使用得自以上步驟B的產(chǎn)物，得到所需的化合物(67％，MH+＝331)。
制備例2.11 步驟A將N-芐基哌啶酮(2g，鹽酸鹽，水合物)與THF(20mL)一起攪拌，濃縮至干燥并在高真空下放置。將剩余物用THF(20mL)稀釋，采用注射器加入甲基鋰(2.5當(dāng)量，1.6N的Et2O溶液)。攪拌3小時(shí)后，真空濃縮所述混合液，用水稀釋，用二氯甲烷萃取并用硫酸鈉干燥。過濾并真空濃縮，得到所需的產(chǎn)物(50％，MH+＝205)。
步驟B按照制備例2步驟B的相同方法，但使用得自以上步驟A的產(chǎn)物，得到題述化合物(95％，MH+＝116)。
制備例2.12
步驟A往N-芐基-N-甲基胺(20mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入濃鹽酸(20mmol)、低聚甲醛(30mmol)和2-丙醇(2mL)。在回流下攪拌過夜后，真空濃縮所述混合液，用水稀釋，堿化至pH14并用乙醚萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到所需的產(chǎn)物(98％)，該產(chǎn)物直接用于步驟B中。
步驟B將得自以上步驟A的產(chǎn)物(500mg)溶解在MeOH(20mL)中，向所得溶液中加入NaBH4(50mg)。攪拌10分鐘后，將所述溶液真空濃縮得到所需的化合物，該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于步驟C中。
步驟C將得自以上步驟B的產(chǎn)物用MeOH(20mL)稀釋，往該溶液中加入AcOH(0.1mL)和催化量的Pd/C(10％)，將所得混合液在氫氣氣氛(氣囊供氣)中攪拌過夜。將混合液過濾，加入4N HCl的二烷(1mL)溶液，真空濃縮所述混合液得到所需的化合物，該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接使用。
制備例2.13
步驟A按照制備例2步驟A的相同方法，不同之處在于使用甘氨酸甲酯，得到所需的酯。將混合液倒入200mL 1N NaOH中，隨后用二氯甲烷萃取。將pH調(diào)節(jié)至1，加入NaCl直至飽和。幾小時(shí)后，將所得沉淀物過濾并用冷水洗滌得到所需的產(chǎn)物(42％)。
步驟B按照制備例2步驟B的相同方法，但使用得自以上步驟A的產(chǎn)物，得到題述化合物(95％)。
制備例2.14 步驟A按照制備例2.13步驟A的相同方法，不同之處在于使用N-甲基甘氨酸甲酯，得到所需的產(chǎn)物(18％)。
步驟B按照制備例2步驟B的相同方法，但使用得自以上步驟A的產(chǎn)物，得到題述化合物(95％，MH+＝225)。
制備例2.15 將得自制備例87的環(huán)丁烯二酮中間體(200mg)、DIEA(100ul)、3-氨基水楊酸(120mg)和EtOH(4ml)混合并在回流下加熱過夜，得到題述化合物(90％，MH+＝367)。
制備例2.16 將以上N-氧化物(2g)與H2NMe/H2O(15cm3)混合，并加熱至140℃下過夜。加入碳酸鉀(1.3g)，真空濃縮所得混合液。用EtOH萃取并真空濃縮濾液得到1.56g粗制的胺(MH+＝125)。
制備例3-10.50按照在制備例1-2中闡述的方法，但使用下表所列的羧酸、胺和偶聯(lián)劑[DCC(制備例1)或PyBrop(制備例2)]，得到所示的酰胺產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。






制備例10.55制備例3的替代方法步驟A 在室溫下，往硝基水楊酸(3g)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入草酰氯(4.3mL)和DMF(0.01當(dāng)量)。攪拌一天后將混合液真空濃縮得到半固體物，該產(chǎn)物直接用于步驟B中。
步驟B 往得自以上步驟A的用二氯甲烷(50mL)稀釋并冷卻至0℃的物質(zhì)中加入二甲胺的THF溶液(2N溶液，24.6mL)和三乙胺(4當(dāng)量)。在室溫下攪拌24小時(shí)后，真空濃縮所述混合液，用1M氫氧化鈉(30mL)稀釋，隨后用二氯甲烷洗滌半小時(shí)。水相用6M HCl(水溶液)酸化，用二氯甲烷萃取并將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到題述化合物(3.2g，93％)。
步驟C 在室溫及氫氣氣氛(40psi)中，將得自以上步驟B的產(chǎn)物(6g)、10％Pd/C(0.6g)和EtOH(80mL)的混合液在parr搖瓶中攪拌2天。經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮得到題述產(chǎn)物(5.1g，99％，MH+＝181)。
制備例11
步驟A按照制備例1的相同方法，不同之處在于使用二甲胺(2M的THF溶液，33mL)和5-甲基水楊酸(5g)，制得所需的產(chǎn)物(6.5g)。
步驟B將硝酸(0.8mL)的硫酸溶液加入至經(jīng)冷卻(-20℃)的得自以上步驟A的產(chǎn)物(3g)的硫酸(25mL)溶液中。往混合液中滴加50％NaOH(水溶液)進(jìn)行處理，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到粗制固體狀的產(chǎn)物(2.1g，44％，MH+＝225)。
步驟C按照制備例2步驟B中描述的相同方式制備產(chǎn)物(0.7g，99％，MH+＝195)。
制備例11.1 步驟A使用在制備例2步驟A中闡述的方法，使以上胺與所述酸反應(yīng)得到所需的酰胺(54％)。
步驟B將Na2S2O4(1.22g)溶解在水(4ml)中，接著加入NH3/H2O(300μl)。隨后將所述溶液加入到得自以上步驟A的產(chǎn)物(200mg)的二烷(4ml)溶液中，攪拌30分鐘。將粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(二氯甲烷/MeOH，20∶1)純化，得到100mg產(chǎn)物(56％，MH+＝251)。
制備例11.2 按照在制備例11.1步驟A和B中闡述的方法，但使用N-甲基甲氧基胺，得到題述化合物(86％，MH+＝181)。
制備例11.10 步驟A按照在制備例1中闡述的方法，但使用N-羥基琥珀酰亞胺和2％DMF的二氯甲烷溶液，得到所需的酰胺(33％，MH+＝297)。
步驟B按照在實(shí)施例2步驟B中闡述的方法制備，制得所述胺(99％，MH+＝267)。
制備例11.11-11.18按照在制備例11.11中闡述的方法，但使用所示的羧酸、胺和偶聯(lián)劑DCC，得到所示的酰胺產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。

制備例12 步驟A按照在制備例2步驟A中描述的相同方法，不同之處在于使用二甲胺代替R-(+)-3-吡咯烷醇，制得所需的產(chǎn)物。
步驟B將得自以上步驟A的產(chǎn)物(8g)與碘(9.7g)、硫酸銀(11.9g)、EtOH(200mL)和水(20mL)混合在一起并攪拌過夜。過濾，濃縮濾液，再次溶解在二氯甲烷中并用1M HCl(水溶液)洗滌，得到有機(jī)溶液，該溶液用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物(7.3g，57％，MH+＝337)。
步驟C將得自以上步驟B的產(chǎn)物(3.1g)與DMF(50mL)和MeI(0.6mL)混合。分次加入NaH(60％，礦物油中，0.4g)并將所得混合液攪拌過夜。真空濃縮得到剩余物，該剩余物用二氯甲烷稀釋，用1M NaOH(水溶液)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠柱(EtOAc/Hex，1∶1)純化，得到所需的化合物(1.3g，41％，MH+＝351)。
步驟D將得自以上步驟D的產(chǎn)物(200mg)、Zn(CN)2(132mg)、Pd(PPh3)4(130mg)和DMF(5mL)在80℃下加熱48小時(shí)，隨后冷卻至室溫，用EtOAc和2M氫氧化銨稀釋。充分搖蕩后，將有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮并經(jīng)制備柱層析(硅膠，EtOAc/Hex，1∶1)純化，得到所需的化合物(62mg，44％，MH+＝250)。
步驟E將BBr3(1.3mL，1M的二氯甲烷溶液)加入得自以上步驟D的產(chǎn)物(160mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，攪拌30分鐘。將所述混合液用水稀釋，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到所需的化合物(158mg，MH+＝236)。
步驟F在氫氣氣氛中(25-40psi)，將得自以上步驟E的產(chǎn)物(160mg)、氧化鉑(83％，19mg)和EtOH(20mL)的混合液攪拌1.5小時(shí)。經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物(165mg，MH+＝206)。
制備例12.1 步驟A按照制備例2步驟A的相同方法，不同之處在于使用3-(甲基氨基甲基)吡啶和3-硝基水楊酸，制得所需的化合物(41％)。
步驟B將得自以上步驟A的化合物(0.3g)用氯仿(15mL)稀釋，并與mCPBA(0.4g)一起攪拌2小時(shí)。經(jīng)柱層析(硅膠，10％MeOH/二氯甲烷)純化，得到吡啶基N-氧化物(0.32g，100％，MH+＝303.9)。
步驟C按照制備例11.1步驟B的相同方法，但使用得自以上步驟B的產(chǎn)物，得到所需的化合物(15％，MH+＝274)。
制備例12.2 步驟A將3-硝基水楊酸(4g)的MeOH溶液(100mL)和濃硫酸(1mL)在回流下攪拌過夜，真空濃縮，用二氯甲烷稀釋并用硫酸鈉干燥。經(jīng)柱層析(硅膠，5％MeOH/二氯甲烷)純化，得到甲酯(2.8g，65％)。
步驟B按照制備例2步驟B的相同方法，但使用得自以上步驟A的產(chǎn)物，得到所需的化合物(95％，MH+＝167.9)。
制備例12.3 往0℃的嗎啉-2-甲酸(200mg)的EtOH溶液(40mL)中加入乙酰氯(3mL)，將所得混合液攪拌過夜。真空濃縮，用二氯甲烷稀釋并用NaHCO3(水溶液)洗滌，得到題述化合物(99％，MH+＝160.1)。
制備例12.4 往0℃的N-Boc嗎啉-2-甲酸(2g)的THF溶液(5ml)中加入硼烷·THF絡(luò)合物的溶液(1N，10.38ml)，在0℃下攪拌所述混合液30分鐘，及在室溫下攪拌2小時(shí)。往所述反應(yīng)液中加入水(200ml)，將混合液用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到490mg產(chǎn)物(26％)。隨后將所述產(chǎn)物在4N HCl/二烷中攪拌得到胺鹽。
制備例13 步驟A按照制備例1的相同方法，不同之處在于使用二甲胺(2M的THF溶液，50mL)和4-甲基水楊酸(15g)，制得所需的化合物(6.3g，35％)。
步驟B將得自以上步驟A的產(chǎn)物(1.5g)與碘(2.1g)、碳酸氫鈉(1.1g)、EtOH(40mL)和水(10mL)混合并攪拌過夜。過濾，濃縮濾液，再次溶解在二氯甲烷中并用1M HCl(水溶液)洗滌得到有機(jī)溶液，將該溶液用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析(硅膠，0.5-0.7％MeOH/二氯甲烷)純化，得到產(chǎn)物(0.5g，20％，MH+＝306)。
步驟C將硝酸(3.8mL)在AcOH(10mL)中的溶液加入至得自以上步驟B的產(chǎn)物(0.8g)，將所得混合液攪拌40分鐘。將所述混合液用水稀釋，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到橙色固體狀的產(chǎn)物(0.8g，92％，MH+＝351)。
步驟D在parr搖瓶中，在氫氣氣氛中(45psi)將得自以上步驟C的產(chǎn)物(800mg)、10％Pd/C(100mg)和EtOH/MeOH(40mL)的混合液攪拌1.5小時(shí)。所述混合液經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮，得到題述產(chǎn)物，產(chǎn)物經(jīng)制備柱層析(硅膠，10％MeOH/二氯甲烷，用氫氧化銨飽和)純化后得到產(chǎn)物(92mg，22％，MH+＝195)。
制備例13.1
步驟A按照制備例2步驟A的相同方法，不同之處在于使用二甲胺(2MTHF溶液，23ml)和5-溴代水楊酸(5g)，制得所需的化合物(4.2g，75％，MH+＝244)。
步驟B將硝酸(10ml)的AcOH溶液(100ml)加入得自以上步驟A的產(chǎn)物(2g)中，并將所得混合液攪拌20分鐘。將所述混合液用水稀釋和用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到黃色固體狀的產(chǎn)物(1.9g，80％，MH+＝289)。
步驟C將得自以上步驟B的產(chǎn)物(1.9g)部分溶解在EtOH(50ml)中。依次加入濃鹽酸的EtOH溶液(5ml濃鹽酸，40mlEtOH)和SnCl2·2H2O(5.74g)，在室溫下攪拌過夜。真空濃縮粗制的反應(yīng)液，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉洗滌并用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到固體狀的產(chǎn)物(185mg，9％，MH+＝259)。
制備例13.2
步驟A按照制備例2步驟A的相同方法，不同之處在于使用二甲胺(2M的THF溶液，29ml)和5-氯水楊酸(5g)，制得所需的化合物(4.5g，78％，MH+＝200)。
步驟B將硝酸(10ml)的AcOH溶液(100ml)加入得自以上步驟A的產(chǎn)物(2g)中，將所得混合液攪拌20分鐘。將所述混合液用水稀釋，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到固體狀的產(chǎn)物(2.2g，88％，MH+＝245)。
步驟C將得自以上步驟B的產(chǎn)物(2.2g)部分溶解在EtOH(50ml)中。依次加入濃鹽酸的EtOH溶液(5ml濃鹽酸，40ml EtOH)和SnCl2·2H2O(7.01g)，并在室溫下攪拌過夜。將粗制的反應(yīng)液真空濃縮，用二氯甲烷稀釋和用NaOH中和。所有乳液經(jīng)硅藻土過濾，分離各層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到固體物(540mg，22％，MH+＝215)。
制備例13.3 步驟A將3-硝基水楊酸(10g)、PyBroP(20.52g)和DIEA(28ml)的無水二氯甲烷(200ml)溶液混合，并在室溫下攪拌10分鐘。加入二甲胺(2M的THF溶液，55ml)，攪拌反應(yīng)液整個(gè)周末。將混合液用1N NaOH(水溶液)萃取，丟棄有機(jī)相。水相用1N HCl(水溶液)酸化，用CH2Cl2萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將油狀液溶于乙醚中，將固體物打碎，在乙醚中研磨得到4.45g固體物(39％，MH+＝211)。
步驟B將得自以上步驟A的產(chǎn)物(2.99g)、碳酸鉀(9.82g)和甲基碘(8.84ml)在丙酮中混合并加熱至回流過夜。將反應(yīng)液過濾并真空濃縮。將油狀物溶于二氯甲烷中，用1N NaOH洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到3.3g油狀物(99％，MH+＝225)。
步驟C在氫氣氣氛(20psi)中，將得自以上步驟B的粗產(chǎn)物(3.3g)與10％Pd/C(350mg)的EtOH溶液(50ml)一起攪拌過夜。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮濾液得到2.34g固體物(85％，MH+＝195)。
步驟D將得自以上步驟C的產(chǎn)物(469mg)溶解在AcOH(6ml)中。往所述反應(yīng)液中加入1.95M Br2的AcOH溶液(1.23ml)，將所得混合液在室溫下攪拌1小時(shí)。0℃下往反應(yīng)液中加入50％NaOH，將混合液用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗制混合液經(jīng)制備柱層析(硅膠，5％MeOH/二氯甲烷)純化，得到所需的產(chǎn)物(298mg，23％，MH+＝273)。
步驟E將BBr3(2.14ml，1M的二氯甲烷溶液)加入得自以上步驟D的產(chǎn)物(290mg)的二氯甲烷溶液(8ml)中并攪拌過夜。形成固體物并將所述固體物過濾，溶于MeOH/二氯甲烷中，并經(jīng)制備柱層析(硅膠，5％MeOH/二氯甲烷)純化，得到所需的產(chǎn)物(137mg，49％，MH+＝259)。
制備例13.4 步驟A往得自制備例13.3步驟D的產(chǎn)物(200mg)中加入苯基硼酸(98mg)、PdCl2(PPh3)2(51mg)和Na2CO3(155mg)的THF/H2O溶液(4ml/lml)。所得溶液在80℃下加熱過夜。往反應(yīng)液中加入EtOAc，用1NNaOH洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗制混合液經(jīng)制備柱層析(5％MeOH/二氯甲烷)純化，得到128mg油狀物(65％，MH+＝271)。
步驟B按照制備例13.3步驟E的相同方法，使用得自以上步驟A的產(chǎn)物，制得所需的化合物(0.1g，69％，MH+＝257.1)。
制備例13.5-13.7按照在制備例13.4中闡述的方法，但使用下表所示制備例中的硼酸，得到胺產(chǎn)物。
制備例13.8 步驟A將2-氰基苯酚(500mg)、疊氮化鈉(819mg)和鹽酸三乙胺(1.73g)在無水甲苯中混合。在99℃下加熱過夜。將所述反應(yīng)液冷卻后，產(chǎn)物用水萃取。往水層中滴加濃鹽酸酸化，得到沉淀物，將所述沉淀物過濾得到產(chǎn)物(597mg，87％，MH+＝163)。
步驟B將硝酸(0.034ml)的AcOH溶液(5ml)加入得自以上步驟A的產(chǎn)物(100mg)的AcOH溶液中，攪拌所述混合液1小時(shí)。往所述反應(yīng)液中加入二氯甲烷和水。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到油狀物。在乙醚中研磨得到固體狀的產(chǎn)物(12mg，9％，MH+＝208)。
步驟C在氫氣氣氛中，將得自以上步驟C的產(chǎn)物(56mg)與10％Pd/C(20mg)的EtOH/MeOH溶液(15ml)一起攪拌過夜。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮濾液得到29mg固體物(62％，MH+＝178)。
制備例13.9 按照在WO專利申請01/68570中公開的方法制得所述胺。
制備例13.10 按照在WO專利申請01/68570中公開的方法制得所述胺。
制備例13.11 步驟A按照在制備例88.2步驟A中描述的方法，制得所述酮(6.4g，36％)。
步驟B在室溫下，在1.5小時(shí)內(nèi)往所述酮(1g)和2-R-甲基芐基胺(0.73ml)的無水甲苯溶液(20ml)中加入1N TiCl4的甲苯溶液(3ml)。過濾所得沉淀物，真空濃縮濾液并經(jīng)快速柱層析(Hex/EtOAc，18/1)純化，得到800mg產(chǎn)物(71％)。
步驟C將得自以上的亞胺(760mg)和DBU(800ul)在沒有溶劑下一起攪拌4小時(shí)。將粗制的反應(yīng)液真空濃縮并經(jīng)快速柱層析(Hex/EtOAc，8/1)純化，得到600mg產(chǎn)物(79％)。
步驟D將得自以上步驟C的亞胺(560mg)溶解在乙醚(8ml)中。加入3NHCl(5ml)，并在室溫下攪拌過夜。分離出醚層，并真空濃縮得到400mg所述胺的鹽酸鹽產(chǎn)物(93％)。
制備例13.12 如制備例13.11的類似方法制得題述化合物，但使用2-S-甲基芐基胺代替2-R-甲基芐基胺(69％)。
制備例13.13 步驟A在室溫下，將CsF(60mg)加入糠醛(1.3ml)和TMS-CF3(2.5g)的混合液中，并在室溫下攪拌(24小時(shí))，接著再回流12小時(shí)。加入3NHCl(40ml)，4小時(shí)后，將混合液用乙醚萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮得到產(chǎn)物(2.6g，100％)。
步驟B在室溫下，往得自上述的醇(2.6g)的二氯甲烷溶液中分次加入Dess-Martin試劑(10g)和1滴水。在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入10％Na2S2O3(60ml)。將所得混合液攪拌過夜后，過濾出固體物，濾液用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。往剩余物中加入乙醚/己烷(1∶2；30ml)，過濾并真空濃縮濾液得到產(chǎn)物(2g，78％)。
步驟C按照在制備例13.11步驟B、C和D中描述的方法，制得所述所述胺鹽。
制備例13.15-13.17按照在制備例13.13中闡述的方法，但使用制備的醛或商品醛，得到下表所示的光學(xué)純的胺產(chǎn)物。

制備例13.18 按照在制備例13.11步驟B、C和D中描述的方法，由三氟苯基酮制得題述化合物(68％)。
制備例13.19 步驟A將3-羥基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(10.0g，42.2mmol)溶解在250mL丙酮中。依次加入碳酸鉀(30.0g，217.4mmol)和甲基碘溶液(14.5mL，233.0mmol)。將混合液加熱至回流，并繼續(xù)6小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合液過濾，將所得固體物用丙酮(約200mL)漂洗。將濾液和漂洗液減壓濃縮得到固體物，再次于高真空下干燥，得到13.7g(100％)3-甲氧基-4-溴-2噻吩甲酸甲酯(MH+＝251.0)。
步驟B將得自以上步驟A的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(13.7g)溶解在75mL THF中，加入1.0M氫氧化鈉水溶液(65mL，65.0mmol)。所得混合液在室溫下攪拌24小時(shí)。往所述混合液中滴加入1.0M氯化氫水溶液，直至pH接近2。將所述酸混合液用二氯甲烷(100mL×2，50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鈉干燥和減壓濃縮得到10.0g(100％，兩步驟總和)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸的固體物(MH+＝237.0)。
步驟C往攪拌著3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸(6.5g，27.4mmol)在140mL二氯甲烷中的溶液(得自以上步驟B)內(nèi)，加入六氟磷酸溴三吡咯烷-1-基(PyBrop，12.8g，27.5mmol)、2.0M二甲胺的THF溶液(34.5mL，69.0mmol)和二異丙基乙胺(12.0mL，68.7mmol)。3天后，將所述混合液用100mL二氯甲烷稀釋并用1.0M氫氧化鈉水溶液(30mL×3)和鹽水(30mL)洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至成為油狀液。粗制油狀產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析純化，用二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)洗脫。除去溶劑得到固體物，再次在高真空中干燥，得到6.76g(93％)N，N’-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(MH+＝265.0，M+2＝266.1)。
步驟D在經(jīng)烘箱干燥的三頸圓底燒瓶上裝備回流冷凝器，隨后裝入乙酸鈀(95mg，0.42mmol)、(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)、碳酸銫(9.2g，28.33mmol)和N，N’-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(3.74g，14.2mmol，得自以上步驟C)。用氮?dú)獯祾咚龉腆w混合物。往所述固體混合物中依次加入甲苯(95mL)和二苯甲酮亞胺(3.6mL，21.5mmol)。將混合液加熱至回流，并繼續(xù)加熱10小時(shí)。加入第二批料的乙酸鈀(95mg，0.42mmol)和(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)在5 mL甲苯中的溶液。繼續(xù)回流14小時(shí)。加入第三批料的乙酸鈀(30mg，0.13mmol)和(R)-BINAP(88mg，0.14mmol)，接著在110℃下繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)。將混合液冷至室溫，用乙醚稀釋(50mL)，經(jīng)硅藻土層過濾，用乙醚漂洗。將濾液和漂洗液減壓濃縮至成為油狀物，該油狀物經(jīng)快速柱層析純化兩次，使用二氯甲烷和二氯甲烷-MeOH(200∶1)為洗脫液。除去溶劑得到4.1g(79％)固體狀的酰氨基噻吩二苯基亞胺產(chǎn)物(MH+＝365.1)。
步驟E在-78℃下，往攪拌著的得自以上步驟D的噻吩亞胺(5.09g，13.97mmol)在140mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)滴加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液。攪拌所述混合液3小時(shí)，同時(shí)冷卻浴的溫度由-78℃緩慢升高至-15℃。加入100mL水，在室溫下攪拌所述混合液30分鐘，隨后分離出兩層。有機(jī)層(稱為有機(jī)層A)用水(30mL×2)萃取。將水層和水萃取液混合，用二氯甲烷(30mL)洗滌并使用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至～8。所述經(jīng)中和的水溶液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到1.49g淺黃色固體狀的N，N’-二甲基-3-羥基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺(第一批產(chǎn)物)。將前述分離出的有機(jī)層A和有機(jī)洗液混合，與30mL 1.0M HCl水溶液一起攪拌1小時(shí)。分離出兩層，水層用二氯甲烷(30mL)洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至～8。將分離的有機(jī)層和有機(jī)洗液混合，稱為有機(jī)層B。將經(jīng)中和的水溶液用二氯甲烷(30mL×4)萃取，萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到0.48g固體物，為題述化合物的第二批產(chǎn)物。將得自以上的有機(jī)層B用鹽水洗滌并濃縮至成為油狀物，該油狀物經(jīng)制備TLC(二氯甲烷-MeOH＝50∶1)分離，得到0.45g固體物，作為題述產(chǎn)物的第三批產(chǎn)物。產(chǎn)物，N，N’-二甲基-3-羥基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺的總產(chǎn)量為2.32g(89％)(MH+＝187.0)。
制備例13.20 步驟A往得自制備例13.19步驟D的產(chǎn)物(1.56g)的二氯甲烷溶液(55ml)中加入碳酸鉀(1.8g)，隨后滴加溴(0.45ml)?；旌?小時(shí)后，往反應(yīng)液中加入水(100ml)，分離各層。水層用二氯甲烷萃取，隨后依次用鹽水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速柱層析(二氯甲烷)純化，得到1.6g產(chǎn)物(83％)。
步驟B使得自以上的產(chǎn)物按照制備例13.19步驟C中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到所述胺。
制備例13.21 步驟A在-78℃下，往得自制備例13.20步驟A的產(chǎn)物(300mg)的THF溶液(7ml)中加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，0.54ml)溶液。1小時(shí)后，滴加入甲基碘(0.42ml)。在-78℃下攪拌3小時(shí)后，將所述反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝叵逻^夜。往反應(yīng)液中加入飽和氯化銨和水，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備柱層析(二氯甲烷-MeOH＝70∶1至50∶1)純化，得到產(chǎn)物(111mg，43％)。
步驟B使得自以上的產(chǎn)物按照制備例13.19步驟E中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到所述胺。
制備例13.22 步驟A往得自制備例13.19步驟D的產(chǎn)物(400mg)的二氯甲烷-吡啶溶液(14ml)中加入N-氯琥珀酰亞胺(220mg)。攪拌所得混合液5小時(shí)，隨后用二氯甲烷稀釋并用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備柱層析(二氯甲烷-MeOH＝50∶1)純化，得到180mg產(chǎn)物(64％)。
步驟B將得自以上的產(chǎn)物(274mg)按照在制備例13.19步驟E中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到所述胺(89mg，58％)。
制備例13.23 步驟A往攪拌著的得自制備例13.19步驟B的酸(630mg)的二氯甲烷溶液(25ml)中依次加入草酰氯(235μl)、催化量的DMF(10μl)。攪拌所述混合液1小時(shí)，隨后依次加入碳酸鉀(1.8g)、3-氨基-5-甲基異唑(443mg)。將反應(yīng)液攪拌過夜，用水(25ml)猝滅。分離出各層，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備柱層析(二氯甲烷)純化，得到產(chǎn)物(580mg，78％，MH+＝317，319)。
步驟B將得自以上步驟的酸(750mg)按照在制備例13.3步驟B中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到625mg產(chǎn)物(80％，MH+＝331)。
步驟C將得自以上的產(chǎn)物按照在制備例13.19步驟D中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到365mg產(chǎn)物(53％)。
步驟D將得自以上的產(chǎn)物按照在制備例13.19步驟E中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到胺產(chǎn)物(MH+＝254)。
制備例13.25 步驟A-78℃下，往2-甲基呋喃(1g)的乙醚溶液(30ml)中加入正丁基鋰(5.32ml)。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，隨后在38℃下回流1小時(shí)。再次將反應(yīng)液冷卻至-78℃，并用三氟丁醛猝滅呋喃基鋰，在室溫下攪拌過夜。加入飽和氯化銨，用乙醚萃取。經(jīng)快速柱層析純化得到純產(chǎn)物(2g，80％)。
步驟B使用制備例75.75步驟B的方法和得自以上的醇(1g)制得疊氮化物，該產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于以下步驟C中。
步驟C使用制備例75.75步驟C的方法制得400mg油狀的胺(53％)。
制備例13.26 步驟A將全氟碘化物(3.6ml)冷凝至-78℃下。依次加入乙醚(125ml)和甲基鋰·溴化鋰絡(luò)合物(1.5M的乙醚溶液，18.4ml)。15分鐘后，滴加入5-甲基糠醛(2.5ml)的乙醚溶液。將反應(yīng)液溫?zé)嶂?45℃并攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化銨(30ml)和水(30ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到5.86g產(chǎn)物(100％)。
步驟B使得自以上的醇按照在制備例75.75步驟B中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到所述疊氮化物。
步驟C使得自以上的疊氮化物按照在制備例75.75步驟C中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到外消旋的胺。
制備例13.27 步驟A按照在制備例13.26步驟A中闡述的方法，制得所述醇(100％)。
步驟B往得自以上步驟A的醇(500mg)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入N-甲基-嗎啉一水合物(575mg)和催化量的過釕酸四丙銨(76mg)。3小時(shí)后，所得混合液用己烷(10ml)稀釋，經(jīng)硅膠濾墊過濾，用己烷∶二氯甲烷(200ml)漂洗。真空濃縮濾液得到350mg產(chǎn)物(70.7％)。
步驟C將得自步驟B的酮(1.19g)溶解在THF(9.5ml)中，冷卻至0℃。往所述溶液中依次加入S-甲基硼雜唑烷(oxazoborolidine)(1M的甲苯溶液，1ml)和硼烷與二甲基硫醚的絡(luò)合物(9.5ml，2M的THF溶液)溶液。在0℃下攪拌所述混合液30分鐘，并在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。再次將所述混合液冷卻至0℃，往其中滴加入甲醇(15ml)。30分鐘后，真空濃縮所述混合液得到油狀剩余物。
將剩余物溶解在二氯甲烷中，用1N HCl、水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(己烷/二氯甲烷，1∶1)純化，得到1.14g油狀物(67％)。
步驟D使得自上述的醇(1.14g)按照在制備例75.75步驟B中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到所述疊氮化物。
步驟E在氫氣氣氛中，將得自以上的疊氮化物(1.11g)與10％Pd/C(280mg)的EtOH溶液(40ml)一起攪拌過夜。反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮濾液得到700mg產(chǎn)物(70％)。
制備例13.28 步驟A0℃下，往攪拌著的1-(2-噻吩基)-1-丙酮(3g)的乙酸酐溶液(6ml)中滴加入發(fā)煙硝酸的乙酸溶液(2ml發(fā)煙硝酸，10ml乙酸)。30分鐘后，將所述反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)，沉淀出固體物。往反應(yīng)液中加入冰，過濾出固體物。將所述固體物經(jīng)快速柱層析(己烷/二氯甲烷，3∶1和2∶1)純化，得到800mg所需的產(chǎn)物(20％)。
步驟B使用在制備例2步驟B中闡述的方法還原上述硝基噻吩化合物(278mg)，得到54mg產(chǎn)物(23％)。
步驟C將上述胺(395mg)、TEA(1ml)和甲磺酰氯(0.5ml)在二氯甲烷(35ml)中混合，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉(15ml)猝滅。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物(854mg，100％)。
步驟D往上述產(chǎn)物(854mg)的THF溶液(25ml)中滴加入氟化四丁銨(1M的THF溶液，2.8ml)。攪拌所述混合液過夜，接著用二氯甲烷(30ml)稀釋，用氯化銨和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物(2.36g，＞100％)。
步驟E使上述酮(2.36g)按照在制備例88.2步驟B中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到547mg產(chǎn)物(86.6％)。
步驟F往得自以上步驟E的產(chǎn)物(310mg)的二甲氧基乙烷(12ml)中滴加入LAH溶液(1 M的乙醚溶液，3.8ml)。將混合液加熱至回流過夜。將所述反應(yīng)液冷卻至室溫，滴加入SiO2及水(1ml)，攪拌15分鐘。將混合液過濾并真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)制備柱層析(MeOH/二氯甲烷，15∶1)純化，得到胺產(chǎn)物(40mg，14％)。
制備例14 步驟A3-硝基-1，2-苯二胺(10g)、亞硝酸鈉(5.4g)和乙酸(20mL)在60℃下加熱過夜，隨后真空濃縮，用水稀釋并用EtOAc萃取。從有機(jī)相中沉淀出固體狀產(chǎn)物(5.7g)，并直接用于步驟B。
步驟B在氫氣氣氛中，將得自以上步驟A的產(chǎn)物(2.8g)與10％Pd/C(0.3g)的MeOH溶液(75mL)一起攪拌過夜。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮濾液得到產(chǎn)物(2.2g，MH+＝135)。
制備例15
步驟A按照已知方法制得N-甲基-4-溴代吡唑-3-甲酸，參見Yu.A.M.；Andreeva，M.A.；Perevalov，V.P.；Stepanov，V.I.；Dubrovskaya，V.A.；和Seraya，V.I.in Zh.Obs.Khim.(Journal of General Chemistry of theUSSR)1982，52，2592和其中所引用文獻(xiàn)。
步驟B在25℃下，往得自以上步驟A的N-甲基-4-溴代吡唑-3-甲酸(2.0g)在65mL無水DMF中的溶液內(nèi)加入六氟磷酸溴三吡咯烷-1-基(PyBrop，4.60g)、二甲胺(10mL，2.0M的THF溶液)和二異丙基乙胺(5.2mL)。攪拌所述混合液26小時(shí)，減壓濃縮至成為油狀剩余物。該剩余物用1.0M NaOH水溶液處理和用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水洗滌和用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到油狀物，該油狀物經(jīng)制備薄層層析純化，用二氯甲烷-MeOH(20∶1)洗脫，得到1.09g酰胺產(chǎn)物(48％，MH+＝232.0)。
步驟C0℃下，往得自以上步驟B的酰胺(0.67g)在8mL濃硫酸中的溶液內(nèi)分成少量多次地加入硝酸鉀(1.16g)。除去冷卻浴，將混合液在110℃下加熱6小時(shí)。冷卻至25℃后，將混合液倒入80mL水中，使用另外的20mL水進(jìn)行沖洗。用二氯甲烷(100mL×4)萃取所述含水混合液。將合并的萃取液用鹽水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀液，在靜置時(shí)該油狀液發(fā)生固化。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析純化，用二氯甲烷-MeOH(1∶0，50∶1和40∶1)洗脫。除去溶劑得到0.521g(65％)固體狀的產(chǎn)物(MH+＝277.1)。
步驟D將得自以上步驟C的產(chǎn)物(61mg)溶解在3mL THF中。-78℃下沿?zé)勘谕撊芤褐械渭尤?.6M正丁基鋰的己烷溶液。45分鐘后，加入硼酸甲酯(0.1mL)的THF溶液(1.0mL)。1.5小時(shí)后，往冷卻的混合液中加入乙酸的THF溶液(0.25mL，1∶10v/v)。繼續(xù)攪拌10分鐘，加入30％重量的過氧化氫水溶液(0.1mL)。20分鐘后，加入其它部分的過氧化氫水溶液(0.05mL)。移開冷卻浴，在25℃下攪拌所述混合液36小時(shí)。將混合液倒入30mL水中，將所得含水混合液用乙酸乙酯(30mL×4)萃取?；旌纤鲚腿∫海名}水(10mL)、5％碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到剩余物，該剩余物經(jīng)制備薄層層析純化，用二氯甲烷-MeOH(20∶1)作為洗脫液，得到羥基化產(chǎn)物(5mg，10％，MH+＝215.3)。
步驟E通過使步驟E的羥基化產(chǎn)物與H2在10％披鈀碳的乙醇溶液中進(jìn)行反應(yīng)，將得到所需的羥基-氨基化合物。
制備例16
步驟A按照在制備例13步驟C中使用的類似方法，不同之處在于使用現(xiàn)有的化合物4-甲基-嘧啶-5-醇，可制得產(chǎn)物。
步驟B按照在制備例15步驟A中使用的類似的氧化方法，不同之處在于使用得自以上步驟A的化合物，可制得產(chǎn)物。
步驟C按照在制備例11步驟A中使用的類似方法，不同之處在于使用得自以上步驟B的化合物，可制得產(chǎn)物。
步驟D按照在制備例12步驟F中使用的類似方法，不同之處在于使用得自以上步驟C的化合物，可制得產(chǎn)物。
制備例17 步驟A按照在制備例11步驟A中使用的類似方法，不同之處在于使用現(xiàn)有的4-羥基煙酸，可制得產(chǎn)物。
步驟B按照在制備例13步驟C中使用的類似方法，不同之處在于使用得自以上步驟A的化合物，可制得產(chǎn)物。
步驟C按照在制備例12步驟F中使用的類似方法，不同之處在于使用得自以上步驟C的化合物，可制得產(chǎn)物。
制備例18 步驟A按照在制備例13步驟C中使用的類似方法，不同之處在于使用得自以上步驟A的化合物，可制得產(chǎn)物。
步驟B在氫氣氣氛(1-4atm)中攪拌得自以上步驟A的化合物、合適的Pt或Pd催化劑和EtOH，可制得產(chǎn)物。
制備例19 將得自制備例3的產(chǎn)物(14.6g)溶解在無水EtOH(100mL)中，在4小時(shí)內(nèi)滴加入攪拌著的3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(19mL，128mmol)的乙醇溶液(100mL)中。5天后，真空濃縮反應(yīng)混合液，所得剩余物經(jīng)柱層析(硅膠，0-5％MeOH/二氯甲烷)純化，得到產(chǎn)物(65％，MH+＝305，mp＝178.6℃)。
制備例19.1 將得自制備例3的胺(5g)和3，4-二甲氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(3.95g)的MeOH溶液一起攪拌過夜。將沉淀出來的產(chǎn)物過濾，得到6.32g固體物(78％，MH+＝291.1)。
制備例20-23.14按照在制備例19中闡述的方法，但使用得自下表中所示的制備例的胺，得到各種環(huán)丁烯二酮中間體。



制備例23.16-23.24按照在制備例19中闡述的方法，但使用得自下表所示的制備例的胺得到各種環(huán)丁烯二酮中間體產(chǎn)物。

制備例24 步驟A在室溫下，往N-保護(hù)的氨基酸(1.5g，6.9mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)中依次加入DIPEA(3.6mL，20.7mmol)和PyBrop(3.4g，6.9mmol)和MeNH2(6.9mL，13.8mmol，2.0M的二氯甲烷溶液)。在室溫下攪拌所得溶液18小時(shí)(直至TLC分析確認(rèn)反應(yīng)完成)。所得混合液依次用10％檸檬酸(3×20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×20mL)和鹽水(3×20mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過濾和減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，以二氯甲烷/MeOH(40∶1)為洗脫液，得到1.0g固體物(產(chǎn)率63％)。
步驟B往裝有N-保護(hù)的酰胺(1.0g，4.35mmol)(得自步驟A)的圓底燒瓶中加入4N HCl/二烷(10mL)，將混合液在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后將其用Et2O(20mL)稀釋并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用Et2O(2×20mL)處理并減壓濃縮，得到0.72g粗產(chǎn)物的鹽酸鹽(產(chǎn)率約100％)。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化或表征而直接使用。
制備例25-33.1按照在制備例24中闡述的方法，但使用下表中所示的商品N-保護(hù)的氨基酸和胺，得到各種胺鹽酸鹽產(chǎn)物。


制備例33.2 步驟A將BOC-纈氨酸(45mg)和PS-碳二亞胺(200mg)懸浮在二氯甲烷(4ml)中。加入二氯甲烷-胺溶液(0.138N，1ml)后，將所得混合液搖蕩過夜。將所述溶液過濾并用更多的二氯甲烷洗滌所得樹脂，真空濃縮濾液得到產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接用于步驟B中。
步驟B將得自以上步驟A的粗產(chǎn)物溶解在4N HCl/二烷(2.5ml)中，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液真空濃縮，得到所需的胺鹽酸鹽，該產(chǎn)物直接用于下一步驟中。
制備例33.3-33.47按照在實(shí)施例33.2中闡述的方法，但使用下表中所示的商品N-保護(hù)的氨基酸，得到各種胺鹽酸鹽產(chǎn)物。







制備例34 0℃下，往3-氯苯甲醛(2.0g，14.2mmol)的THF溶液(5mL)中滴加入LiN(TMS)2(17.0ml，1.0M THF溶液)，攪拌所得溶液20分鐘。滴加入EtMgBr(6.0mL，3.0M的Et2O溶液)，將所得混合液回流24小時(shí)。將混合液冷卻至室溫，倒入飽和氯化銨水溶液(50mL)中，接著用二氯甲烷(3×50體積)萃取。合并各有機(jī)層，減壓濃縮。
將粗制殘余物與3M HCl(25mL)一起攪拌30分鐘，水層用二氯甲烷(3×15mL)萃取，丟棄有機(jī)層。將水層冷卻至0℃，用NaOH顆粒處理固體物，直至pH＝10。水層用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并各有機(jī)層。有機(jī)層用鹽水(1×25mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮得到1.6g(產(chǎn)率66％)粗制的胺油狀物(MH+170)。該原料經(jīng)測定純度＞90％，且未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
制備例34.1 將醛(3.5g)和濃鹽酸(20ml)混合并在40℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合液倒入冷水中，用乙醚萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到1.76g產(chǎn)物(55％)。
制備例34.2 在10℃下將氯氣通入100ml二氯甲烷中。往醛(3.73ml)中加入50ml CHCl3，隨后冷卻至0℃。分批加入AlCl3加入，接著加入所述氯溶液，并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液倒入150ml冰和50ml 3N HCl中，攪拌30分鐘。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(己烷/EtOAc 40/1)純化，得到1.5g純產(chǎn)物。
制備例34.3 步驟A使所述酮(3.25g)按照在制備例88.2步驟B中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到肟(3.5g，99％)。
步驟B在氫氣氣氛中，將得自以上步驟A的產(chǎn)物(1.2g)與AcOH(3ml)和Pd/C(10％，300mg)的EtOH溶液(40ml)一起攪拌過夜。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮濾液。將粗產(chǎn)物溶解在乙醚中，用2N NaOH洗滌，有機(jī)液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到產(chǎn)物(960mg，86％)。
制備例34.4 步驟A在0℃及氮?dú)鈿夥罩校鵑aH(1.45g)的DMF懸浮液(25ml)中加入對溴苯酚(5g)。攪拌20分鐘后，加入BrCH2CH(OEt)2(5.3ml)，將反應(yīng)液加熱至回流過夜。冷卻溶液并倒入冰水(80ml)中，用乙醚萃取。乙醚層用1N NaOH和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到8.4g粗產(chǎn)物(100％)。
步驟B往得自以上步驟A的產(chǎn)物(8.4g)的苯溶液(50ml)中加入多磷酸(10g)。將混合液加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至0℃并倒入冰水(80ml)中，用乙醚萃取。乙醚層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到4.9g粗產(chǎn)物(85％)。
步驟C-78℃下，往得自以上步驟B的產(chǎn)物(2g)的乙醚溶液(20ml)中滴加入叔丁基鋰。攪拌20分鐘后，滴加入DMF(950mg)并在-25℃下將所得混合液攪拌3小時(shí)，隨后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。加入飽和氯化銨，溶液用乙醚萃取。乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到980mg粗產(chǎn)物(67％)。
步驟D0℃下，往醛(400g)的乙醚溶液(10ml)中滴加入LiN(TMS)2(1M的THF溶液，3.3ml)。0℃下攪拌所得溶液30分鐘，滴加入EtMgBr(3M的THF溶液，1.83ml)。將反應(yīng)液回流過夜，冷卻至0℃，用飽和氯化銨猝滅，用乙醚萃取。將所述乙醚萃取液與3N HCl(20m1)一起攪拌，接著將水層用NaOH顆粒堿化，用乙醚萃取。乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到220mg產(chǎn)物(46％)。
制備例34.5 按照在制備例34.4步驟A至D中闡述的方法，但使用間溴苯酚(8g)，形成了兩種胺，通過制備柱層析分離(63-65％，MH+＝175)。
制備例34.6 往3-甲基-噻吩(5g)的乙醚溶液(50ml)中滴加入正丁基鋰溶液(1.6M的己烷溶液，32ml)。室溫下攪拌所述混合液1.5小時(shí)。隨后加入DMF(5.1ml)并攪拌過夜。將混合液倒入飽和氯化銨中，用乙醚萃取。乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(EtOAc/己烷20∶1)純化，得到5.27g油狀物(84％)。
制備例34.7 步驟A往4-溴-2-糠醛(4g)的甲醇溶液(75ml)中加入原甲酸三甲酯(3.8ml)。將催化量的對甲苯磺酸(195mg)和所述混合液加熱至回流3.5小時(shí)。冷卻所述反應(yīng)液，加入碳酸鉀。將混合液經(jīng)硅膠濾墊過濾。真空濃縮濾液，將剩余物溶解在二氯甲烷中并過濾。再次將濾液真空濃縮，得到4.03g產(chǎn)物(80％)。
步驟B-78℃下，往得自以上步驟A的產(chǎn)物(2.02g)的THF溶液(80ml)中滴加入正丁基鋰溶液(2.5M的己烷溶液，4.4ml)，攪拌1.5小時(shí)。加入甲基碘溶液(1.7ml)，在-60℃下攪拌2.5小時(shí)。移開冷卻浴，加入飽和氯化銨并攪拌10分鐘。分離各層，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到1.34g粗產(chǎn)物。
步驟C將得自以上步驟B的產(chǎn)物(1.43g)溶解在丙酮(50ml)中，用催化量的對甲苯磺酸(80mg)處理。將混合液加熱至回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)液并加入固體碳酸鉀。將混合液經(jīng)硅膠濾墊過濾，真空濃縮濾液得到1.246g粗產(chǎn)物。
制備例34.8 步驟A往攪拌著的叔丁醇鉀(2.5g)的HMPA溶液(20ml)中滴加入2-硝基丙烷(2ml)。5分鐘后，往所得混合液中加入5-硝基-2-糠酸甲酯(3.2g)的HMPA溶液(8ml)，攪拌16小時(shí)。加入水，將含水混合液用EtOAc萃取。EtOAc層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(己烷/EtOAc，6∶1)純化，得到3.6g產(chǎn)物(90％)。
步驟B往得自以上步驟A的產(chǎn)物(3.6g)的甲苯溶液(16ml)中依次加入氫化三丁基錫(5.4ml)和AIBN(555mg)。將混合液在85℃下加熱3.5小時(shí)。冷卻后，混合液經(jīng)快速柱層析(己烷/EtOAc，7∶1)分離，得到2.06g產(chǎn)物(73％)。
步驟C0℃下，往得自以上步驟B的產(chǎn)物(2.05g)的THF溶液(60ml)中加入LAH溶液(1M的乙醚溶液，12.8ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)液30分鐘。加入水和1M NaOH，直至形成沉淀，用EtOAc稀釋，攪拌30分鐘，接著經(jīng)硅藻土濾墊過濾。真空濃縮有機(jī)濾液，得到1.56g產(chǎn)物(93％)。
步驟D往得自以上步驟C的產(chǎn)物(2.15g)的二氯甲烷溶液(100ml)中加入Dess-Martin氧化劑(7.26g)的二氯甲烷溶液(45ml)，攪拌30分鐘。所得混合液用乙醚(200ml)稀釋。有機(jī)層用1N NaOH、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到油狀物和固體物。產(chǎn)物用乙醚萃取并過濾。在濾液中結(jié)晶析出一些固體物，再次過濾并真空濃縮濾液得到2.19g產(chǎn)物。
制備例34.9
步驟A在0℃，往羧酸(5g)的二氯甲烷溶液(400ml)中加入N(OCH3)CH3·HCl(11.5g)、DEC(15.1g)、HOBt(5.3g)和NMM(43ml)，攪拌14小時(shí)?；旌弦河枚燃淄?100ml)稀釋，有機(jī)層用10％HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到5.74g粗產(chǎn)物(85％)。
步驟B-78℃下，往碘代乙烷(0.56ml)的乙醚溶液(5ml)中滴加入叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，8.3ml)。將混合液溫?zé)嶂潦覝叵?小時(shí)，轉(zhuǎn)移至裝有得自以上步驟A的產(chǎn)物(1g)的THF溶液(12ml)的100ml的圓底燒瓶中。-78℃下攪拌混合液1小時(shí)，并在0℃再攪拌2小時(shí)。依次滴加入1M HCl和二氯甲烷。分離各層，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到620mg產(chǎn)物(76％)。
步驟C0℃下，往得自以上步驟B的產(chǎn)物(620mg)的THF溶液/MeOH(10∶1)中一次性加入NaBH4(250mg)。將所得混合液在0℃下攪拌過夜，真空濃縮，將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，用1N NaOH和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到510mg產(chǎn)物。
步驟D使上述材料按照在制備例75.75步驟B和C中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到170mg胺產(chǎn)物(28％)。
制備例34.10
按照在專利WO96/22997，56頁中闡述的類似方法制備上述胺，但在DCC偶合中使用乙基甘氨酸代替芐基甘氨酸。
制備例34.11 步驟A往硝基化合物(3.14g)和環(huán)己基甲醇(1.14g)的THF溶液(50ml)中加入PPH3(4.72g)，冷卻至0℃。滴加入氮雜二甲酸二異丙酯(3.15ml)，并攪拌過夜。將反應(yīng)液真空濃縮，經(jīng)快速柱層析(己烷/EtOAc，30∶1)純化，得到產(chǎn)物(3.3g)，該產(chǎn)物直接用于下一步驟中。
步驟B在氫氣氣氛(55psi)中，往得自以上步驟A的產(chǎn)物(3.3g)的EtOH溶液(50ml)中加入10％Pd/C(1.7g)并攪拌過夜。將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮得到3.2g產(chǎn)物。
制備例34.12 步驟A0℃下，將酸(2g)的乙醚溶液(20ml)滴加入LiAlH4(350mg)的乙醚懸浮液(15ml)中?；亓魉鋈芤?小時(shí)，在室溫下攪拌過夜。加入5％KOH，將反應(yīng)液過濾，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物(1.46g，79％，MH+＝166)。
步驟B在室溫下，往得自以上的醇(1.46g)的二氯甲烷溶液中分次加入Dess-Martin試劑(5.6g)和一滴水，在室溫下攪拌整個(gè)周末。加入10％Na2S2O3并攪拌20分鐘，用二氯甲烷萃取，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到1.1g產(chǎn)物(76％)。
制備例34.13 按照在EP專利0 555 153 A1中闡述的方法制得上式的化合物。
制備例34.14 使上述醛(500mg)按照在制備例13.4步驟A中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到372mg產(chǎn)物(76％)。
制備例35-51.20按照在制備例34中闡述的方法，但使用下表所列的各種商品醛和格氏試劑，得到以下的各種胺產(chǎn)物。




制備例51.25-51.31按照在實(shí)施例34中闡述的方法，但使用下表所列的各種商品醛和格氏試劑，得到以下的各種胺產(chǎn)物。

制備例52 步驟A將2-(三氟乙?；?噻吩(2mL，15.6mmol)、鹽酸羥胺(2.2g，2當(dāng)量)、二異丙基乙胺(5.5mL，2當(dāng)量)和MeOH(50mL)的混合液在回流下攪拌48-72小時(shí)，隨后真空濃縮。剩余物用EtOAc稀釋，用10％KH2PO4洗滌并用硫酸鈉(無水)干燥。過濾并濃縮得到所需的肟(2.9g，96％)，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于步驟B中。
步驟B在30分鐘內(nèi)，往得自以上步驟A的產(chǎn)物的TFA混合液(20mL)中分批加入鋅粉(3g，3當(dāng)量)，并在室溫下攪拌過夜。過濾出固體物，將混合液真空濃縮。加入NaOH水溶液(2M)，將混合液用二氯甲烷萃取數(shù)次。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到所需的產(chǎn)物(1.4g，50％)。
制備例53-61按照在制備例52中闡述的方法，但使用在下表中所列出的商品酮，得到以下各種胺。

制備例62 往經(jīng)冷卻的(0-5℃)的L-α-(2-噻吩基)甘氨酸(0.5g)和LiBH4(2M的THF溶液，3.8mL)的無水THF懸浮液(10mL)中緩慢加入碘(0.8g)的THF(5mL)溶液。在室溫下攪拌15分鐘后，將混合液在回流下攪拌過夜。冷卻至室溫后，滴加入MeOH直至不再釋放出氣體。30分鐘后，將混合液蒸發(fā)。將油狀剩余物在20mL KOH中攪拌4小時(shí)，用鹽水稀釋和用EtOAc萃取。
將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到粗制混合物。經(jīng)快速柱層析(50％EtOAc/二氯甲烷，硅膠)純化，得到產(chǎn)物(0.3g，63％，MH+＝144)。
制備例63 將CeCl3-7H2O在140-150℃下干燥22小時(shí)。往固體上加入THF(80mL，無水溶液)，攪拌2小時(shí)后，將所述懸浮液冷卻至-78℃，在30分鐘內(nèi)往其中加入甲基鋰。再攪拌30分鐘后，加入2-噻吩甲腈溶解在無水THF(4.5mL)中的溶液，-78℃下再攪拌所得的混合液4.5小時(shí)。加入濃氨水(25mL)，將混合液溫?zé)嶂潦覝?，?jīng)硅藻土過濾。濾液用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到粗制混合液。經(jīng)快速柱層析(5％MeOH，二氯甲烷，硅膠)純化，得到所需的產(chǎn)物(1.2g，62％)。
制備例64
步驟A0℃下，往(D)-纈氨醇(valinol)(4.16g，40.3mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中加入硫酸鎂(20g)，接著滴加入3-氟代苯甲醛(5.0g，40.3mmol)。0℃下攪拌所述多相溶液2h，溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜(14h)。將混合液過濾，干燥的反應(yīng)物用二氯甲烷(2×10mL)洗滌。減壓濃縮濾液得到8.4g(100％)油狀物，該油狀物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟中。
步驟B在室溫下，往得自步驟A的亞胺(8.4g，40.2mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中加入Et3N(6.2mL，44.5mmol)，接著滴加入TMSCl(5.7mL，44.5mmol)。室溫下攪拌所述混合液6h，過濾出所形成的ppt，用二氯甲烷(2×10mL)洗滌。將合并的濾液減壓濃縮，將剩余物溶于Et2O/己烷(1∶1/150mL)中。過濾出所得沉淀物，減壓濃縮濾液得到10.1g(89％)油狀的保護(hù)的亞胺。該材料未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟中。
步驟C-78℃下，往Etl(4.0g，25.6mmol)的乙醚溶液(40mL)中加入叔丁基鋰(30.1mL，51.2mmol，1.7M的戊烷溶液)，并將所得混合液攪拌10分鐘。將混合液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)，并再次冷卻至-40℃。經(jīng)滴液漏斗滴加入得自步驟B的亞胺(6.0g，21.4mmol)的乙醚溶液(30mL)得到亮橙色的混合液。-40℃下攪拌反應(yīng)混合液1.5h，隨后加入3M HCl(50mL)，將混合液溫?zé)嶂潦覝?。加入?50mL)并分離各層。水層用乙醚(2×30mL)萃取，合并各有機(jī)層并丟棄。將水層冷卻至0℃，小心用固體NaOH顆粒處理，直至pH＝12。水層用乙醚(3×30mL)萃取，將合并的各層用鹽水(1×30mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)、過濾并減壓濃縮得到4.8g(產(chǎn)率94％)油狀的胺。該粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟中。
步驟D在室溫下，往得自步驟C的胺(4.5g，18.8mmol)的甲醇溶液(80mL)中加入MeNH2(25mL，40％的水溶液)，接著加入H5IO6(14.0g，61.4mmol)的水溶液(25mL)。攪拌所得的多相混合液1.5小時(shí)(直至經(jīng)TLC測定反應(yīng)完成)，過濾出所得沉淀物。剩余的濾液用水(50mL)稀釋，將混合液用乙醚(4×60mL)萃取。濃縮合并的有機(jī)層直至體積為～30mL，加入3M HCl(75mL)。將混合液攪拌過夜(室溫下攪拌12小時(shí))，隨后濃縮混合液以除去揮發(fā)份。水層用乙醚(3×40mL)萃取，將有機(jī)層丟棄。將水層冷卻至0℃，小心用固體NaOH顆粒處理，直至pH～12。水層用乙醚(3×60mL)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)。減壓濃縮有機(jī)層得到2.8g(產(chǎn)率97％)所需的油狀的胺[MH+154]?！銱NMR證實(shí)該化合物純度＞85％，所述粗產(chǎn)物直接用于隨后的偶合步驟中。
制備例65-75.10按照在制備例64中闡述的方法，但使用下表的各種商品醛、氨基醇和有機(jī)鋰試劑，得到下表的各種光學(xué)純胺產(chǎn)物。


制備例75.11-75.59按照在制備例64中闡述的方法，但使用下表的各種制備的或商品的醛、氨基醇和有機(jī)鋰試劑，并采用上述胺粗產(chǎn)物，得到下表的各種光學(xué)純胺產(chǎn)物。





制備例75.75 步驟A0℃下，往醛(2.5g)的乙醚溶液(50ml)中滴加入EtMgBr(4.56ml)。0℃下攪拌所述多相混合液2小時(shí)，隨后倒入裝有飽和氯化銨(25ml)、冰和二氯甲烷(30ml)的燒杯中。在將所得的兩相混合液攪拌10分鐘后，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物(2.41g，95％)。
步驟B在室溫下，往得自以上步驟A的醇(1g)的甲苯溶液中加入DPPA。將混合液冷卻至0℃，加入DBU，室溫下攪拌12小時(shí)。分離各層，有機(jī)層用水和1N HCl洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)制備柱層析(己烷/EtOAc 20/1)純化，得到產(chǎn)物(840mg，75％)。
步驟C往得自以上步驟B的疊氮化物(730mg)的THF溶液(7ml)中加入PPh3(1g)。攪拌多相溶液12小時(shí)，加入水(1.5ml)。將混合液回流過夜，冷卻至室溫并真空濃縮。往剩余物中加入乙醚和1N HCl。將水層冷卻至0℃，用NaOH顆粒堿化，用乙醚萃取。乙醚層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物(405mg，62％)。
步驟D-10℃下，往疊氮化物的THF溶液中滴加入LiAlH4。在室溫下攪拌多相溶液1小時(shí)，隨后回流4小時(shí)。將所述溶液冷卻至0℃，往反應(yīng)液中加入水、2M NaOH和乙醚。將混合液經(jīng)硅藻土濾墊過濾。濾液用3N HCl處理。將水層冷卻至0℃，用NaOH顆粒堿化，用乙醚萃取。乙醚層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物。
制備例75.76-75.90按照在制備例75.75中闡述的類似方法，使用所示的還原方法，得到以下各種胺。

制備例76 按照在J.Med.Chem.1996，39，3319-3323中所述的方法制得所需的化合物。
制備例76.1 步驟A0℃下，往得自制備例75.90的胺(2.22g)的二氯甲烷溶液(50ml)中依次加入TEA(3.03ml)和BOC2O(2.85g)。在室溫下攪拌所述多相混合液過夜。往反應(yīng)液中加入10％檸檬酸，并分離各層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(己烷/EtOAc 10∶1)純化，得到2.7g油狀物(81％)。
步驟B按照制備例13.4步驟A的方法，但使用得自以上步驟A的產(chǎn)物(450mg)和3-噻吩硼酸(284mg)，制得產(chǎn)物(325mg，71％)。
步驟C往得自以上步驟B的產(chǎn)物(325g)中加入4M HCl的二烷(1.31ml)，并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液真空濃縮，剩余物溶于二氯甲烷溶液中并再次真空濃縮。重復(fù)該方法5次，得到半固體物(89％)。
制備例76.2-76.3按照在制備例76.1中闡述的方法，但使用各種商品硼酸，制得所示的各種胺。
制備例76.10 步驟A使得自制備例75.75步驟A的產(chǎn)物(2.5g)按照制備例13.11步驟B的方法進(jìn)行反應(yīng)得到酮(1.93g，78％)。
步驟B0℃下，往得自以上步驟A的酮(500mg)的THF溶液(5ml)中依次滴加入S-2-甲基-CBS-硼雜唑烷(0.98ml)和BH3·Me2S(1.48ml)。0℃下攪拌所述混合液2小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將混合液冷至0℃，用MeOH(10ml)處理。攪拌20分鐘后，真空濃縮反應(yīng)液。將剩余物溶解在二氯甲烷中，依次用1M HCl、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備柱層析(己烷/EtOAc 4∶1)純化，得到650mg油狀物(89％)。
步驟C使得自以上步驟B的手性醇按照制備例75.75步驟B的方法進(jìn)行反應(yīng)得到疊氮化物。
步驟D使得自以上步驟C的疊氮化物按照制備例75.75步驟C的方法進(jìn)行反應(yīng)得到胺產(chǎn)物。
制備例76.11 如制備例76.10，但在步驟B中使用R-2-甲基-CBS-硼雜唑烷制得所需的化合物。
制備例77 按照在J.Med.Chem.1996，39，3319-3323中所述的方法制得所需的化合物。
制備例78 按照在Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183中所述的方法制得所需的化合物。
制備例78.1 按照在J.Organometallic Chem.1998，567，31-37中所述的方法制得所需的化合物。
制備例79 按照在Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183中所述的方法制得所需的化合物。
制備例80 按照在a)Synthesis 1987，998-1001、b)Synthesis 1996，641-646和c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186中所述的方法制得所需的化合物。
制備例81 按照在a)Synthesis 1987，998-1001，b)Synthesis 1996，641-646和c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186中所述的方法制得所需的化合物。
制備例82 按照在J.Med.Chem.1988，31，2176-2186中所述的方法制得所需的化合物。
制備例83 0℃下，往上式的羧酸(1.5g，7.89mmol)的水/丙酮溶液(1∶10/總12mL)中依次加入Et3N(1.43mL，10.3mmol)和氯甲酸乙酯(0.83mL，8.68mmol)。將所得混合液攪拌30分鐘，隨后滴加入NaN3(0.77g，11.8mmol)的水溶液(2mL)。0℃下攪拌所得的多相混合液1小時(shí)，隨后加入冷水(5mL)和乙醚(10mL)。分離各層并將水層用乙醚(2×10mL)萃取。合并各有機(jī)層，加入甲苯(20mL)，將各有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮至20mL的體積。加入t-BuOH(5mL)并將混合液回流12小時(shí)。將混合液減壓濃縮，將粗制的混合物溶于3M HCl(30mL)中，加熱回流12小時(shí)。將混合液冷至室溫，用乙醚(3×15mL)萃取。將水層冷至0℃，加入固體NaOH顆粒，直至pH～12。水層用乙醚(3×30mL)萃取并將合并的各有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮得到0.78g(產(chǎn)率61％)油狀物[MH+162]。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
制備例84 按照在制備例83中描述的方法制得相應(yīng)的環(huán)丙基類似物。
制備例85 按照在制備例83中描述的方法，制得相應(yīng)的環(huán)己基類似物。
制備例86 按照在J.Org.Chem.1978，43，892-898中所述的方法制得所需的化合物。
制備例87 將(R)-(+)苯基丙醇胺(8.2g)、3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(10g)和無水乙醇(75mL)的混合液在0-25℃下攪拌12小時(shí)。過濾并濃縮濾液得到淤漿，將該淤漿在冷凍機(jī)中冷凍得到固體物，將其在乙醚中研磨得到所需的產(chǎn)物(10.5g，71％，MH+＝260)。
制備例87.1 將(R)-1-苯基丙胺(4.82ml)和3，4-二甲氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(5.03g)在甲醇(40ml)中混合并攪拌過夜。將反應(yīng)液真空濃縮并經(jīng)快速柱層析(MeOH/二氯甲烷，1∶40)純化，得到2.75g產(chǎn)物(31％，MH+＝246)。
制備例88 在0-25℃下，將(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺(3.0g)、3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(5g)和無水乙醇(100mL)的混合液攪拌12小時(shí)。過濾并濃縮濾液得到淤漿，該淤漿在用Et2O稀釋時(shí)發(fā)生固化。將所得固體在乙醚中研磨得到所需的固體狀的產(chǎn)物(4.4g，72％，MH+＝212)。
制備例88.1 將得自制備例75.1的胺(370mg)、3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(0.39ml)和無水乙醇(5ml)的混合液在室溫下攪拌過夜。經(jīng)制備柱層析(3％EtOH/二氯甲烷)純化后得到所需的產(chǎn)物(263mg，37％)。
制備例88.2 步驟A將2-甲基噻吩(3g)溶解在THF中，冷卻至-40℃。滴加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，12.24ml)并在-40℃下攪拌30分鐘。加入CuBr·(CH3)2S(6.29g)，靜置升溫至-25℃，加入三氟乙酸酐(4.32ml)。在-15℃下攪拌所述反應(yīng)液整個(gè)周末。隨后用飽和氯化銨猝滅并用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到4.59g油狀物(78％)。
步驟B將得自以上步驟A的產(chǎn)物(4.58g)、鹽酸羥胺(3g)、乙酸鈉(4.4g)、EtOH(75ml)和水(7.5ml)混合，并加熱至75℃過夜。將反應(yīng)液真空濃縮，溶于1N HCl中，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到4.58g產(chǎn)物(93％，MH+＝210)。
步驟C將得自以上步驟B的產(chǎn)物(4.5g)溶解在TFA(40ml)中，冷卻至0℃。分批加入鋅粉(4.2g)，使所述反應(yīng)液升溫至室溫并攪拌過夜。將反應(yīng)液真空濃縮，溶于1N NaOH中，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到3.43g產(chǎn)物(80％)。
步驟D將得自以上步驟C的產(chǎn)物(526mg)、3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(0.4ml)和無水乙醇(10ml)在室溫下攪拌過夜。制備柱層析(10％EtOAc/己烷)純化后得到178mg產(chǎn)物(21％，MH+＝320)。
制備例88.3 按照在制備例88.2中描述的相同方法，但代替使用2-甲基呋喃，制得上式的環(huán)丁烯二酮中間體。
制備例88.4 將得自制備例75.1的胺(973mg)和3，4-二甲氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(870mg)溶解在甲醇(20ml)中并攪拌3天。將反應(yīng)液真空濃縮并經(jīng)快速柱層析(MeOH/二氯甲烷，1％)純化，得到325mg產(chǎn)物(19％，MH+＝249.8)。
制備例88.5 將得自制備例75.9的胺(323mg)和3，4-二甲氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(426mg)溶解甲醇(10ml)中并攪拌整個(gè)周末。將反應(yīng)液真空濃縮并經(jīng)快速柱層析(MeOH/二氯甲烷，1∶20)純化，得到407mg產(chǎn)物(57％，MH+＝235.8)。
制備例89 在室溫下，往KH(0.45g，11.3mmol)的THF溶液(15mL)中分次加入胺鹽酸鹽(0.85g，5.1mmol)，得到多相混合液。使混合液靜置過夜(12h)，滴加入MeI(0.32mL，5.1mmol)。將所述混合液攪拌6小時(shí)，隨后將混合液小心倒入冷卻的鹽水(125mL)中。將混合液用乙醚(3×25mL)萃取，合并各有機(jī)層并干燥(硫酸鈉)，過濾并減壓濃縮得到油狀的粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化或表征而用于偶合步驟中。
制備例89.1 在室溫下，往KH(1.1g)的THF溶液(20ml)中滴加入(R)-2-氨基-1-丁醇48ml)得到多相混合液。將混合液靜置過夜(18小時(shí))，隨后滴加入MeI(1.59ml)。攪拌所述混合液4小時(shí)，隨后加入鹽水。用乙醚萃取，用碳酸鉀干燥，過濾并真空濃縮得到1.75g油狀物。
制備例89.2 在室溫下，往KH(1.1g)的THF溶液(20ml)中滴加入(S)-2-氨基-1-丁醇48ml)得到多相混合液。將混合液靜置過夜(18hr)，隨后滴加入MeI(1.59ml)。攪拌所述混合液4小時(shí)，隨后加入鹽水。用乙醚萃取，用碳酸鉀干燥，過濾并真空濃縮得到1.75g油狀物。
制備例90 按照在制備例89中描述的方法的類似方式，制得相應(yīng)的順式類似物。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
制備例91 按照在J.Org.Chem.1987，52，4437-4444中所述的方法制得所需的化合物。
制備例92 按照在Bull.Chem.Soc.Jpn.1962，35，11-16中所述的方法制得所需的化合物。。
制備例93
按照在以下文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法，由相應(yīng)的酮制得所需的胺a)Synthesis 1987，998-1001、b)Synthesis 1996，641-646和c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186。
制備例94 按照在以下文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法，由相應(yīng)的酮制得所需的胺a)Synthesis 1987，998-1001、b)Synthesis 1996，641-646和c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186。
制備例95 步驟A將六甲基二甲硅烷基氨基化鋰(34mL，1M THF溶液)滴加至-78℃的異丁腈(2.8mL)的THF溶液(20mL)。40分鐘后，加入環(huán)丙基甲基溴(5g)，將所得混合液升溫至25℃，并在該溫度攪拌過夜。冷卻至0℃后，加入1M HCl(水溶液)，將混合液用乙醚萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在0℃下真空濃縮得到所需的產(chǎn)物(4.5g)。
步驟B0℃下，將甲基鋰(17mL，1.4M的乙醚溶液)加入得自以上步驟A的產(chǎn)物(1.5g)的乙醚溶液(無水)中。將混合液在0-25℃下攪拌過夜，隨后用3M HCl(水溶液)稀釋，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在0℃下真空濃縮并直接用于步驟C中。
步驟C0℃下，將得自以上步驟B的產(chǎn)物加入NaBH4(1.4g)的異丙醇(50mL)淤漿中，隨后在回流下攪拌所述混合液8小時(shí)，以及在室溫下攪拌48小時(shí)。加入水，將所得混合液攪拌30分鐘，接著用乙醚萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。剩余物用二氯甲烷稀釋和用3MHCl萃取。將有機(jī)相丟棄，水相用NaOH(水溶液)堿化，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到所需的化合物(0.5g)。
制備例96 步驟A將2-噻吩碳酰氯(2.0mL，18.7mmol)溶解在100mL二氯甲烷中。加入二異丙基乙胺(4.1mL，23.4mmol)和Boc-哌嗪(3.66g，19.7mmol)后，室溫下攪拌所述混合液4小時(shí)。將所得混合液倒入水(500mL)中，用3N HCl酸化至pH～1。用二氯甲烷(2×100mL)萃取和用硫酸鈉干燥，得到足夠純的產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)任何進(jìn)一步的純化而用于下一步驟中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，9H)，3.29(dd，4H)，3.69(dd，4H)，7.23(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.79(d，1H).
步驟B將得自以上步驟A的粗產(chǎn)物溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4/1)中。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合液倒入1N氫氧化鈉(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取和用硫酸鈉干燥，得到足夠純的產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)任何進(jìn)一步的純化而用于下一步驟中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.81(dd，4H)，3.63(dd，4H)，7.21(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.82(d，1H).
步驟C將得自步驟B的粗產(chǎn)物(3.50g，17.8mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。加入二異丙基乙胺(18.7mL，107mmol)、3-硝基水楊酸(3.3g，18.0mmol)和PyBrOP(10.4g，22.3mmol)后，將所得的混合液在室溫下攪拌過夜，隨后倒入1N氫氧化鈉(200mL)中。用二氯甲烷(2×200mL)萃取以除去所有的PyBrOP副產(chǎn)物。水相用3N HCl酸化，接著用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將酸萃取液的各有機(jī)相的合并液用硫酸鈉干燥、濃縮并最終經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得到所需的產(chǎn)物(2.31g，3步總產(chǎn)率34％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.10-8.20(m，由于存在E/Z異構(gòu)體而出現(xiàn)兩個(gè)信號，6H)，10.82(s，1H)。
步驟D將得自步驟C的硝基化合物(2.3g，6.4mmol)溶解在甲醇(50mL)中，并在氫氣氣氛中與10％Pd/C一起攪拌過夜。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾，用甲醇充分洗滌。最后，真空濃縮濾液并經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得到所需的產(chǎn)物(1.78g，84％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.22(m，2H)，7.55(d，1H)，7.71(d，1H)，7.88(d，1H)，8.15(d，1H)，10.85(bs，1H).
制備例97 步驟A將吡啶甲酸(3.0g，24.3mmol)懸浮在SOCl2(15mL)中。加入二甲基甲酰胺(5滴)后，將反應(yīng)混合液攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到相應(yīng)的酰氯的鹽酸鹽。未經(jīng)任何進(jìn)一步的純化，將該固體物懸浮在120mL二氯甲烷中。加入二異丙基乙胺(12.7mL，73mmol)和Boc-哌嗪(piparazine)(4.8g，25.5mmol)后，將反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜。將所得的混合液倒入水(500mL)中，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用硫酸鈉干燥得到足夠純的產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)任何進(jìn)一步的純化而用于步驟B中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.63(s，9H)，3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)，7.57(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.70(d，1H).
步驟B將得自以上步驟A的粗產(chǎn)物溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4/1)中。攪拌2天后，將反應(yīng)混合液倒入1N氫氧化鈉(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用硫酸鈉干燥，得到足夠純的產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)任何進(jìn)一步的純化而用于步驟C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.77(dd，2H)，2.83(dd，1H)，3.38(dd，2H)，3.64(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.67(d，1H).
步驟C將得自步驟B的粗產(chǎn)物(1.35g，7.06mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。加入二異丙基乙胺(3.7mL，21.2mmol)、3-硝基水楊酸(1.36g，7.41mmol)和PyBrOP(3.62g，7.77mmol)后，將所得的混合液在室溫下攪拌過夜，隨后倒入1N氫氧化鈉(300mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，除去任何PyBrOP產(chǎn)物。水相用3N HCl酸化。用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至接近中性，從溶液中濾出(crushed)所需的化合物，隨后將水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。
將中性萃取液的各有機(jī)層的合并液用硫酸鈉干燥，濃縮并最終經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化得到所需的產(chǎn)物(1.35g，3步總產(chǎn)率16％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.95(m，8H)，7.22(m，1H)，7.61(m，1H)，7.73(d，2H)，8.03(m，1H)，8.17(m，1H)，8.69(m，1H)，10.82(s，1H).
步驟D將得自步驟C的硝基化合物(1.35g，3.79mmol)溶解在甲醇(60mL)中，并在氫氣氣氛中與10％Pd/C一起攪拌過夜。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾并用甲醇充分洗滌。最后，真空濃縮濾液并經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化得到所需的產(chǎn)物(1.10g，89％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)3.50-3.85(m，8H)，6.47(dd 1H)，6.74(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.68(d，1H).
制備例98 步驟A將1-甲基-2-吡咯甲酸(2.5g，20.0mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。加入PyBrOP(16.3g，35.0mmol)、二異丙基乙胺(14.0mL，73.0mmol)和Boc-哌嗪(5.5g，30.0mmol)后，將反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜，隨后倒入1N氫氧化鈉(200mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取以除去所有的PyBrOP副產(chǎn)物。水相用3N HCl酸化。用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至幾乎中性，沉淀出所需的化合物。隨后將水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將中性萃取液的各有機(jī)相的合并液用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到足夠純的產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)任何進(jìn)一步純化而用于步驟B中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，9H)3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)，3.74(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.33(d，1H)，7.01(d，1H).
步驟B將得自以上步驟A的粗產(chǎn)物溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4/1)中。攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合液倒入1N的氫氧化鈉(400mL)中。用二氯甲烷(3×100mL)萃取，用硫酸鈉干燥，得到足夠純的產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)任何進(jìn)一步純化而用于步驟C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.79(dd，4H)，3.62(dd，4H)，3.76(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.96(d，1H).
步驟C將得自步驟B的粗產(chǎn)物(3.15g，16.3mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。加入二異丙基乙胺(8.5mL，49.0mmol)、3-硝基水楊酸(3.13g，17.1mmol)和PyBrOP(9.11g，19.6mmol)后，將所得的混合液在室溫下攪拌過夜，隨后倒入1N氫氧化鈉(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，除去所有的PyBrOP產(chǎn)物。隨后小心地用3N HCl酸化水相，直至溶液的顏色由橙色變?yōu)辄S色，從溶液中析出所需的化合物。
隨后用二氯甲烷(3×100mL)萃取水相。將酸性萃取液的各有機(jī)層的合并液用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到所需的產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.35-3.85(m，8H)，3.79(s，3H)，6.13(dd，1H)，6.45(d，1H)，7.01(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.16(d，1H)，10.83(s，2H).
步驟D將得自以上步驟C的粗制硝基化合物懸浮在甲醇(60mL)中，并在氫氣氣氛中與10％Pd/C一起攪拌過夜。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾并用甲醇充分洗滌。真空濃縮濾液，經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得到所需的產(chǎn)物(2.61g，4步總產(chǎn)率為40％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.45-4.80(m，8H)，3.79(s，3H)，6.17(dd，1H)，6.45(m，2H)，6.78(m，2H)，7.01(d，1H).
制備例99
步驟A將2-溴代吡啶N-氧化物鹽酸鹽(1.13g，5.37mmol)和Boc-哌嗪(1.50g，8.06mmol)在吡啶(10mL)中加熱至80℃過夜。將反應(yīng)混合液倒入水(300mL)中，隨后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮并最終經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得到所需的產(chǎn)物(500mg，33％)。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)1.60(s，9H)，3.46(dd，4H)，3.78(dd，4H)，6.99(m，2H)，7.37(dd，1H)，8.33(d，1H).
步驟B將所述經(jīng)純化的產(chǎn)物(500mg，1.79mmol)與4N HCl/二烷(15mL)一起攪拌30分鐘。蒸發(fā)出溶劑得到粗制的胺(465mg)的多鹽酸鹽，該產(chǎn)物未經(jīng)任何進(jìn)一步純化而用于步驟C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.38(m，4H)，4.81(m，4H)，7.34(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.55(d，1H).
步驟C將得自步驟B的粗產(chǎn)物(370mg，1.48mmol)懸浮在二氯甲烷(20mL)中。加入二異丙基乙胺(2.6mL，14.8mmol)、3-硝基水楊酸(406mg，2.22mmol)和PyBrOP(1.21g，2.59mmol)后，將所得混合液在室溫下攪拌過夜，隨后倒入1N氫氧化鈉(50mL)中。用二氯甲烷(2×50mL)萃取，除去所有的PyBrOP產(chǎn)物。隨后小心地用3N HCl酸化(pH～4-5)水相，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將酸性萃取液的各有機(jī)層的合并液用硫酸鈉干燥，真空濃縮并經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得到所需的產(chǎn)物(330mg，65％)。
LCMS，計(jì)算值344.1，實(shí)測值(M+1)+345.1。
步驟D將亞硫酸氫鈉(1.05g)溶解在水(3.0mL)中得到1.5N的溶液。加入二烷(3.0mL)，接著注射入濃氫氧化銨(0.60mL，得到1.0N濃溶液)。加入硝基化合物(100mg，0.29mmol)后，將反應(yīng)混合液攪拌0.5小時(shí)。隨后除去溶劑，將剩余物懸浮在二氯甲烷/甲醇(10/1)中。經(jīng)硅藻土過濾除去大部分的鹽。最后經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)純化得到所需的產(chǎn)物(68mg，75％)。
LCMS，計(jì)算值314.14，實(shí)測值(M+1)+315.1。
制備例100 步驟A將4-溴代吡啶鹽酸鹽(3.0g，15.4mmol)溶解在水(15mL)中。加入N-芐基哌嗪(14.8mL，85.0mmol)和500mg硫酸銅后，將反應(yīng)混合液在140℃下加熱過夜。將所得的產(chǎn)物用乙醚(5×75mL)萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。最后經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨＝10/1/0.1)純化，得到所需的產(chǎn)物(2.16g，55％)。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.68(dd，4H)，3.45(dd，4H)，6.76(d，2H)，7.40(m，5H)，8.38(d，2H).
步驟B將得自步驟A的芐基胺(2.16g，8.54mmol)、甲酸銨(2.71g，43.0mmol)和Pd(C)(10％，1.0g)懸浮于甲醇(50mL)中，回流3小時(shí)。過濾出鈀并濃縮濾液。將所述足夠純的產(chǎn)物未經(jīng)任何進(jìn)一步純化而用于步驟C中。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.48(bs，1H)，3.13(dd，4H)，3.41(dd，4H)，7.78(d，2H)，8.39(d，2H).
步驟C將得自步驟B的粗產(chǎn)物(1.15g，7.06mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。加入二異丙基乙胺(4.7mL，42.4mmol)、3-硝基水楊酸(1.94g，10.6mmol)和PyBrOP(5.78g，12.3mmol)后，將所得的混合液在室溫下攪拌過夜，隨后倒入1N氫氧化鈉(300mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去所有的PyBrOP產(chǎn)物。小心用3N HCl酸化水相至pH～5-6，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將中性萃取液的各有機(jī)層的合并液用硫酸鈉干燥，濃縮并最終經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨＝10/1/0.1)純化，得到所需的產(chǎn)物(850mg，2步的總產(chǎn)率37％)。
步驟D將得自步驟C的硝基化合物(850mg，2.59mmol)溶解在甲醇(40mL)中，并在氫氣氣氛中與10％Pd/C一起攪拌過夜。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾，并用甲醇充分洗滌。最后，真空濃縮濾液并經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨＝10/1/0.1)純化得到所需的產(chǎn)物(650g，84％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.40-3.75(bm，8H)，6.49(dd，1H)，6.76(m，2H)，6.93(d，2H)，8.28(d，2H).
制備例101 步驟1將N，N’-二芐基-乙烷-1，2-二胺(20mL，0.0813mol)、三乙胺(22.66mL，0.1626mol)和苯(100mL)在圓底燒瓶中混合。滴加入2，3-二溴-丙酸乙酯(11.82mL，0.0813mol)的苯溶液(50mL)。將所述溶液回流過夜，由TLC(20％乙酸乙酯/己烷)對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。將反應(yīng)液冷至室溫，過濾和用苯洗滌。濃縮濾液，隨后經(jīng)柱層析(15％乙酸乙酯/己烷)純化。分離出油狀的產(chǎn)物(2542g，0.0752mol，92％)。MS計(jì)算值338.20，實(shí)測值339.2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.23(t，3H)，2.48(m，3H)，2.62(m，1H)，2.73(m，1H)，3.07(m，1H)，3.30(m，1H)，3.42(d，1H)，3.56(m，2H)，3.91(d，1H)，4.17(m，2H)，7.27(m，10H).
步驟2在Parr搖瓶中，將所述酯(25.43g，0.075mol)和甲醇(125mL)混合。將所述燒瓶用氬氣吹掃，加入鈀催化劑(5％裝載于碳上，2.5g)。在氫氣氣氛中搖蕩所述體系過夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)檢測表明反應(yīng)完全。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土濾墊過濾，并用甲醇洗滌。濾液濃縮分離出固體狀的產(chǎn)物(11.7g，0.074mol，98％)。
MS計(jì)算值158.11，實(shí)測值159.2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)127(t，3H)，2.70(m，4H)，2.96(m，1H)，3.13(dd，1H)，3.43(dd，1H)，4.18(m，2H).
制備例102 將哌嗪-2-甲酸乙酯(3.11g，0.0197mol)、二異丙基乙胺(5.15mL，0.0296mol)和二氯甲烷(200mL)在圓底燒瓶中混合。在室溫下攪拌的同時(shí)，滴加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(1.81mL，0.0197mol)的二氯甲烷溶液(20mL)。攪拌反應(yīng)液1小時(shí)。此后，濃縮反應(yīng)液并未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。(產(chǎn)率99％)。
MS計(jì)算值229.14，實(shí)測值230.1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.30(t，3H)，2.85(s，6H)，3.10(m，3H)，3.31(m，2H)，3.60(m，2H)，4.21(q，2H).
制備例103-104按照實(shí)施例102中描述的方法，使用所示的商品氯化物和得自制備例101的哌嗪-2-甲酸乙酯制得下表所列的產(chǎn)物。
制備例105 步驟1將3-硝基水楊酸(3.61g，0.0197g)、DCC(2.03g，0.0099mol)和乙酸乙酯(130mL)在圓底燒瓶中混合，并攪拌15分鐘。加入4-二甲基氨基甲?；?哌嗪-2-甲酸乙酯(4.51g，0.0197g)，并將反應(yīng)液攪拌72小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合液，隨后溶解在二氯甲烷中。將有機(jī)相用0.1N氫氧化鈉洗滌一次。水相用二氯甲烷反萃取一次，將其酸化，用乙酸乙酯洗滌三次。濃縮水相并經(jīng)柱層析(5％甲醇/DCM)純化。
MS計(jì)算值394.15，實(shí)測值395.0。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.32(t，3H)，2.86(m，7H)，3.15(m，1H)，3.51(m，4H)，4.24(m，3H)，7.15(m，1H)，7.66(m，1H)，8.20(m，1H)，10.86(bs，1H).
步驟2將4-二甲基氨基甲?；?1-(2-羥基-3-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸乙酯(0.80g，0.002mol)和甲醇(50mL)在圓底燒瓶中混合。用氬氣吹掃該系統(tǒng)。往該溶液中加入5％披鈀碳(～100mg)。用氫氣吹掃該燒瓶并攪拌過夜。將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土濾墊過濾并用甲醇洗滌。將產(chǎn)物濃縮，隨后經(jīng)柱層析(6％甲醇/DCM)純化。分離出產(chǎn)物(0.74g，0.002mol，100％)。
MS計(jì)算值364.17，實(shí)測值365.11H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.85(m，8H)，3.18(1H)，3.45(m，3H)，4.19(m，3H)，3.90(m，3H)步驟3將1-(3-氨基-2-羥基-苯甲酰基)-4-二甲基氨基甲?；?哌嗪-2-甲酸乙酯(0.74g，0.002mol)懸浮在二烷(10mL)和水(10mL)的溶液中。加入氫氧化鋰(0.26g，0.0061mol)，將所得混合液攪拌2小時(shí)。用3N HCl將溶液酸化至pH＝6，隨后用丁醇萃取。將萃取液合并，用硫酸鈉干燥并濃縮。
MS計(jì)算值336.14，實(shí)測值337.1。
1H NMR(300MHz，CD3OD)2.86(m，7H)，3.23(m，3H)，3.54(m，3H)，6.92(m，2H)，7.23(m，1H).
制備例106-107按照實(shí)施例105中描述的方法，使用所述制備例的胺和3-硝基水楊酸(salacylic acid)制得以下所列的產(chǎn)物。

制備例108 步驟A將3-硝基水楊酸(1.0g，5.5mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中。加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(0.568g，2.8mmol)，將所得混合液攪拌約10分鐘，冷至0℃。在此期間形成沉淀。加入氮雜環(huán)丁烷(0.39mL，5.8mmol)，將反應(yīng)液攪拌過夜，升溫至室溫。隨后將所述反應(yīng)液冷卻至0℃并過濾。將收集到的固體物用冷的乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液并經(jīng)柱層析(80％EtOAc/己烷)純化，得到產(chǎn)物(476mg，39.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(m，2H)，4.38(m，4H)，6.97(m，1H)，7.62(d，1H)，8.12(d，1H)，12.88(m，1H)ppm.
步驟B 將得自制備例32步驟A的硝基化合物(0.48g，2.1mmol)溶解在甲醇(25ml)中，在氫氣氣氛中與10％Pd/C一起攪拌過夜。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾，將濾液真空濃縮得到產(chǎn)物(344mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.52(m，2H)，4.57(bs，4H)，6.75(m，1H)，6.90(m，2H)，12.71(bs，1H)ppm.
制備例109 按照以上制備例108中描述的基本相同的方法，得到嗎啉代-胺產(chǎn)物。
制備例110 將哌嗪(4.9g，0.057mol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。室溫下向該溶液中滴加入N，N’-二甲基氨基甲酰氯(1.0mL，0.011mol)。攪拌所述反應(yīng)液1小時(shí)。然后加入1N氫氧化鉀(200mL)。分離各層，將水層用二氯甲烷萃取三次。將有機(jī)萃取液合并，用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮得到油狀的產(chǎn)物(1.16g，13％)，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.95(s，1H)，2.83(s，6H)，2.86(m，4H)，3.20(m，4H).
MS計(jì)算值157.12，實(shí)測值158.1。
制備例111 將哌嗪(4.9g，0.057mol)溶解在1N HCl(100mL)中。室溫下向該溶液中滴加入苯磺酰氯(1.45mL，0.011mol)的乙腈溶液(25mL)。攪拌所述反應(yīng)液30分鐘。隨后用乙酸乙酯萃取兩次。接著用1N氫氧化鉀堿化溶液，用二氯甲烷萃取三次。將各二氯甲烷萃取液合并，用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到固體狀的產(chǎn)物(1.22g，9.4％)，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.94(m，8H)，7.56(m，3H)，7.76(m，2H).
MS計(jì)算值226.08，實(shí)測值227.1。
制備例112 將哌嗪(4.9g，0.057mol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。室溫下向該溶液中滴加入甲磺酰氯(0.85mL，0.011mol)。攪拌反應(yīng)液30分鐘。此后加入1N氫氧化鉀(200mL)。分離各層，水層用二氯甲烷萃取三次。合并各有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮得到固體狀的產(chǎn)物(1.07g，11％)，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.75(s，1H)，2.78(s，3H)，2.97(m，4H)，3.20(m，4H).
MS計(jì)算值164.06，實(shí)測值165.1。
制備例113 步驟A將Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。室溫下向該溶液中加入異氰酸丙酯(1.51mL，0.0161mol)。將反應(yīng)液攪拌過夜，此后將其用1N氫氧化鉀(200mL)稀釋，用二氯甲烷萃取六次。合并各有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到固體狀的產(chǎn)物。
步驟B將以上步驟A的產(chǎn)物溶解在30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中并攪拌過夜。此后往反應(yīng)液中加入1N氫氧化鉀溶液(200mL)。水層用二氯甲烷總共萃取六次。合并各有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮得到產(chǎn)物(1.37g，50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.92(t，3H)，1.52(m，2H)，2.89(m，4H)，3.01(s，1H)，3.18(m，2H)，3.37(m，4H)，4.61(bs，1H).
MS計(jì)算值171.14，實(shí)測值172.0。
制備例114 將哌嗪(4.9g，0.0569mol)溶解在1N HCl(70mL)中。室溫下往所得溶液中滴加入氯甲酸苯酯(1.43mL，0.0114mol)的乙腈溶液(25mL)。攪拌反應(yīng)液30分鐘。此后將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取兩次。隨后用1N氫氧化鉀堿化溶液，用二氯甲烷萃取三次。將二氯甲烷萃取液合并，用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到固體狀的產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化(2.12g，18％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.78(s，1H)，2.91(m，4H)，3.59(m，4H)，7.11(2H)，7.19(m，1H)，7.36(m，2H).
MS計(jì)算值206.24，實(shí)測值207.1。
制備例115-117按照實(shí)施例112描述的方法，使用所示的商品氯甲酸酯和哌嗪制得下表所列出的產(chǎn)物。
制備例118 步驟A將Boc-哌嗪(3.01g，0.0161mol)與二異丙基乙胺(5.61mL，0.0322mol)一起溶解在二氯甲烷(100mL)中。室溫下向該溶液中滴加入苯甲酰氯(1.87mL，0.0161mol)。將反應(yīng)液攪拌數(shù)小時(shí)，此后將其濃縮，產(chǎn)物經(jīng)柱層析(10％MeOH/DCM)純化。分離出固體狀的Boc-保護(hù)的產(chǎn)物(5.21g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，3.45(m，8H)，7.41(m，5H).
MS計(jì)算值290.16，實(shí)測值290.8。
步驟B將得自以上步驟A的產(chǎn)物溶解在50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中并攪拌過夜。此后將反應(yīng)液用1N氫氧化鉀(200mL)稀釋，分離出有機(jī)層。接著將水相用二氯甲烷萃取六次。合并各有機(jī)萃取液，并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到產(chǎn)物(2.93g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.92(s，1H)，2.87(m，4H)，3.52(m，4H)，7.39(s，5H).
MS計(jì)算值190.11，實(shí)測值191.1。
制備例119 步驟A將Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)與二異丙基乙胺(3.1mL，0.0177mol)一起溶解在二氯甲烷(100mL)中。室溫下向該溶液中滴加入N，N’-二甲基氨磺酰氯(1.73mL，0.0161mol)。攪拌反應(yīng)液數(shù)小時(shí)，此后將其用水(100mL)稀釋。分離各層，將水層用二氯甲烷萃取六次。合并各有機(jī)萃取液，并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到產(chǎn)物固體狀的(4.53g)，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，2.84(s，6H)，3.21(m，4H)，3.48(m，4H).
MS計(jì)算值293.14，實(shí)測值194.1(M-Boc)+。
步驟B將得自以上步驟A的產(chǎn)物溶解在30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中并攪拌過夜。此后將所得反應(yīng)液用水稀釋，使用1N氫氧化鉀將水層輕微堿化。水層用二氯甲烷總共萃取7次。合并各有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮得到產(chǎn)物(2.96g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.03(s，1H)，2.83(s，6H)，2.92(m，4H)，3.23(m，4H).
MS計(jì)算值193.09，實(shí)測值194.1。
制備例120步驟A 按照在制備例105步驟1中描述的基本相同的方式，使用3-硝基苯甲酸代替3-硝基水楊酸制得甲酯產(chǎn)物。
步驟B 室溫下，將得自以上步驟A的甲酯(1.79g，6.1mmol)溶解在二烷/水(20mL/15mL)中。往所述溶液中加入氫氧化鋰(0.258g，6.2mmol)。幾小時(shí)后，加入更多的氫氧化鋰(0.128g，3.0mmol)，再攪拌所述反應(yīng)液1小時(shí)。此后，將反應(yīng)液濃縮，并接著溶于水中。將所得溶液用乙醚萃取兩次。接著將水相酸化并用乙酸乙酯萃取三次。隨后將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。經(jīng)柱層析(95％EtOAc/己烷，0.05％HOAc)分離，得到產(chǎn)物(1.66g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.49(m，2H)，1.68(m，1H)，1.82(m，2H)，2.44(m，1H)3.32(m，1H)，3.58(m，1H)，5.57(m，1H)，7.65(m，1H)，7.80(m，1H)，8.32(m，2H)，10.04(bs，1Hppm).
步驟C 將硝基化合物溶解在過量的甲醇(20mL)中，用氬氣氣氛保護(hù)。加入5％披鈀碳(催化量)，將燒瓶與氫氣囊連接。將系統(tǒng)抽真空，接著充入氫氣。重復(fù)該步驟3次。隨后將反應(yīng)液在氫氣氣氛中攪拌過夜。此后移去氣囊，溶液經(jīng)硅藻土過濾，接著用甲醇清洗數(shù)次。濃縮濾液并真空干燥，得到所需的苯胺產(chǎn)物(1.33g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.40(m，2H)，1.50(m，1H)，1.68(m，2H)，2.33(m，1H)3.18(m，1H)，3.62(m，1H)，5.39(m，1H)，6.12(bs，2H)，6.75(m，2H)，7.12(m，1H)ppm.
質(zhì)譜，計(jì)算值248，實(shí)測值249.1(M+1)+。
制備例121-123按照在制備例120中描述的方法，但使用商品胺和所示的苯甲酸得到下表所示的中間體產(chǎn)物。
制備例124 步驟A將3-硝基水楊酸(500mg，2.7mmol)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(563mg)和乙酸乙酯(10mL)混合并攪拌10分鐘。加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27mL)，將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體物，將濾液濃縮并直接純化或用1N NaOH洗滌。將水相酸化，用EtOAc萃取。將所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)制備柱層析(硅膠，5％MeOH/二氯甲烷，用AcOH飽和)純化，得到所需的化合物(338mg，46％，MH+＝267)。
步驟B在氫氣氣氛中將得自以上步驟A的產(chǎn)物與10％Pd/C一起攪拌過夜。反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過濾，將濾液真空濃縮并將所得剩余物經(jīng)柱層析(硅膠，4％MeOH/二氯甲烷，用氫氧化銨飽和)純化，得到產(chǎn)物(129mg，43％，MH+＝237)。
制備例125-145按照制備例124中描述的方法，但使用商品胺或得自所述制備例的胺和3-硝基水楊酸，得到下表的產(chǎn)物。


制備例146 步驟A0℃下，在20分鐘內(nèi)往甲苯磺酰基吖丙啶[J.Am.Chem.Soc.1998，120，6844-6845)(0.5g，2.1mmol)和Cu(acac)2(55mg，0.21mmol)的THF溶液(5mL)中滴加入用THF(8mL)稀釋的PhMgBr(3.5ml，3.0M THF溶液)。使所得溶液逐漸升溫至室溫，并攪拌12小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液(5mL)，將混合液用乙醚(3×15mL)萃取。合并各有機(jī)層，用鹽水(1×10mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。粗制混合液經(jīng)制備TLC純化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脫，得到0.57g(產(chǎn)率86％)固體物。將經(jīng)純化的甲苯磺酰胺直接用于下一步驟中。
步驟B-78℃下，往甲苯磺酰胺(0.55g，1.75mmol)的NH3溶液(20mL)中加入鈉(0.40g，17.4mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌2小時(shí)，接著用固體氯化銨處理所得混合物并升溫至室溫。一旦NH3沸騰蒸發(fā)出，則將混合液在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)間分配。分離各層，水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并各有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮至～20ml的體積。加入4N HCl的二烷溶液(5mL)，將所得混合液攪拌5分鐘，隨后將其減壓濃縮，所得的粗制剩余物在EtOH/乙醚中重結(jié)晶，得到0.30g(產(chǎn)率87％)固體物。
制備例147-156.10按照在制備例146中闡述的方法，但使用下表所列的各種重要的甲苯磺?；贡ず透袷显噭?，得到以下各種外消旋的胺鹽酸鹽產(chǎn)物。


制備例156.11 步驟A往得自制備例148的胺(118mg)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三乙胺(120μl)、R-苦杏仁酸(164mg)、DCC(213mg)和DMAP(8.8mg)，攪拌40小時(shí)。將所述混合液用二氯甲烷稀釋，用飽和氯化銨洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備柱層析(己烷/EtOAc 4∶1)純化，得到兩種異構(gòu)體(A，86mg，45％)(B，90mg，48％)。
步驟B往得自以上的異構(gòu)體B(90mg)的二烷溶液(5ml)中加入6M硫酸(5ml)。將反應(yīng)液在80℃下加熱整個(gè)周末。加入2M NaOH以堿化反應(yīng)液，用乙醚萃取。醚層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。剩余物在4N HCl的二烷溶液中攪拌30分鐘，真空濃縮并在EtOH/乙醚中重結(jié)晶得到55mg產(chǎn)物(98％)。
步驟C使異構(gòu)體A(86mg)按照在以上步驟B中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到胺鹽。
制備例156.12 將以上硝基化合物按照制備例2步驟B的方法進(jìn)行還原。
制備例156.13 0℃下，往1，2-苯二胺(1.5g)的二氯甲烷溶液(30ml)中加入TEA(2.91ml)，接著滴加入MeSO2Cl(1.07ml)。將混合液溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加入1M HCl并分離各層。水層用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH＝11，用二氯甲烷萃取。隨后用3N HCl中和堿性水層，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到1.8g產(chǎn)物(71％)。
制備例156.14 使用在制備例156.13中闡述的方法，但使用PhSO2Cl制得以上化合物。
制備例156.15 將上式中的硝基化合物按照制備例2步驟B的相同方法進(jìn)行還原。
制備例156.16 步驟A使上面已知的酸(410mg)(J.Med.Chem.1996，34，4654.)按照在制備例2步驟A中闡述的方法反應(yīng)，得到380mg油狀物(80％)。
步驟B使得自以上的酰胺(200mg)按照在制備例2步驟B中闡述的方法反應(yīng)，得到170mg油狀物(100％)。
制備例156.17 步驟A在室溫下，往酮(500mg)的EtOH/水溶液(3∶1，4ml)中依次加入鹽酸羥胺(214mg)和NaOH，得到多相混合液。由于反應(yīng)沒有完全，因此加入另一當(dāng)量的鹽酸羥胺并回流過夜。將反應(yīng)液冷至0℃，用3N HCl處理，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到500mg產(chǎn)物(92％)。
步驟B在0℃下，往肟(300mg)的THF溶液(5ml)中分批加入LiAlH4(266mg)。將多相溶液在室溫下攪拌14小時(shí)，接著回流8小時(shí)。將溶液冷至0℃，往其中加入水、2M NaOH、水和乙醚。將混合液經(jīng)硅藻土濾墊過濾。濾液用3N HCl處理。將水層冷至0℃，用NaOH顆粒堿化，用乙醚萃取。乙醚層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到產(chǎn)物(143mg，69％)。
制備例156.18 步驟A將在冰水浴中冷卻的甲氧基乙酸(14mL)的二氯甲烷溶液(120mL)用DMF(0.9mL)和草酰氯(21mL)處理。在室溫下攪拌所述混合液過夜，真空濃縮并再次溶解在二氯甲烷(120mL)中。加入N-甲基-N-甲氧基胺(20g)，室溫下攪拌所述混合液過夜。過濾并真空濃縮得到所需的酰胺(21g，89％)。
步驟B-78℃下，往以上酰胺(260mg)的THF溶液(5ml)中加入2-噻吩基鋰(1M的THF溶液，2.15ml)。將所述溶液在-78℃下攪拌2小時(shí)，溫?zé)嶂?20℃，再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和氯化銨猝滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到250mg產(chǎn)物(82％)。
步驟C使得自以上的酮(250mg)按照制備例156.17步驟A和B的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到176mg胺(79％)。
制備例156.19 步驟A-10℃下，往3-氯噻吩(1.16ml)的乙醚溶液(20ml)中加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，5ml)。-10℃下攪拌所述溶液20分鐘后，滴加入丙醛(0.82ml)的乙醚溶液(20ml)，緩慢溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)液用飽和氯化銨猝滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到1.37g產(chǎn)物(62％)。
步驟B使得自以上步驟A的醇按照制備例75.75步驟B和C所闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到胺。
制備例156.20 步驟A0℃下，在20分鐘內(nèi)往金屬鎂(360mg)的THF溶液(15ml)中滴加入2-溴噻吩(1.45ml)的THF溶液(10ml)。將所述溶液溫?zé)嶂潦覝叵?小時(shí)，再次冷至0℃，采用注射器滴加入環(huán)丙基乙腈(1g)的乙醚溶液(30ml)，溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加入3M HCl，用二氯甲烷洗滌。水層用NaOH顆粒堿化，用乙醚萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到625mg產(chǎn)物(68％)。
步驟B使所述酮按照制備例156.17步驟A中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到肟。
步驟C使得自以上的肟按照在制備例156.17步驟B中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到胺。
制備例156.21 步驟A0℃下，往CH3ONHCH3·HCl(780mg)和酰氯(1g)的二氯甲烷溶液中加入無水吡啶(1.35ml)，得到多相混合液。將所得溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。往反應(yīng)液中加入1M HCl，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到1g產(chǎn)物(85％)。
步驟B-78℃下，往Etl(614μl)的乙醚溶液(5ml)中滴加入叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，9ml)。將混合液溫?zé)嶂潦覝叵?小時(shí)，冷卻至-78℃，加入得自步驟A的酰胺(1g)的THF溶液(4ml)，溫?zé)嶂?℃下2小時(shí)。往反應(yīng)液中加入1M HCl，并用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到500mg產(chǎn)物(63％)。
步驟C0℃下，往酮(800mg)的THF/水溶液(10∶1，20ml)中分批加入硼氫化鈉(363mg)。將所述溶液在0℃下攪拌2小時(shí)。真空濃縮所述混合液，將剩余物溶解在二氯甲烷中，用1N NaOH和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到560mg產(chǎn)物(69％)。
步驟D使得自以上的醇按照在制備例75.75步驟B和C中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)得到胺(176mg，59％)。
制備例156.22 步驟A0℃下，用PhMgBr(14mmol)處理環(huán)丙基乙腈(12mmol)的乙醚溶液(50mL)，將所得混合液在0℃下攪拌2小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過夜。加入鹽酸(3M)，再攪拌12小時(shí)后，將混合液用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到所需的酮(1.34g，70％)。
步驟B按照在制備例156.20步驟B和C中闡述的方法，制得所述胺。
制備例156.23 使用在WO專利公開號98/11064中闡述的方法，制得上式中的胺。
制備例157 步驟A采用現(xiàn)有的羧酸[J.Med.Chem.1996，39，4654-4666]，使其按照制備例112的條件進(jìn)行反應(yīng)可制得產(chǎn)物。
步驟B按照在制備例2步驟A中使用的類似方法，不同之處在于使用二甲胺和得自以上步驟A的化合物，可制得產(chǎn)物。
步驟C按照在制備例2步驟B中使用的類似方法，不同之處在于使用得自以上步驟B的化合物，可制得產(chǎn)物。
制備例158 按照在制備例157步驟A-C中使用的類似方法，不同之處在于使用以上步驟A的三氟甲基磺酰氯，可制得產(chǎn)物。
制備例500.1 步驟A使用得自制備例13.3步驟A的硝基酰胺，按照與Tetrahedron Lett.，2000，41(11)，1677-1680類似的方法可制得上式的脒結(jié)構(gòu)。
步驟B使用得自以上步驟A的產(chǎn)物，按照制備例2步驟B的方法，可得到所需的胺-脒。
備選的制備例500.2 步驟A按照現(xiàn)有技術(shù)的方法，使得自制備例13.3步驟B硝基酰胺依次與POCl3和MeNH2反應(yīng)，可得到所需的化合物。
步驟B使得自以上步驟A的產(chǎn)物按照制備例13.3步驟E中闡述的方法進(jìn)行反應(yīng)，可得到所需的化合物。
步驟C使用得自以上步驟B的產(chǎn)物和在制備例2步驟B中闡述的方法，可得到所需的化合物。
制備例500.3 步驟A按照Zh.Obshch.Khim.，27，1957，754，757中描述的相同方法，但代替使用2，4-二氯苯酚和二甲基次膦酰氯(phosphinic chloride)，可得到所需的化合物。
步驟B按照J(rèn).Organomet.Chem.，317，1986，11-22中描述的相同方法，可得到所需的化合物。
步驟C按照J(rèn).Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中描述的相同方法，可得到所需的化合物。
步驟D按照在J.Med.Chem.，27，1984，654-659中描述的相同方法，可得到所需的化合物。
備選制備例500.4 步驟A按照在Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN；61，12，1991，119-129中描述的相同方法，但代替使用4-氯苯酚，可得到所需的化合物。
步驟B使用Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN；61，12，1991，119-129的類似方法，但代替使用MeMgBr，可制得所需的化合物。
步驟C按照在J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中描述的相同方法，可得到所需的化合物。
步驟D按照在J.Med.Chem.，27，1984，654-659中描述的相同方法，可得到所需的化合物。
制備例500.5 按照在J.Org.Chem.1998，63，2824-2828中闡述的相同方法，但使用CH3CCMgBr，可得到所需的化合物。
制備例500.6 步驟A按照在制備例13.1步驟B中闡述的方法，使用3-甲氧基噻吩，可得到所需的產(chǎn)物。
步驟B使用得自以上步驟A的產(chǎn)物，并按照在制備例13.19步驟E中闡述的方法，可制得所需的化合物。
步驟C使用得自以上步驟B的產(chǎn)物，按照在制備例13.20步驟A中闡述的方法，可得到所需的化合物。
步驟D使用得自以上步驟C的產(chǎn)物，按照在制備例13.3步驟B中闡述的方法，可制得所需的化合物。
步驟E按照標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的方法，-78℃下用正丁基鋰的THF溶液處理得自以上步驟D的產(chǎn)物，用CO2猝滅所得的陰離子可得到所需的化合物，隨后用含水酸進(jìn)行后處理。
步驟F使用得自以上步驟E的產(chǎn)物，按照在制備例13.19步驟C中闡述的方法，可得到所需的化合物。
步驟G使用得自以上步驟F的產(chǎn)物，按照在制備例13.19步驟E中闡述的方法，可制得所需的化合物。
步驟H使用得自以上步驟G的產(chǎn)物，按照在制備例2步驟B中闡述的方法，可制得所需的化合物。
步驟I使用得自以上步驟H的產(chǎn)物，按照在制備例19中闡述的方法，可制得所需的化合物。
實(shí)施例200
室溫下，往得自制備例24的鹽酸鹽產(chǎn)物(83mg，0.50mmol)的EtOH溶液(3mL)中加入Et3N(55μL，0.50mmol)。將所得混合液攪拌10分鐘，隨后一次性加入得自制備例19的環(huán)丁烯二酮(100mg，0.33mmol)的EtOH溶液，將所得混合液在室溫下攪拌12小時(shí)。
將混合液減壓濃縮，經(jīng)制備TLC(4×1000μM板)純化，以二氯甲烷/MeOH(25∶1)為洗脫液，得到116mg(91％收率)所需的固體狀的產(chǎn)物[MH+389.1，mp 241-243℃]。
實(shí)施例201-209按照在制備例200中闡述的方法，但使用適當(dāng)?shù)乃镜牡米灾苽淅?5-33的胺鹽酸鹽和得自制備例19的環(huán)丁烯二酮中間體，得到下表的環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。

實(shí)施例209.2 將得自制備例33.2的粗制胺產(chǎn)物和得自制備例19.1的環(huán)丁烯二酮組分(36mg)溶解在MeOH/DIEA(2.5ml/5/1)中，經(jīng)微波(50W，1hr)輻射。將所述反應(yīng)液真空濃縮，并經(jīng)Gilson半制備HPLC純化得到最終的產(chǎn)物(68％，MH+＝485.2)。
實(shí)施例209.3-209.50按照在實(shí)施例209.2中闡述的方法，但使用由下表所示的制備例所制備的胺，得到以下各種環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。



實(shí)施例210
在室溫下，往得自制備例34的胺(0.17g，1mmol)的EtOH溶液(3mL)中一次性加入得自制備例19的環(huán)丁烯二酮(100mg，0.33mmol)。將所得的混合液攪拌5小時(shí)(直至TLC分析確定反應(yīng)完成)，減壓濃縮。再次將粗制混合液溶解在二氯甲烷(15mL)中，依次用10％KH2PO4(2×15mL)和鹽水(1×15mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮得到粗制加成物。將粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(4×1000μM板)純化，使用二氯甲烷/MeOH(20∶1)洗脫，得到83mg(產(chǎn)率59％)所需的固體狀產(chǎn)物。
實(shí)施例211-260按照在實(shí)施例210中闡述的方法，但使用商品胺或由下表所示的制備例所制備的胺，得到以下各種環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。









實(shí)施例261 在室溫下，往上式中的胺(77μl，0.66mmol)的EtOH溶液(3mL)中一次性加入得自制備例19的產(chǎn)物(100mg，0.33mmol)。將所得混合液攪拌5h(直至TLC分析表明反應(yīng)完成)，接著減壓濃縮。再次將粗制殘余物溶解在二氯甲烷(15mL)中，依次用10％KH2PO4(2×15mL)和鹽水(1×15mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮得到粗制加成物。將粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(4×1000μM板)純化，以二氯甲烷/MeOH(20∶1)為洗脫液，得到82mg(產(chǎn)率72％)所需的固體狀產(chǎn)物。(mp126.0-128.0℃，MH+346)。
實(shí)施例262-360.108按照在實(shí)施例261中闡述的方法，但使用商品胺或由下表所示的制備例所制備的胺，得到以下各種環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。

























實(shí)施例361-368.31按照在實(shí)施例261中闡述的方法，但使用商品胺或由下表所示的制備例所制備的環(huán)丁烯二酮中間體，得到以下各種環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。




實(shí)施例369-378.23按照在實(shí)施例210中闡述的方法，但使用得自下表所示的制備例的環(huán)丁烯二酮中間體和得自下表所示的制備例的胺，得到以下各種環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。




實(shí)施例378.25-378.89按照在實(shí)施例210中闡述的方法，但使用得自下表所示的制備例的環(huán)丁烯二酮中間體和得自下表所示的制備例的胺，得到以下各種環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。





實(shí)施例378.90 將上式的得自制備例378.68的化合物與4N HCl/二烷一起攪拌得到產(chǎn)物(23％，MH+＝437.9)。
實(shí)施例378.91 使用在制備例2步驟A中闡述的方法，但使用制備例2.16和制備例2.15的化合物，制得題述化合物(20％，MH+＝472.9)。
實(shí)施例379-393按照在實(shí)施例210中闡述的方法，但使用得自所示的制備例的胺和得自制備例87的3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮，得到以下各種環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。


實(shí)施例394-404.4按照在實(shí)施例261中闡述的方法，但使用得自下表所示的制備例的胺和得自制備例19的環(huán)丁烯二酮衍生物，得到以下為外消旋混合物的環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。


實(shí)施例405 在室溫下，往得自制備例75.1的胺(11.3g)的EtOH溶液(100mL)中一次性加入得自制備例19的產(chǎn)物(16.4g)。將所得混合液在回流下攪拌過夜，隨后減壓濃縮。再次將粗制殘余物溶解于二氯甲烷(80mL)中，用10％KH2PO4(120mL)洗滌。將形成的固體沉淀物過濾，用水洗滌并真空干燥。剩余物在甲醇-二氯甲烷中重結(jié)晶得到奶油狀有色固體(16g，產(chǎn)率75％)(mp 105-108℃，MH+398.1)。
實(shí)施例1101-1112.10按照實(shí)施例210所闡述的方法，但使用得自下表所示的制備例的3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮和得自下表所示制備例的胺，可制得以下各種環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。



實(shí)施例1120.1-1120.12按照在實(shí)施例210中闡述的方法，但使用得自下表所示制備例的胺和得自下表所示的制備例的3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮，可制得以下各種環(huán)丁烯二酮產(chǎn)物。


實(shí)施例1125 步驟A使用制備例13.3步驟B所用的類似的方法，不同之處在于使用得自Bioorg.Med.Chem.Lett.6(9)，1996，1043的羥基酸，可得到所需的甲氧基化合物。
步驟B使用制備例13.19步驟B所用的類似的方法，不同之處在于使用得自以上步驟A的產(chǎn)物，可得到所需的化合物。
步驟C使用Synth.Commun.1980，10，107頁所用的類似的方法，不同之處在于使用得自以上步驟B的產(chǎn)物和叔丁醇，可得到所需的化合物。
步驟D使用Synthesis，1986，1031所用的類似的方法，不同之處在于使用得自以上步驟C的產(chǎn)物，可得到所需的磺酰胺化合物。
步驟E使用制備例13.19步驟E所用的類似的方法，不同之處在于使用得自以上步驟D的產(chǎn)物，可得到所需的化合物。
步驟F使用制備例19所用的類似的方法，不同之處在于使用得自以上步驟E的產(chǎn)物，并加入碳酸鉀作為堿，可得到所需的化合物。
步驟G使用實(shí)施例210所闡述的類似的方法，不同之處在于使用得自以上步驟F的產(chǎn)物和得自制備例75.9的胺，可得到題述化合物。
實(shí)施例1130 步驟A當(dāng)用BuLi(2.2當(dāng)量)的THF溶液處理得自以上實(shí)施例1125步驟C的產(chǎn)物，接著將反應(yīng)混合液用N，N-二甲基氨磺酰氯(1.1當(dāng)量)猝滅，則可得到以下化合物 步驟B當(dāng)使用以上步驟A的產(chǎn)物并按照實(shí)施例1125步驟E、F和G的方法，不同之處在于使用得自制備例75.49步驟G的胺，可得到題述化合物。
實(shí)施例1131
步驟A-78℃下，往3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷溶液(175mL)中滴加入氯磺酸(8.5mL)。將所得混合液在-78℃下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。隨后，將混合液小心倒入碎冰中，用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，經(jīng)1-英寸的硅膠濾墊過濾。真空濃縮濾液得到所需的化合物(4.2g)。
步驟B將得自以上步驟A的產(chǎn)物(4.5g)溶解在二氯甲烷(140mL)中，依次加入三乙胺(8.8mL)和二乙胺的THF溶液(2M，21mL)。將所得的混合液在室溫下攪拌過夜，依次用鹽水和飽和碳酸氫鹽(水溶液)洗滌，并再次用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，經(jīng)1-英寸的硅膠濾墊過濾。真空濃縮濾液得到所需的化合物(4.4g)。
步驟C將得自以上步驟B的產(chǎn)物(4.3g)溶解在二氯甲烷(125mL)中，在-78℃的冷浴中冷卻。加入三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液，24.3mL)。攪拌所述混合液4小時(shí)，期間溫度由-78℃緩慢升高至10℃。加入水，分離兩層，水層用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層和萃取液合并，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到3.96g所需的羥基化合物。
步驟D將得自以上步驟C的產(chǎn)物(3.96g)溶解在125mL二氯甲烷中，依次加入碳酸鉀(6.6g)和溴(2mL)。將所得混合液在室溫下攪拌5小時(shí)，用100mL水猝滅。用0.5N氯化氫水溶液調(diào)節(jié)含水混合液的pH至～5，用二氯甲烷萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并經(jīng)硅藻土濾墊過濾。真空濃縮濾液得到4.2g所需的溴代化合物。
步驟E將得自以上步驟D的產(chǎn)物(4.2g)溶解在100mL丙酮中，依次加入碳酸鉀(10g)和甲基碘(9mL)。將混合液加熱至回流，并繼續(xù)加熱3.5小時(shí)。冷至室溫后，將混合液經(jīng)硅藻土濾墊過濾。真空濃縮濾液得到深棕色剩余物，該剩余物經(jīng)快速柱層析純化，以二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)為洗脫液，得到2.7g所需的產(chǎn)物。
步驟F按照制備例13.19步驟D的類似方法，將得自以上步驟E的產(chǎn)物(2.7g)轉(zhuǎn)化為所需的亞胺化合物(3g)。
步驟G將得自以上步驟F的亞胺產(chǎn)物(3g)溶解在80mL二氯甲烷中，在-78℃的冷浴中冷卻。滴加入三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液，9.2mL)。將所得混合液攪拌4.25小時(shí)，期間溫度由-78℃升高至5℃。加入水(50mL)并分離各層。水層用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層和萃取液合并，用鹽水洗滌并濃縮得到油狀剩余物。將剩余物溶解在80mL甲醇中，與乙酸鈉(1.5g)和鹽酸羥胺(0.95g)在室溫下一起攪拌2小時(shí)。將混合液倒入氫氧化鈉(1.0M aq，50mL)和乙醚(100mL)的含水混合液中。分離出兩層。水層用乙醚洗滌三次。將合并的乙醚再次用水萃取一次。將各水層合并，用二氯甲烷洗滌一次，用3.0M和0.5M氯化氫水溶液調(diào)節(jié)pH至～6，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到1.2g所需的胺化合物。
步驟H在室溫下，將得自以上步驟F的產(chǎn)物(122mg)與3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(0.25mL)和碳酸鉀(75mg)一起在5mL乙醇中攪拌5小時(shí)。將混合液用二氯甲烷稀釋，經(jīng)硅藻土濾墊過濾并濃縮得到油狀剩余物，該剩余物經(jīng)制備TLC(二氯甲烷-MeOH＝15∶1，v/v)分離，得到91mg所需的產(chǎn)物。
步驟I按照在實(shí)施例210中闡述的方法，使用得自制備例75.9的胺，將得自步驟H的產(chǎn)物(43mg)轉(zhuǎn)化為所需的化合物(20mg)。
本發(fā)明提供新的式(I)化合物及其前藥，或所述化合物及其前藥的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中A選自
n＝0-6
其中R7和R8相同或不同，獨(dú)立選自H、任選取代的或未取代的烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、CO2R13、CONR13R14、氟代烷基、炔基、烯基、炔基烷基、烯基烷基和環(huán)烯基，其中在所述取代的基團(tuán)上的所述取代基選自a)氰基；b)CO2R7；c)CONR7R8；d)SO2NR7R8；e)SO2R7；f)NO2；g)CF3；h)-OR7；i)-NR7R8；j)-O(C＝O)R7；k)-O(C＝O)NR7R8；和l)鹵素；R9選自一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)a)R7；b)R8；c)鹵素；d)-CF3；e)-COR7；f)-OR7；g)-NR7R8；h)-NO2；i)-CN；j)-SO2R7；
k)-SO2NR7R8；l)-NR7COR8；m)-CONR7R8；n)-NR7CO2R8；o)CO2R7；和
B為選自以下的任選取代的芳基或雜芳基 其中R2為氫、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13或任選取代的環(huán)狀酸性官能團(tuán)或雜環(huán)酸性官能團(tuán)，條件是當(dāng)R2為SO2NR13R14時(shí)，R13和R14中至少一個(gè)必須為氫；R3和R4獨(dú)立為氫、鹵素、烷基、烷氧基、OH、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14， 氰基、任選取代的芳基或雜芳基，其中在所述任選取代的基團(tuán)上的所述取代基可選自一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)。
R5和R6獨(dú)立表示氫、鹵素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基或任選取代的芳基或雜芳基，其中在所述任選取代的基團(tuán)上的所述取代基可選自一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)。
R10和R11獨(dú)立表示氫、鹵素、CF3、OCF3、NR13R14、NR13C(O)NR13R14、OH、C(O)OR13SH、SO(t)NR13R14、SO2R13、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NR13OR14、OC(O)R13或氰基。
R12為氫、OC(O)R13或任選取代的芳基、雜芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、烷基、環(huán)烷基烷基或雜芳基烷基；R13和R14相同或不同，獨(dú)立選自H、任選取代的或未取代的烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和氟代烷基，或R13和R14結(jié)合在一起形成任選取代的含一個(gè)至兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的3至7元雜環(huán)，其中在所述任選取代的基團(tuán)上的所述取代基可選自一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)；并且t為1或2。
以下定義用于在此前的式I中。
無論是單獨(dú)使用還是結(jié)合其它術(shù)語一起使用，這些定義均適用。因此，“烷基”的定義不僅適用于“烷基”本身，還適用于“烷氧基”等中的“烷基”部分。
當(dāng)任何變量(如芳基、R2)在任何構(gòu)成中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在其它地方出現(xiàn)時(shí)的定義。還有，僅當(dāng)取代基和/或變量的組合可得到穩(wěn)定的化合物時(shí)才允許這種組合存在。
“烷基”指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。當(dāng)沒有指定碳原子數(shù)時(shí)，通常指1至20個(gè)碳原子。
術(shù)語鹵素或鹵基包括氟、氯、溴或碘。
術(shù)語氟代烷基表示含有指定碳原子數(shù)且被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈的飽和烴鏈。當(dāng)沒有指定碳原子數(shù)時(shí)，通常指1至20個(gè)碳原子。
芳基是指含一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)體系，包括(但不限于)苯基、萘基、茚基、四氫萘基、茚滿基、蒽基、芴基等。所述芳基可為未取代或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代低級烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羧基、羧基烷基、甲酰胺、巰基(mercapto)、巰基(sulfhydryl)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?、磺酰氨基、芳基和雜芳基。
術(shù)語雜環(huán)定義為所有含1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-7元非芳族雜環(huán)，如環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫吡啶、四氫嘧啶、四氫噻吩、四氫噻喃、嗎啉、乙內(nèi)酰脲、戊內(nèi)酰胺、吡咯烷酮等。
術(shù)語雜環(huán)酸性官能團(tuán)包括如吡咯、咪唑、三唑、四唑等基團(tuán)。
雜芳基是指含1-3個(gè)獨(dú)立選自-O-、-S-和-N＝的雜原子的5-或10-元單或苯并稠合芳環(huán)，條件是所述環(huán)不合有相鄰的氧和/或硫原子。所述雜芳基可為未取代或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代低級烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羧基、羧基烷基、甲酰胺、巰基(sulfhydryl)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。
在R取代基中所存在的季氮上或雜芳環(huán)取代基的＝N-上可形成N-氧化物，這些均包括在式I的化合物中。
以下為前述式I的優(yōu)選基團(tuán)。
在式I的化合物的優(yōu)選基團(tuán)中，A選自 m＝1-5n＝0-4X＝C，O，N，S和 其中R7和R8相同或不同，獨(dú)立選自如甲基、乙基、叔丁基、異丙基和環(huán)己基等烷基和環(huán)烷基，最優(yōu)選甲基、乙基、叔丁基和異丙基，R9選自一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)的部分鹵素(如溴、氟或氯)、CH3、CF3、氰基、-OCH3和NO2；n＝0-6。
優(yōu)選B為 其中R2選自O(shè)H、NHC(O)R13和NHSO2R13；R3選自SO2NR13R14、NO2、氰基、C(O)NR13R14、SO2R13和C(O)OR13；R4選自H、NO2、氰基和CF3；R5選自H、CF3、NO2、鹵素和氰基；R6選自H、烷基和CF3。
R13和R14獨(dú)立選自甲基、乙基和異丙基或R13和R14結(jié)合在一起形成含1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的3至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)取代。
更優(yōu)選A選自
最優(yōu)選A選自 最優(yōu)選本發(fā)明的化合物中R2為-OH；
R3為CONR13R14；R4為H；R5為H或氰基；R6為H或烷基；R7、R8獨(dú)立選自H、甲基、乙基、異丙基和叔丁基；R13和R14獨(dú)立選自甲基和乙基。
在本發(fā)明的使用式IA的化合物進(jìn)行治療的方法中，或在采用式IA的化合物制備藥物的用途中，B選自 條件是對于選自下式的B基團(tuán) R3不選自-C(O)NR13R14，
其它所有取代基如對式IA的定義。
本發(fā)明的新化合物的其它代表性的實(shí)施方案如下所述。對這些實(shí)施方案進(jìn)行編號以方便引用。
實(shí)施方案47涉及其中B選自以下基團(tuán)的式IA的化合物 條件是該基團(tuán)中的R3選自-C(O)NR13R14、


其它所有取代基如對式IA的定義。
實(shí)施方案48涉及其中B選自以下基團(tuán)的式IA的化合物

其它所有取代基如對式IA的定義。
實(shí)施方案49涉及其中B選自以下基團(tuán)的式IA的化合物 其它所有取代基如對式IA的定義。
實(shí)施方案50涉及其中B選自以下基團(tuán)的式IA的化合物 其它所有取代基如對式IA的定義。
實(shí)施方案51涉及其中B選自以下基團(tuán)的式IA的化合物 其它所有取代基如對式IA的定義。
實(shí)施方案52涉及其中B選自以下基團(tuán)的式IA的化合物 其它所有取代基如對式IA的定義。
實(shí)施方案53涉及其中B選自以下基團(tuán)的式IA的化合物
其它所有取代基如對式IA的定義。
實(shí)施方案54涉及實(shí)施方案48至53中的任一個(gè)，其中所述式IA的化合物為藥學(xué)上可接受的鹽。
實(shí)施方案55涉及實(shí)施方案48至53中的任一個(gè)，其中所述式IA的化合物為鈉鹽。
實(shí)施方案56涉及實(shí)施方案48至53中的任一個(gè)，其中所述式IA的化合物為鈣鹽。
實(shí)施方案57涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包括至少一種(如1至3種，通常為1種)實(shí)施方案48至53中的任一個(gè)所述的式IA的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
實(shí)施方案58涉及一種治療上述任何一種疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量(如治療有效量)的實(shí)施方案48至53中的任一個(gè)所描述式IA的化合物。在該實(shí)施方案中所指的疾病為在使用式I的化合物進(jìn)行治療的方法中描述的那些疾病。
實(shí)施方案59涉及實(shí)施方案48至53中的任一個(gè)的式IA的化合物在制備用于治療上述任何一種疾病的藥物中的用途。在該實(shí)施方案中所指的疾病為在使用式I的化合物進(jìn)行治療的方法中描述的那些疾病。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中A選自 B選自 R2為氫、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13或未取代或取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)，其中在所述取代的R2基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1-6個(gè)R9基團(tuán)；R3和R4相同或不同，獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、 -NHC(O)R17、未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基，其中在所述取代的R3和R4基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1-6個(gè)R9基團(tuán)；R5和R6相同或不同，獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基，其中在所述取代的R5和R6基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1-6個(gè)R9基團(tuán)；R7和R8相同或不同，獨(dú)立選自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔基、鏈烯基和環(huán)烯基，其中在所述取代的R7和R8基團(tuán)上的取代基選自a)H、b)鹵素、c)-CF3、d)-COR13、e)-OR13、f)-NR13R14、g)-NO2、h)-CN、i)-SO2OR13、j)-Si(烷基)3、k)-Si(芳基)3、l)-(R13)2R14Si、m)-CO2R13、n)-C(O)NR13R14、o)-SO2NR13R14、p)-SO2R13、q)-O(C＝O)R13、r)-O(C＝O)NR13R14、s)-NR13C(O)R14，和t)-NR13CO2R14；R8a選自氫、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R9獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的1-6種a)-R13、b)鹵素、c)-CF3、d)-COR13、e)-OR13、f)-NR13R14、g)-NO2、h)-CN、i)-SO2R13、j)-SO2NR13R14、k)-NR13COR14、l)-CONR13R14、m)-NR13CO2R14、n)-CO2R13和 R10和R11相同或不同，獨(dú)立選自氫、鹵素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；R12為氫、-OC(O)R13或未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基或未取代或取代的雜芳基烷基，其中在所述取代的R12基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1-6個(gè)R9基團(tuán)；R13和R14相同或不同，獨(dú)立選自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基和未取代或取代的氟代烷基，或當(dāng)R13和R14與一個(gè)氮原子相連時(shí)，可彼此間結(jié)合在一起形成未取代或取代的含1至2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的3至7元雜環(huán)，其中在所述取代的R13和R14基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的1-6個(gè)H、烷基、芳基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15、-NHC(O)NR13R14和鹵素；R15和R16相同或不同，獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基；R17為-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2環(huán)烷基或-SO2雜芳基；R30為烷基、環(huán)烷基、-CN、-NO2或-SO2R15；R31相同或不同，獨(dú)立選自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基和未取代或取代的環(huán)烷基；其中在所述取代的R31基團(tuán)上的取代基相同或不同，獨(dú)立選自1-6個(gè)R9基團(tuán)；并且t為0、1或2。
2.式IA的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(如鈉鹽或鈣鹽)和溶劑合物在制備用于治療說明書中所描述的疾病的藥物中的用途 其中A選自 其中所述A基團(tuán)的上述環(huán)被1至6個(gè)各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基取代； 其中所述A基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)上述環(huán)被1至6個(gè)各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基取代； 其中所述A基團(tuán)的上述苯環(huán)被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基取代；和 B選自 n為0至6；p為1至5；X為O、NH或S；Z為1至3；R2選自氫、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)和取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)；其中在所述取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)上有1至6個(gè)取代基，各取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、 其中在所述取代的芳基上有1至6個(gè)取代基，各取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；并且其中在所述取代的雜芳基上有1至6個(gè)取代基，各取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R5和R6各自相同或不同，獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基；其中在所述取代的芳基上有1至6個(gè)取代基，各取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；其中在所述取代的雜芳基上有1至6個(gè)取代基，各取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R7和R8各自獨(dú)立選自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、鏈烯基和環(huán)烯基；其中在所述取代的R7和R8基團(tuán)上存在一個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立選自a)鹵素、b)-CF3、c)-COR13、d)-OR13、e)-NR13R14、f)-NO2、g)-CN、h)-SO2OR13、i)-Si(烷基)3，其中獨(dú)立選擇各烷基、j)-Si(芳基)3，其中獨(dú)立選擇各烷基、k)-(R13)2R14Si，其中獨(dú)立選擇各R13、l)-CO2R13、m)-C(O)NR13R14、n)-SO2NR13R14、o)-SO2R13、p)-OC(O)R13、q)-OC(O)NR13R14、r)-NR13C(O)R14，和s)-NR13CO2R14；R8a選自氫、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R9各自獨(dú)立選自a)-R13，b)鹵素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO2，h)-CN，i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，l)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13， p)被一個(gè)或多個(gè)(如一個(gè))-OH基團(tuán)取代的烷基，如-(CH2)qOH，其中q為1-6，通常為1至2，優(yōu)選為1，q)被一個(gè)或多個(gè)(如一個(gè))-NR13R14基團(tuán)取代的烷基，如-(CH2)qNR13R14，其中q為1-6，通常為1至2，優(yōu)選為1，和r)-N(R13)SO2R14，如R13為H，R14為烷基，如甲基；R10和R11各自獨(dú)立選自氫、烷基(如C1至C6，如甲基)、鹵素、-CF3、-COF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；R12選自氫、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基和未取代或取代的雜芳基烷基；其中在所述取代的R12基團(tuán)上存在1至6個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R13和R14各自獨(dú)立選自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的氟代烷基和未取代或取代的雜環(huán)烷基烷基；其中在所述取代的R13和R14基團(tuán)上存在1至6個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立選自烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(條件是R15不為H)、鹵素和-NHC(O)NR15R16；或者在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中，R13和R14與它們相連的氮原子一起形成未取代或取代的飽和雜環(huán)，所述環(huán)任選還含有一個(gè)選自O(shè)、S和NR18的雜原子；其中在所述取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上存在1至3個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立選自烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(條件是R15不為H)、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、鹵素和雜環(huán)烯基；R15和R16各自獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基；R17選自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2環(huán)烷基和-SO2雜芳基；R18選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；R19和R20各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自烷基、環(huán)烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，條件是R15不為H；R31各自獨(dú)立選自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基和未取代或取代的環(huán)烷基；其中在所述取代的R31基團(tuán)上存在1至6個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R40各自獨(dú)立選自H、烷基和環(huán)烷基；并且t為0、1或2。
3.權(quán)利要求2所定義的式IA的化合物，其中B選自 其中R3選自-C(O)NR13R14、 且所有其它取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義； 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義；和 其中所有取代基如對權(quán)利要求2的式IA的定義。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中B為 其中R3選自-C(O)NR13R14、 且所有其它取代基如式IA的定義。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述A基團(tuán)為 其中所述呋喃環(huán)如對式IA的A的定義，為未取代的或取代的。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述呋喃環(huán)為取代的。
7.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物選自
8.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物選自
9.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
10.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
11.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
12.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
13.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
14.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
15.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
16.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
17.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
18.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
19.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
20.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
21.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
22.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
23.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
24.權(quán)利要求1和3-23中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物的趨化因子介導(dǎo)疾病的藥物中的用途，其中所述趨化因子與CXCR2和/或CXCR1受體結(jié)合。
25.權(quán)利要求1和3-23中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物的趨化因子介導(dǎo)疾病的藥物中的用途，其中所述趨化因子與CXC受體結(jié)合。
26.權(quán)利要求24的用途，其中所述趨化因子介導(dǎo)疾病選自牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、痤瘡、哮喘、肺慢性阻塞性疾病、成人呼吸窘迫癥、關(guān)節(jié)炎、腸炎、Crohn氏疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風(fēng)、心臟和腎再灌注損傷、腎小球腎炎或血栓形成、早老性癡呆癥、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植排斥、膽囊纖維化、瘧疾、急性呼吸病綜合征、遲發(fā)型過敏性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、腦和心臟局部缺血。
27.權(quán)利要求1和3-23中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求1和3-23中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，該用途與抗癌藥物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途相結(jié)合。
29.權(quán)利要求28的用途，其中所述抗癌藥物選自烷基化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物和它們的衍生物、激素、抗激素、抗血管生成藥物、甾族化合物和合成物質(zhì)。
30.權(quán)利要求1和3-23中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制血管生成的藥物中的用途。
31.權(quán)利要求1和3-23中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制血管生成的藥物中的用途，該用途與至少一種抗血管生成化合物在制備用于抑制血管生成的藥物中的用途相結(jié)合。
32.權(quán)利要求1和3-23中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療選自齒齦炎、呼吸病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、與卡波西肉瘤相關(guān)的病毒和動(dòng)脈粥樣硬化的疾病的藥物中的用途。
33.權(quán)利要求32的用途，其中所述趨化因子介導(dǎo)疾病為血管生成性眼疾病。
34.權(quán)利要求33的用途，其中所述血管生成性眼疾病選自眼炎、未熟兒視網(wǎng)膜病、糖尿病視網(wǎng)膜病、黃斑變性，優(yōu)選為潤濕型，以及角膜血管再生。
35.權(quán)利要求27的用途，其中所述待治療的癌癥為黑素瘤、胃癌或非小細(xì)胞肺癌。
36.權(quán)利要求28的用途，其中所述待治療的癌癥為黑素瘤、胃癌或非小細(xì)胞肺癌。
37.權(quán)利要求29的用途，其中所述待治療的癌癥為黑素瘤、胃癌或非小細(xì)胞肺癌。
38.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的權(quán)利要求1、2和3-23中任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
39.權(quán)利要求1、2和3-23中任一項(xiàng)的化合物的鈉鹽。
40.權(quán)利要求1、2和3-23中任一項(xiàng)的化合物的鈣鹽。
41.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的權(quán)利要求39和40中任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
42.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
43.一種下式的化合物及其前藥，或所述化合物或其前藥的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 A選自 其中R7和R8相同或不同，獨(dú)立選自H、任選取代的或未取代的烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、CO2R13、CONR13R14、氟代烷基、炔基、烯基、炔基烷基、烯基烷基和環(huán)烯基，其中在所述取代的基團(tuán)上的所述取代基選自a)氰基；b)CO2R7；c)CONR7R8；d)SO2NR7R8；e)SO2R7；f)NO2；g)CF3；h)-OR7；i)-NR7R8；j)-O(C＝O)R7；k)-O(C＝O)NR7R8；和l)鹵素；R9選自一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)a)R7；b)R8；c)鹵素；d)-CF3；e)-COR7；f)-OR7；g)-NR7R8；h)-NO2；i)-CN；j)-SO2R7；k)-SO2NR7R8；l)-NR7COR8；m)-CONR7R8；n)-NR7CO2R8；o)CO2R7；和 B為選自以下的任選取代的芳基或雜芳基 其中R2為氫、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13或任選取代的環(huán)狀酸性官能團(tuán)或雜環(huán)酸性官能團(tuán)，條件是當(dāng)R2為SO2NR13R14時(shí)，R13和R14中至少一個(gè)必須為氫；R3和R4獨(dú)立為氫、鹵素、烷基、烷氧基、OH、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14、 氰基、任選取代的芳基或雜芳基，其中在所述任選取代的基團(tuán)上的所述取代基可選自一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)；R5和R6獨(dú)立表示氫、鹵素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基或任選取代的芳基或雜芳基，其中在所述任選取代的基團(tuán)上的所述取代基可選自一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)；R10和R11獨(dú)立表示氫、鹵素、CF3、OCF3、NR13R14、NR13C(O)NR13R14、OH、C(O)OR13SH、SO(t)NR13R14、SO2R13、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NR13OR14、OC(O)R13或氰基；R12為氫、OC(O)R13或任選取代的芳基、雜芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、烷基、環(huán)烷基烷基或雜芳基烷基；R13和R14相同或不同，獨(dú)立選自H、任選取代的或未取代的烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和氟代烷基，或R13和R14結(jié)合在一起形成任選取代的含一個(gè)至兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的3至7元雜環(huán)，其中在所述任選取代的基團(tuán)上的所述取代基可選自一個(gè)或多個(gè)R9基團(tuán)；并且t為1或2。
全文摘要
作為CXC－趨化因子受體配體的3，4－二取代的環(huán)丁烯－1，2－二酮公開了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物可用于治療由趨化因子介導(dǎo)疾病，如急性和慢性腸炎以及癌癥。
文檔編號C07D307/52GK1990457SQ200610137409
公開日2007年7月4日 申請日期2002年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月16日
發(fā)明者A·G·塔維拉斯, C·J·阿基, R·W·邦德, 巢健萍, M·德懷爾, J·A·費(fèi)雷拉, 曹建華, 郁友農(nóng), J·J·巴爾德溫, B·凱澤, 李革, J·R·默里特, K·H·內(nèi)爾森, L·L·羅科斯茲 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞藥物研發(fā)公司