專利名稱：4,5－開環(huán)二萜醌類化合物、及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紅根草的提取物紅根草鄰醌的化學(xué)修飾物。具體地，本發(fā)明通過(guò)對(duì)經(jīng)純化獲得的天然產(chǎn)物紅根草鄰醌的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，進(jìn)一步經(jīng)藥理篩選，提供了一類具有生物活性的4，5-開環(huán)二萜醌類化合物、及其生理可接受的鹽。
背景技術(shù)：
藥用植物紅根草(Salvia Prionitis Hance)系唇形科鼠尾草屬植物，在民間將其全草用于治療腹瀉、菌疾、急慢性扁桃體炎、咽喉炎，并有抗結(jié)核的活性。本發(fā)明通過(guò)對(duì)其中紅根草鄰醌進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得新的化合物并進(jìn)行藥理篩選獲得抗腫瘤化合物及紅根草鄰醌其它活性結(jié)構(gòu)修飾物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類經(jīng)藥理篩選具有抗腫瘤生物活性的4，5-開環(huán)二萜醌類化合物。
本發(fā)明的再一目的是提供上述化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供包括上述化合物的組合物。
本發(fā)明的再一目的是提供上述化合物用于制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的再一目的是提供上述化合物的抗腫瘤的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明提供了一類具有以下結(jié)構(gòu)式的4，5-開環(huán)二萜醌類化合物、及其生理可接受的鹽 其中，R1為CH3-、CHO-、HOCH2-、AcOCH2-、CH3(CH2)nCOOCH2-或HOOC(CH2)nCOOCH2-；R2為H-或OH-；R3為H-、OH-、AcO-、CH3(CH2)nCOO-或HOOC(CH2)nCOO-，上述取代基中的n為1～10的整數(shù)。
進(jìn)一步，本發(fā)明提供了制備上述化合物的方法，包括以下步驟


1)以紅根草為原料制備紅根草鄰醌I(xiàn)；2)紅根草鄰醌與二氧化硒在乙醇溶液中回流反應(yīng)，分離純化后得到化合物II；3)化合物II進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，分離純化后得到相應(yīng)的化合物III；4)化合物III在乙酸汞條件下馬氏規(guī)則加水，分離純化后得到化合物IV；5)化合物IV與三氟乙酸乙酸酐反應(yīng)，分離純化后得乙?；a(chǎn)物V；6)化合物I與間氯過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)，分離純化后得環(huán)氧化合物X；7)化合物X在高氯酸鋰催化下發(fā)生重排反應(yīng)，分離純化后得化合物XI；8)化合物XI進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，分離純化后得相應(yīng)的化合物XII；9)化合物III與間氯過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)，分離純化后得環(huán)氧化合物XVII；10)化合物XVII與高氯酸反應(yīng)開環(huán)，分離純化后得化合物XVIII；11)化合物XVII在高氯酸鋰催化下發(fā)生重排反應(yīng)，分離純化后得化合物XX；12)化合物XX進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，分離純化后得相應(yīng)的化合物XXI；13)化合物IV、XII、XVIII、XXI與乙酸酐在吡啶催化下室溫反應(yīng)，分離純化后得到相應(yīng)的化合物VI、XIII、XIX、和XXII；
14)化合物(IV)、(XII)分別與不同碳鏈的酸酐，在吡啶催化下室溫反應(yīng)，分離純化后得到相應(yīng)的化合物VII、VIII、XIV、XV。
具體地，本發(fā)明的制備上述化合物的方法可以包括1、取干燥紅根草，工業(yè)乙酸乙酯冷浸一星期，冷浸液在40～50℃減壓濃縮，回收乙酸乙酯，得紅根草乙酸乙酯提取物浸膏。將浸膏用60∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯溶液溶解，用100～200目硅膠進(jìn)行柱層析分離，依次用60∶1，40∶1，30∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，TLC檢測(cè)，分段收集。所得紅根草鄰醌含量高的部位分別結(jié)晶，濾出晶體，母液合并后濃縮，濃縮液用60∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯溶解，再用100～200目硅膠進(jìn)行柱層析分離，依次用60∶1，40∶1，30∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，TLC檢測(cè)，分段收集，所得紅根草鄰醌部位濃縮后結(jié)晶。將所有結(jié)晶產(chǎn)物合并，重結(jié)晶，濾除溶劑，結(jié)晶置干燥器中干燥，得紅根草鄰醌(I) 2、將化合物I溶于乙醇中，加入二氧化硒，加熱回流數(shù)小時(shí)。蒸干乙醇，用乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反應(yīng)物，萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶5)得產(chǎn)物II
II3、將化合物II溶于乙醇中，加入硼氫化鈉(氫化鋁鋰或紅鋁)，冰浴攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物加水分解，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反應(yīng)混合物，萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶2)得產(chǎn)物III 4、將乙酸汞溶解于四氫呋喃和水組成的溶液里，將溶于四氫呋喃中的化合物III加入到乙酸汞的溶液里，室溫?cái)嚢?小時(shí)。先加入NaOH水溶液，后加入NaBH4溶液。稀鹽酸酸化，乙醚(乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取反應(yīng)混合物，萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥，乙醚(乙酸乙酯或二氯甲烷)，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶1)分離得產(chǎn)物IV。
5、將化合物IV溶于吡啶中，加入三氟乙酸乙酸酐，回流攪拌5小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液中和反應(yīng)混合物，乙酸乙酯萃取，萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物V
6、將化合物I溶解于氯仿中，加入MCPBA(間氯過(guò)氧苯甲酸)的氯仿溶液，冰浴冷卻下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液洗滌，再以無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除氯仿，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶2)分離得產(chǎn)物X 7、將化合物X溶于苯中，加入高氯酸鋰，回流攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除苯溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶5)分離得產(chǎn)物XI 8、將化合物XI溶于乙醇中，加入硼氫化鈉或氫化鋁鋰或紅鋁，冰浴攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物加水分解，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反應(yīng)混合物，萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶5)分離得產(chǎn)物XII 9、將化合物III溶解于氯仿中，加入MCPBA(間氯過(guò)氧苯甲酸)的氯仿溶液，冰浴冷卻下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物以飽和NaHCO3溶液洗，氯仿液以無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除氯仿，剩余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶1)分離得產(chǎn)物XVII 10、將化合物XVII溶解于氯仿中，加入8％的高氯酸水溶液，冰浴攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液洗滌，氯仿液以無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除氯仿，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶1)分離得產(chǎn)物XVIII
11、將化合物XVIII溶于乙酸酐中，加適量吡啶，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液中和反應(yīng)混合物，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取產(chǎn)物，萃取液以無(wú)水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物XIX 12、將化合物XVII溶于苯中，加入高氯酸鋰，回流攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，飽和氯化鈉水溶液洗滌，苯液以無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除苯溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶5)分離得產(chǎn)物XX 13、將化合物XX溶于乙醇中，加入硼氫化鈉(氫化鋁鋰或紅鋁)，冰浴冷卻下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物加水分解，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取反應(yīng)混合物，萃取液以無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶2)分離得產(chǎn)物XXI
14、將化合物XXI溶于乙酸酐中，加適量吡啶，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液中和反應(yīng)混合物，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取產(chǎn)物，萃取液以無(wú)水Na2SO4干燥、蒸干乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，剩余物經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物XXII 15、將化合物IV溶于乙酸酐中，加適量吡啶，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液中和反應(yīng)混合物，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取產(chǎn)物，萃取液以無(wú)水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物VI 在上述相同步驟條件下，用不同碳鏈(n＝1～10)的各種?；噭┻M(jìn)行反應(yīng)，同法處理得相應(yīng)的產(chǎn)物XI、XII，XII與NaOH或KOH反應(yīng)，進(jìn)一步得到相應(yīng)的鈉鹽或鉀鹽(IX) 16、將化合物XII溶于乙酸酐中，加適量吡啶，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液中和反應(yīng)混合物，乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)萃取產(chǎn)物，萃取液以無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯(二氯甲烷或乙醚)，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物XIII 在上述相同步驟條件下，換用不同碳鏈(n＝1～10)的各種?；噭┻M(jìn)行反應(yīng)，同法處理得相應(yīng)的產(chǎn)物VII、VIII，IX與NaOH或KOH反應(yīng)，進(jìn)一步得到相應(yīng)的鈉鹽或鉀鹽X
本發(fā)明還提供了包括有效劑量的上述組合物，該化合物還可以包括藥學(xué)上可接受的載體，可以用于治療老年癡呆癥。
上述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如稀釋劑；賦形劑，如水等；填充劑，如淀粉、蔗糖等；粘合劑，如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮；濕潤(rùn)劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物；表明活性劑，如十六烷醇；吸附載體，如高嶺土和皂粘土；潤(rùn)滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、和聚乙二醇等。另外，還可以在組合物中加入其它輔劑，如香味劑和甜味劑等。
包括本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以通過(guò)口服、直腸或腸外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可以將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、粉劑、粒劑、膠囊等，或制成液體制劑，如水或油懸浮劑，或其它液體制劑，如糖漿等；用于腸外給藥時(shí)，可將其制成注射用于的溶液、水或油性懸浮劑等。
本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如，使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于制備抗腫瘤藥物。
并且，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于抗腫瘤。
本發(fā)明提供的一類新的紅根草鄰醌類化合物經(jīng)藥理試驗(yàn)表明對(duì)多種癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用，且無(wú)毒副作用，可以開發(fā)為新的高效抗腫瘤藥物。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1化合物1的提取分離取干燥紅根草，用4～5倍量(以將藥材完全淹沒(méi)為度)工業(yè)乙酸乙酯冷浸，一星期，冷浸液在40～50℃減壓濃縮，回收乙酸乙酯，得紅根草乙酸乙酯提取物浸膏。將浸膏用4倍量60∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯溶液溶解，用10倍于浸膏量的100～200目硅膠進(jìn)行柱層析分離，依次用60∶1，40∶1，30∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，TLC檢測(cè)，分段收集。所得紅根草鄰醌含量高的部位分別結(jié)晶，濾出結(jié)晶，母液濃縮，所得浸膏用60∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯溶解，用10倍于浸膏量100～200目硅膠進(jìn)行柱層析細(xì)分，依次用60∶1，40∶1，30∶1環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，TLC檢測(cè)，分段收集，所得紅根草鄰醌部位濃縮后結(jié)晶。將所有結(jié)晶產(chǎn)物合并，重結(jié)晶，濾出結(jié)晶，置干燥器中干燥，得紅根草鄰醌(I)。
化合物IC20H24O21HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.14(6H，d，J＝6.7Hz)，1.68(3H，s)，2.16(2H，m)，2.36(3H，s)，3.01(2H，m)，3.02(1H，septet，J＝6.7Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)。
實(shí)施例2.化合物II的制備將200mg化合物I(0.68mmo1)溶于10ml 95％乙醇中，加入二氧化硒0.144g(1.36mmol)，加熱回流4小時(shí)，蒸干乙醇，用40ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)物，飽和NaCl水溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯，殘余物柱層析分離得產(chǎn)物II(150mg，72％)。
化合物II
C20H22O3EIMS m/z310[M]+，282(M-H2O)，267，239，211，199，183。IR(KBr)νmax3430，2966，1683，1658，1565，1473，1409，1376，1257，1236，1060，946，825，592。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.15(6H，d，J＝6.8Hz，H-16，17)，1.76(3H，s，H-19)，2.40(3H，s，H-20)，2.58(2H，q，H-2)，3.02(1H，septet，H-15)，3.20(1H，t，H-1)，6，69(1H，t，H-3)，7.09(1H，s，J＝7.7Hz，H-7)，7.10(1H，d，H-14)，7.41(1H，d，J＝7.7Hz，H-6)，9.44(1H，s，H-19)。
實(shí)施例3化合物III的制備將240mg(0.78mmol)化合物II溶解在10ml無(wú)水乙醇中，冰浴冷卻30分鐘，將30毫克CeCl3·7H2O加入攪拌10分鐘，將30mg(0.8mmol)NaBH4分批加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冰浴冷卻下反應(yīng)2小時(shí)。加入稀鹽酸30ml水解，二氯甲烷(50ml×3)萃取反應(yīng)物，飽和NaHCO3水溶液洗至中性，飽和NaCl水溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，硅膠柱層析分離，得產(chǎn)物III(180mg，75％)。
化合物IIIC20H24O3EIMS m/z312[M]+，294[M-H2O]，266，251，227，211，185，141，128，115。IR(KBr)νmax3336，2958，1683，1654，1631，1583，1567，1465，1409，1390，1322，1253，1074，1018，943，821。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.16(6H，d，J＝6.8Hz，H-16，17)，1.67(3H，s，H-19)，2.25(2H，q，H-2)，2.38(3H，s，H-20)，3.02(1H，m，H-15)，3.09(2H，t，H-1)，4.02(2H，s，H-18)，5.59(1H，t，H-3)，7.06(1H，d，J＝7.7Hz，H-7)，7.08(1H，s，H-14)，7.36(1H，d，J＝7.7Hz，H-6)。
實(shí)施例4化合物IV的制備將92mg乙酸汞(0.32mmol)溶解于5ml四氫呋喃和10ml水的溶液里，將100mg化合物III(0.32mmol)溶于2ml四氫呋喃里，加入到乙酸汞的溶液里，室溫?cái)嚢?小時(shí)。先加入4M NaOH水溶液0.5ml，后加入0.5M NaBH4溶液0.5ml。稀鹽酸酸化，乙醚(30ml×3)萃取反應(yīng)混合物，乙醚萃取液以無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干有機(jī)溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶1)分離得主產(chǎn)物IV(45mg，43％)。
化合物IVC20H26O4EIMS m/z330[M]+，212[M-H2O]，296，294，279，266，251，240，229，227，211。IR(KBr)νmax3419，2962，2873，1654，1567，1461，1411，1384，1255，1126，1043，943，597。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，s)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，3.56(2H，m)，3.03(3H，m)，2.80(1H，dd，J＝3.8，12.2Hz)，2.38(3H，s)，1.78(1H，m)，1.70(1H，m)，1.42(3H，s)，1.08(6H，m)。
實(shí)施例5化合物V的制備將100mg化合物IV溶于5ml吡啶中，加入三氟乙酸乙酸酐0.5ml，回流攪拌5小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液20ml中和反應(yīng)混合物，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，乙酸乙酯萃取液以無(wú)水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶1)分離得到產(chǎn)物V(80mg，64％)。
化合物VC24H30O61HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，7.11(1H，s)，7.09(1H，d，J＝7.6Hz)，3.53(2H，m)，3.02(3H，m)，2.80(1H，dd，J＝3.8，12.2Hz)，2.38(3H，s)，2.16(3H，s)，2.13(3H，s)，1.78(1H，m)，1.70(1H，m)，1.42(3H，s)，1.08(6H，m)。
實(shí)施例6化合物X的制備將200mg化合物I(0.34mmol)溶解于20ml氯仿中，將88mgMCPBA(間氯過(guò)氧苯甲酸，75％含量)溶解于10ml氯仿溶液，冰浴攪10小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液洗至中性，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干氯仿，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶2)分離得產(chǎn)物X(160mg，76％)。
化合物XC20H24O3EIMS m/z312[M]+，284(M-CO)，280，267，254，240，227，213。IR(KBr)νmax2987，1707，1655，1468，1392，1250，943，824。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.07(1H，s)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，3.28(1H，m)，3.11(1H，m)，2.92(1H，m)，2.37(3H，s)，1.79(1H，m)，1.68(1H，m)，1.25，1.30(each 3H，s)，1.10，1.14(each 3H，d，J＝7.0Hz)。
在相同條件下，改變不同的反應(yīng)物，還可以用于制備化合物XVII。
實(shí)施例7化合物XI的制備將200mg化合物II溶于苯中，加入10mg高氯酸鋰，回流攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，飽和NaCl水溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除苯溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶5)分離得產(chǎn)物XI(165mg，82.5％)。
化合物XIC20H24O3EIMS m/z312[M]+，284(M-CO)，280，242，237，213，195，171，165，152，141，115，76，71，63。IR(KBr)νmax2987，1707，1655，1468，1392，1250，943，824。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06(1H，s)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，3.21(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(1H，septet，J＝7.0Hz)，2.69(1H，septet，J＝7.0Hz)，2.66(2H，m)，2.34(3H，s)，1.14(6H，d，J＝7.0Hz)，1.11(6H，d，J＝7.0Hz)。
在相同條件下，改變不同的反應(yīng)物，還可以用于制備化合物XX。
實(shí)施例8化合物XII的制備將240mg(0.78mmol)化合物XI溶解在10ml無(wú)水乙醇中，冰浴30分鐘，將30毫克CeCl3·7H2O加入攪拌10分鐘，將30mg(0.8mmol)NaBH4分批加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，冰浴冷卻下反應(yīng)2小時(shí)。加入稀鹽酸30ml水解，二氯甲烷(50ml×3)萃取反應(yīng)物，飽和NaHCO3水溶液洗至中性，飽和NaCl水溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，硅膠柱層析分離，得產(chǎn)物XII(180mg，75％)。
化合物XIIC20H26O3IR(KBr)νmax3419，2962，2873，1654，1567，1461，1411，1384，1255，1126，1043，943，597。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.37(1H，d，J＝7.7Hz)，7.08(1H，s)，7.06(1H，d，J＝7.7Hz)，3.56(1H，m)，3.23(1H，m)，3.03(2H，m)，2.39(3H，s)，1.71(2H，m)，1.54(1H，m)，1.16(6H，d，J＝6.8Hz)，0.94(6H，d，J＝7.0Hz)。
在相同條件下，改變不同的反應(yīng)物，還可以用于制備化合物XXI。
實(shí)施例9化合物XVIII制備將100mg化合物XVII溶解于25ml四氫呋喃溶液中，加入8％的高氯酸水溶液0.25ml，冰浴攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物加入50ml飽和NaCl水溶液，二氯甲烷(50ml×3)萃取反應(yīng)物，二氯甲烷萃取液以無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙脂∶環(huán)己烷＝1∶1)分離得產(chǎn)物XVIII(80mg，76％)。
化合物XVIIIC24H30O7ESIMS m/z369[M+Na]+，345[M-H]-。IR(KBr)νmax3423，2964，2873，1658，1567，1463，1411，1386，1321，1253，1085，1043，927，823，594。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08(1H，s)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，3.80(1H，t，J＝7.2Hz)，3.12(3H，m)，2.39(3H，s)，1.97(1H，m)，1.87(1H，m)，1.53(1H，m)，1.16(6H，d，J＝7.0Hz)，1.09(3H，s)。
實(shí)施例10化合物XIX的制備將100mg化合物XVIII溶于5ml乙酸酐中，加適量吡啶，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液中和反應(yīng)混合物，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，萃取液以無(wú)水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物XIX(105mg，85％)。
化合物XIXC24H30O7EIMS m/z430[M]+，428，402(M-CO)，368，342，308，295，282，265，264，240，227，225，211，197，183。IR(KBr)νmax3484，2960，2925，1733，1660，1567，1463，1411，1373，1236，1034，943。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.37(1H，d，J＝7.7Hz)，7.08(1H，s)，7.06(1H，d，J＝7.7Hz)，5.17(1H，dd，J＝2.6，9.8Hz)，4.19(1H，d，J＝11.5Hz)，3.9(1H，d，J＝11.5Hz)，3.03(3H，m)，2.36(3H，s)，2.17(3H，s)，2.12(3H，s)，1.97(1H，m)，1.72(1H，m)，1.21(3H，s)，1.18(6H，d，J＝7.0Hz)。
在相同條件下，改變不同的反應(yīng)物和酰化試劑，還可以用于制備化合物VI、VII、VIII、IX、XIII、XIV、XV、XIX、XXII。
試驗(yàn)實(shí)施例表1具有各種取代基的本發(fā)明的化合物


對(duì)上述4，5-開環(huán)二萜醌類化學(xué)合物進(jìn)行體外抗腫瘤的藥理實(shí)驗(yàn)證明，其對(duì)P388小鼠白血病細(xì)胞株、HL60人白血病細(xì)胞株、SGC-7901人胃癌細(xì)胞株具有明顯抑制作用。體外采用MTT方法進(jìn)行小鼠白血病細(xì)胞、人白血病細(xì)胞，SRB法進(jìn)行人胃癌細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。
表2化合物II、III、IV對(duì)P388小鼠白血病細(xì)胞株、HL60人白血病細(xì)胞株、SGC-7901人胃癌細(xì)胞株的抑制活性(IC50，uM)


權(quán)利要求
1.一類結(jié)構(gòu)式如下的4，5-開環(huán)二萜醌類化合物、及其生理可接受的鹽 其中，R1為CH3-、CHO-、HOCH2-、AcOCH2-、CH3(CH2)nCOOCH2-或HOOC(CH2)nCOOCH2-；R2為H-或OH-；R3為H-、OH-、AcO-、CH3(CH2)nCOO-或HOOC(CH2)nCOO-，上述取代基中的n為1～10的整數(shù)。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟1)以紅根草為原料提取紅根草鄰醌I(xiàn)，其結(jié)構(gòu)式為 2)紅根草鄰醌I(xiàn)與二氧化硒在乙醇溶液中回流反應(yīng)，分離純化后得到化合物II，其結(jié)構(gòu)式為 3)化合物II進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，分離純化后得到相應(yīng)的化合物III，其結(jié)構(gòu)式為 4)化合物III在乙酸汞條件下馬氏規(guī)則加水，分離純化后得到化合物IV，其結(jié)構(gòu)式為 5)化合物IV與三氟乙酸乙酸酐反應(yīng)，分離純化后得乙?；a(chǎn)物V，其結(jié)構(gòu)式為 6)化合物I與間氯過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)，分離純化后得環(huán)氧化合物X，其結(jié)構(gòu)式為 7)化合物X在高氯酸鋰催化下發(fā)生重排反應(yīng)，分離純化后得化合物XI，其結(jié)構(gòu)式為 8)化合物XI進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，分離純化后得相應(yīng)的化合物XII，其結(jié)構(gòu)式為 9)化合物III與間氯過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)，分離純化后得環(huán)氧化合物XVII，其結(jié)構(gòu)式為 10)化合物XVII與高氯酸反應(yīng)開環(huán)，分離純化后得化合物XVIII，其結(jié)構(gòu)式為 11)化合物XVII在高氯酸鋰催化下發(fā)生重排反應(yīng)，分離純化后得化合物XX，其結(jié)構(gòu)式為 12)化合物XX進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，分離純化后得相應(yīng)的化合物XXI，其結(jié)構(gòu)式為 13)化合物IV、XII、XVIII、XXI與乙酸酐在吡啶催化下室溫反應(yīng)，分離純化后得到相應(yīng)的化合物VI、XIII、XIX、和XXII，其結(jié)構(gòu)式分別為 14)化合物IV、XII分別與不同碳鏈的酸酐，在吡啶催化下室溫反應(yīng)，分離純化后得到相應(yīng)的化合物VII、VIII、XIV、XV，其結(jié)構(gòu)式為
3.一種藥物混合物，其特征在于，所述藥物混合物包括治療有效劑量的權(quán)利要求1的化合物作為活性組分。
4.權(quán)利要求1的化合物在制備治療腫瘤疾病的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)基于紅根草的提取物紅根草鄰醌的化合物。具體地，本發(fā)明通過(guò)對(duì)經(jīng)純化獲得的天然產(chǎn)物紅根草鄰醌的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，進(jìn)一步經(jīng)藥理篩選，提供了一類具有生物活性的4，5－開環(huán)二萜醌類化合物、及其生理可接受的鹽。藥理試驗(yàn)表明該化合物具有明顯的抗腫瘤作用，可以用于治療癌癥。所述化合物的結(jié)構(gòu)式為圖。
文檔編號(hào)C07C46/00GK1990448SQ20051011229
公開日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日
發(fā)明者張金生, 鄧斐, 丁健 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所