專利名稱：一種(4R－cis)－6－甲酰基－2,2－二甲基－1,3－二氧己環(huán)－4－乙酸叔丁酯的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于制藥領域，特別是涉及一種(4R-cis)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯的合成新方法。
背景技術：
(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂藥瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)的一個中間體。文獻上已有較多有關它的合成路線的報道。根據(jù)起始原料和合成技術的不同，大致可以分以下二類1.以手性化合物為起始原料，經(jīng)手性誘導還原合成目的產(chǎn)物以手性化合物為起始原料，先縮合再經(jīng)手性誘導還原等步驟合成(4R-cis)-6-甲?；?或羥甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI)是比較常用的方法。
G.Wess等人報道了一種合成方法(USP4979279；Tetrahedron Letters，Vol.31，No.18，pp2545～2548)，是以(S)-3，4-二羥基丁酸甲酯為起始原料，經(jīng)以下幾步反應合成 該路線脫保護基比較困難，總收率不高。
USP5214197報道的合成方法則是以2-羥基-4-氧代己二酸酯為原料，經(jīng)以下反應步驟合成6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯 但該文獻并未提及手性的問題。
WO03/053950提出的合成路線是以手性3，4-環(huán)氧丁酸酯為起始原料，經(jīng)以下反應步驟來合成(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸酯 但起始原料環(huán)氧化物也需多步反應合成。
USP6472544提出的合成方法是以手性3-羥基-4-鹵代丁酸酯為起始原料，經(jīng)以下反應步驟合成(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲氧基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸丁酯 在該反應的手性誘導合成中使用了微生物，雖然手性選擇性好，但微生物的選擇合反應控制較困難。
WO02/06266介紹的合成方法是以手性六元環(huán)內酯為起始原料，經(jīng)以下反應步驟合成(4R，cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯 該方法過程簡單，但起始原料需多步合成才能得到。
特開平6-107592、Tetrahedron Letters，Vol.34，No.3，pp513～516提出的合成路線是以酒石酸酯衍生物為起始原料，經(jīng)以下步驟合成(4R，cis)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯 該法起始原料較易得，但總收率僅30％左右。
特開平2-262537報道的合成路線是以手性氯代丙二醇為起始原料，經(jīng)以下反應步驟合成(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯 該法最后脫除苯甲?；栌脧妷A，會使二個酯均發(fā)生皂化，導致總收率下降。
2.手性催化合成法合成目的產(chǎn)物以非手性化合物為起始原料，先經(jīng)手性催化產(chǎn)生手性中心，然后再誘導還原得到目的產(chǎn)物。
USP5399722、Synthesis，1995，p1014～1018介紹了以氯代乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)以下發(fā)應步驟合成(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯 該方法總收率36％，但e.e.值較低，無法滿足Rosuvastatin合成的要求。
特開2005-82591提出的合成路線是以烯醛和硅醚化乙酰乙酸酯為起始原料，經(jīng)以下反應步驟合成(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二烷基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸酯 該工藝中手性催化劑價貴，硅醚化乙酰乙酸酯合成難度較大。
DE4128345報道的合成方法是以 為原料，經(jīng)手性環(huán)氧化等多步反應合成，反應步驟多，最后產(chǎn)物的e.e.值約為98％，也無法滿足Rosuvastatin合成的要求。
Tetrahedron Letters，Vol.33，No.29，pp4183～4186介紹了利用手性環(huán)氧化醛為原料，經(jīng)手性催化合成(4R，cis)-6-取代基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯的方法，其中6位取代基可以根據(jù)需要進行衍生變換。
由以上文獻報道可見，利用手性化合物為起始原料的方法所合成的目的產(chǎn)物具有光學純度高的特點，但中間體的定量分析和純化相對比較困難，最后產(chǎn)物常需過柱以后才能達到后續(xù)反應的要求。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的就是針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯的合成方法。
本發(fā)明合成方法反應式為
其反應過程具體為(1)在四氫呋喃溶劑中，CuBr催化劑存在下，35～40℃時將鋅與溴乙酸叔丁酯制備成有機鋅試劑，有機鋅試劑與(I)反應，冷卻至-5～0℃，加稀硫酸水解，乙酸乙酯萃取，濃縮，-15～-10℃結晶得(5S)-5-羥基-6-對甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)；(2)在四氫呋喃與甲醇的混合溶劑中，(II)先在-30～-40℃時與烷氧基硼烷反應2～3小時，然后于-65～-70℃時用KBH4還原至(II)反應完全，再經(jīng)中和、濃縮、萃取、脫溶得(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)；(3)在酸催化下，于20～25℃時，(III)與過量二甲氧基丙酮反應至(III)的含量不再變化，再中和、濃縮回收二甲氧基丙酮，然后萃取、脫溶、用異丙醚與正己烷混合溶劑結晶得(4R-cis)-6-對甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(IV)；(4)在甲醇鈉催化劑存在下，(IV)與甲醇在5～10℃反應至(IV)反應完全，再中和、濃縮、萃取、脫溶得(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(V)；(5)在二氯甲烷中，(V)先與草酰氯、二甲基亞砜于-70～-80℃反應，然后加入三乙胺升至常溫，保溫反應至(V)反應完全，反應液傾入水中分層，脫溶后用異丙醚和正己烷結晶得含量≥99％的高純度產(chǎn)品(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI)。
按上述反應過程，所述的烷氧基硼烷為乙氧基二甲基硼烷、丙氧基二甲基硼烷、甲氧基二乙基硼烷、乙氧基二乙基硼烷、丙氧基二乙基硼烷、甲氧基二丙基硼烷、乙氧基二丙基硼烷中的一種。
本發(fā)明在起始原料中先引入對甲苯磺?；怪虚g體的分析控制變得容易，同時由于對甲苯磺酰基的引入，中間體的熔點顯著提高，這就使通過結晶純化變得可能，從而提高目的產(chǎn)物的純度，以利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明工藝相對較短，總收率較高，無需過柱即可得到高含量的目的產(chǎn)物(4R，cis)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯。
具體實施例方式
下面結合實施例予以詳細說明。
實施例1(1)(5S)-5-羥基-6-對甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)的合成在三口燒瓶中加入鋅箔65g，四氫呋喃400mL，CuBr催化劑0.7g，攪拌升溫到35℃，滴加溴乙酸叔丁酯195g，滴完保溫反應1小時。保溫畢滴加由255g(3R)-3-羥基-4-對甲苯磺酰氧基丁腈(I)和400mL四氫呋喃組成的溶液，滴畢保溫反應至(I)的含量基本不變(HPLC跟蹤)。冷卻至-5℃，滴加10％硫酸溶液調pH＝3～4，保溫攪拌3小時。反應液加乙酸乙酯萃取，無水MgSO4干燥，真空濃縮至約400mL，冷卻至-15℃，保溫結晶12小時，過濾，真空干燥，得(5S)-5-羥基-6-對甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)228g，HPLC測得含量為99.0％。
(2)(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)的合成在三口燒瓶中加入186g(5S)-5-羥基-6-對甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)，500mL四氫呋喃與甲醇的混合溶劑，冷卻至-40℃，加2mol/L乙氧基二甲基硼烷的四氫呋喃溶液300mL，保溫反應2小時。降溫至-65℃，加入KBH430g，攪拌反應至(II)反應完全(HPLC跟蹤)，升溫至0～10℃，加冰乙酸中和至pH＜7，減壓蒸餾回收溶劑，殘留物中加水和乙酸乙酯，攪拌溶解，分層，乙酸乙酯層用無水MgSO4干燥，減壓蒸餾脫去乙酸乙酯，得(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)182g，HPLC手性柱測得(3R，5S)異構體(III)含量為97.3％。
(3)(4R，cis)-6-對甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(IV)的合成在三口燒瓶中加入187g(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)，1500mL二甲氧基丙酮，2g甲磺酸催化劑，25℃反應至(III)的含量不再變化(HPLC跟蹤)，加碳酸氫鈉中和催化劑，減壓回收二甲氧基丙酮，加水和乙酸乙酯溶解，分層。乙酸乙酯層用無水MgSO4干燥，減壓脫除乙酸乙酯，用異丙醚和正己烷結晶，得(4R，cis)-6-對甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(IV)白色固體195g，HPLC測得含量為99.1％。
(4)(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(V)的合成在三口燒瓶中加入104g(4R，cis)-6-對甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(IV)，900mL甲醇，2g甲醇鈉，5～10℃攪拌反應至(IV)反應完全(HPLC跟蹤)，冰乙酸中和到pH＝6～7，濃縮掉甲醇，加水和乙酸乙酯溶解，分層，乙酸乙酯層用無水MgSO4干燥，減壓除去乙酸乙酯，得(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(V)65g，HPLC測得含量為99.4％。
(5)(4R-cis)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI)的合成在三口燒瓶中加入600mL二氯甲烷，25g草酰氯，冷卻至-80℃，滴加37gDMSO，再滴加由65.5g(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(V)與200mL二氯甲烷組成的溶液，滴畢加200mL三乙胺，升至室溫，保溫反應直至(V)反應完全(TLC跟蹤)，將反應液傾入1000mL水中，攪拌洗滌，靜置分層，水層用2×400mL二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，水洗至中性，無水MgSO4干燥，濃縮除去二氯甲烷，加異丙醚和正己烷結晶，得(4R-cis)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI)60g，HPLC測得含量為99.4％。
實施例2(1)(5S)-5-羥基-6-對甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)的合成在三口燒瓶中加入鋅箔65g，四氫呋喃400mL，CuBr催化劑0.7g，攪拌升溫到40℃，滴加溴乙酸叔丁酯195g，滴完保溫反應1小時。保溫畢滴加由255g(3R)-3-羥基-4-對甲苯磺酰氧基丁腈(I)和400mL四氫呋喃組成的溶液，滴畢保溫反應至(I)的含量基本不變(HPLC跟蹤)。冷卻至0℃，滴加10％硫酸溶液調pH＝3～4，保溫攪拌3小時。反應液加乙酸乙酯萃取，無水MgSO4干燥，真空濃縮至約400mL，冷卻至-10℃，保溫結晶12小時，過濾，真空干燥，得(5S)-5-羥基-6-對甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)228g，HPLC測得含量為99.2％。
(2)(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)的合成在三口燒瓶中加入186g(5S)-5-羥基-6-對甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)，500mL四氫呋喃與甲醇的混合溶劑，冷卻至-30℃，加2mol/L乙氧基二甲基硼烷的四氫呋喃溶液300mL，保溫反應2小時。降溫至-70℃，加入KBH430g，攪拌反應至(II)反應完全(HPLC跟蹤)，升溫至0～10℃，加冰乙酸中和至pH＜7，減壓蒸餾回收溶劑，殘留物中加水和乙酸乙酯，攪拌溶解，分層，乙酸乙酯層用無水MgSO4干燥，減壓蒸餾脫去乙酸乙酯，得(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)182g，HPLC手性柱測得(3R，5S)異構體(III)含量為97.5％。
(3)(4R，cis)-6-對甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(IV)的合成在三口燒瓶中加入187g(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)，1500mL二甲氧基丙酮，2g甲磺酸催化劑，20℃反應至(III)的含量不再變化(HPLC跟蹤)，加碳酸氫鈉中和催化劑，減壓回收二甲氧基丙酮，加水和乙酸乙酯溶解，分層。乙酸乙酯層用無水MgSO4干燥，減壓脫除乙酸乙酯，用異丙醚和正己烷結晶，得(4R，cis)-6-對甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(IV)白色固體195g，HPLC測得含量為99.5％。
(4)(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(V)的合成在三口燒瓶中加入104g(4R，cis)-6-對甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(IV)，900mL甲醇，2g甲醇鈉，5～10℃攪拌反應至(IV)反應完全(HPLC跟蹤)，冰乙酸中和到pH＝6～7，濃縮掉甲醇，加水和乙酸乙酯溶解，分層，乙酸乙酯層用無水MgSO4干燥，減壓除去乙酸乙酯，得(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(V)65g，HPLC測得含量為99.2％。
(5)(4R-cis)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI)的合成在三口燒瓶中加入600mL二氯甲烷，25g草酰氯，冷卻至-70℃，滴加37gDMSO，再滴加由65.5g(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(V)與200mL二氯甲烷組成的溶液，滴畢加200mL三乙胺，升至室溫，保溫反應直至(V)反應完全(TLC跟蹤)，將反應液傾入1000mL水中，攪拌洗滌，靜置分層，水層用2×400mL二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，水洗至中性，無水MgSO4干燥，濃縮除去二氯甲烷，加異丙醚和正己烷結晶，得(4R-cis)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI)60g，HPLC測得含量為99.2％。
實施例3本實施例為(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)的合成。
在三口燒瓶中加入186g(5S)-5-羥基-6-對甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)，500mL四氫呋喃與甲醇的混合溶劑，冷卻至-35℃，加入2mol/L乙氧基二乙基硼烷300mL，保溫反應2.5小時。降溫至-75℃，加入KBH430g，攪拌反應至(II)反應完全(HPLC跟蹤)，升溫至0～10℃，加冰乙酸中和至pH＜7，減壓蒸餾回收溶劑，殘留物中加水和乙酸乙酯，攪拌溶解，分層，乙酸乙酯層用無水MgSO4干燥，減壓蒸餾脫除乙酸乙酯，得(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)183g，HPLC手性柱測得(3R，5S)異構體(III)含量為98.1％。
實施例4～8本實施例為(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)的合成。
除將實施例3中乙氧基二乙基硼烷依次改為甲氧基二乙基硼烷、丙氧基二甲基硼烷、丙氧基二乙基硼烷、甲氧基二丙基硼烷、乙氧基二丙基硼烷外，其余操作同實施例3，結果見表1。
表1

權利要求
1.一種(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯的合成方法，其特征在于該合成方法反應式為 其反應過程具體為(1)在四氫呋喃溶劑中，CuBr催化劑存在下，35～40℃時將鋅與溴乙酸叔丁酯制備成有機鋅試劑，有機鋅試劑與(I)反應，冷卻至-5～0℃，加稀硫酸水解，乙酸乙酯萃取，濃縮，-15～-10℃結晶得(5S)-5-羥基-6-對甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)；(2)在四氫呋喃與甲醇的混合溶劑中，(II)先在-30～-40℃時與烷氧基硼烷反應2～3小時，然后于-65～-70℃時用KBH4還原至(II)反應完全，再經(jīng)中和、濃縮、萃取、脫溶得(3R，5S)-3，5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)；(3)在酸催化下，于20～25℃時，(III)與過量二甲氧基丙酮反應至(III)的含量不再變化，再中和、濃縮回收二甲氧基丙酮，然后萃取、脫溶、用異丙醚與正己烷混合溶劑結晶得(4R-cis)-6-對甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(IV)；(4)在甲醇鈉催化劑存在下，(IV)與甲醇在5～10℃反應至(IV)反應完全，再中和、濃縮、萃取、脫溶得(4R，cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(V)；(5)在二氯甲烷中，(V)先與草酰氯、二甲基亞砜于-70～-80℃反應，然后加入三乙胺升至常溫，保溫反應至(V)反應完全，反應液傾入水中分層，脫溶后用異丙醚和正己烷結晶得含量≥99％的高純度產(chǎn)品(4R-cis)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(VI)。
2.如權利要求1所述的一種(4R-cis)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯的合成方法，其特征在于所述的烷氧基硼烷為乙氧基二甲基硼烷、丙氧基二甲基硼烷、甲氧基二乙基硼烷、乙氧基二乙基硼烷、丙氧基二乙基硼烷、甲氧基二丙基硼烷、乙氧基二丙基硼烷中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(4R－cis)－6－甲?；?，2－二甲基－1，3－二氧己環(huán)－4－乙酸叔丁酯的合成新方法?，F(xiàn)有技術中中間體的定量分析和純化相對比較困難，最后產(chǎn)物常需過柱以后才能達到后續(xù)反應的要求。本發(fā)明在起始原料中先引入對甲苯磺?；?，使中間體的分析控制變得容易，同時由于對甲苯磺?；囊?，中間體的熔點顯著提高，這就使通過結晶純化變得可能，從而提高目的產(chǎn)物的純度，以利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明工藝相對較短，總收率較高，無需過柱即可得到高含量的目的產(chǎn)物。
文檔編號C07D319/00GK1876644SQ200610052219
公開日2006年12月13日 申請日期2006年6月30日 優(yōu)先權日2006年6月30日
發(fā)明者陳志榮, 王志華, 顏劍波 申請人:浙江東港藥業(yè)有限公司, 浙江大學