專利名稱：1，2－二氨基環(huán)己烷－鉑(Ⅱ)－絡(luò)合物的制取方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，2-二氨基環(huán)己烷-鉑(II)-絡(luò)合物的制取方法，特別是二氨基環(huán)己烷-鉑(II)-二羧酸酯-絡(luò)合物如草酸鉑或樂沙定(Oxaliplatin)的制取方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)帶有1，2-二氨基環(huán)己烷-配位體的順式-鉑(II)絡(luò)合物作為生產(chǎn)抗腫瘤制劑活性物質(zhì)的應(yīng)用(B.Lippert，ed.Cisplatin，Wiley VCH1999)。
例如，具有抗腫瘤作用的鉑絡(luò)合物是指具有以下分子結(jié)構(gòu)通式(1)，(2)，(3)的化合物 (以上結(jié)構(gòu)通式中，R1和R2在一起構(gòu)成了聯(lián)羧酸根合基團(tuán)，X代表Cl或I，A代表1或2價(jià)的陰離子，n代表1或2)就本發(fā)明中所述順式-鉑-化合物的制取方法，主要指的就是草酸鉑或樂沙定(Oxaliplatin)[其分子結(jié)構(gòu)通式中的R1和R2共同構(gòu)成了分子通式(4)的基]的制取方法。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供優(yōu)質(zhì)二氨基環(huán)己烷-鉑(II)-聯(lián)羧酸酯-絡(luò)合物，它應(yīng)滿足以下一項(xiàng)或多項(xiàng)要求(1)高純度，特別是只含有微量Ag；(2)達(dá)到或超過EP(歐洲藥典，第4版，2002，補(bǔ)遺4.4)的要求；(3)最終產(chǎn)品無(wú)須通過重結(jié)晶能達(dá)到要求純度的；(4)高收率獲得最終產(chǎn)品；(5)特別適合非腸胃使用的生物活性物質(zhì)；本發(fā)明通過以下步驟制取二氨基環(huán)己烷-鉑(II)-聯(lián)羧酸酯以滿足上述要求B將K2PtX2與1，2-二氨基環(huán)己烷(DACH)反應(yīng)制得具有以下分子結(jié)構(gòu)通式(2)的化合物 C使(2)與AgnA銀鹽反應(yīng)生成具有以下分子結(jié)構(gòu)通式(3)的化合物
之后，清除或分離生成的AgX-沉淀物；D使(3)與一種聯(lián)羧酸酯反應(yīng)生成帶有R1，R2＝聯(lián)羧酸根合基的(1) F從D中分離出產(chǎn)品；以及在需要時(shí)，G用水和甲醇(或其它藥理學(xué)認(rèn)可的低沸點(diǎn)溶劑)洗滌。
此情況下，C步驟中加入的是不足量的銀鹽，因此當(dāng)合成時(shí)，分子式(2)的化合物將與不足化學(xué)計(jì)量(即小于2摩爾當(dāng)量)的銀鹽反應(yīng)，這樣就確保了最終產(chǎn)品中只有微量的銀存在。
所處理產(chǎn)品的旋光異構(gòu)體純度與手性配位體1，2-二氨基環(huán)己烷的質(zhì)量有關(guān)。最好采用具有高旋光異構(gòu)體純度的1，2-二氨基環(huán)己烷。一般情況下，市場(chǎng)上就可以購(gòu)買到工業(yè)生產(chǎn)中所需純度的產(chǎn)品。如果情況并非如此，可通過常規(guī)方法，如重結(jié)晶或蒸餾來(lái)提純。
合成時(shí)，一般從鉑方面考慮有目的地從K2PtCl4出發(fā)(可選擇性步驟A)A當(dāng)然也可以直接從K2PtI4出發(fā)(即從B步開始)。
此外，還可以使K2PtCl4與DACH直接反應(yīng)；但由于Ag-沉淀物的溶解度很小，因此，對(duì)于最終產(chǎn)品的純度來(lái)講，碘化物更具有發(fā)展前景。
以下工藝過程特征就證實(shí)了它們的優(yōu)點(diǎn)按照本發(fā)明方法，這些特征可以單獨(dú)地也可以相互結(jié)合在一起使用C，即由銀反應(yīng)生成的反應(yīng)混合物在過濾前應(yīng)先被冷卻到10度以下，此種情況下，沉淀就可以被完全充分地分離出來(lái)，并且最終產(chǎn)品中也只包含少量的銀。
D，即使用銨鹽形式的聯(lián)羧酸鹽，具體說(shuō)草酸鹽，它們不是游離化合物就是由聯(lián)碳酸或草酸原位與銨產(chǎn)生的化合物。
E，在F步驟以前，應(yīng)先用活性炭處理1次，最好是2次；為了使最終產(chǎn)品中包含盡可能少量的雜質(zhì)，特別是夾帶有中間產(chǎn)物1，2-二氨基環(huán)己烷-二碘-鉑(II)。根據(jù)分析結(jié)果，通常最終產(chǎn)品中包含有0.02％以下的1，2-二氨基環(huán)己烷-二碘-鉑(II)。
對(duì)于A-F的所有的反應(yīng)步驟都要進(jìn)行提純處理，要使用有限量細(xì)菌的低內(nèi)毒素水(即，按照EP 4或USP 27標(biāo)準(zhǔn)提純的水)；最好的情況應(yīng)當(dāng)采用按EP4標(biāo)準(zhǔn)(歐洲藥典第4版，2002)制成的“高純度水”。
F，產(chǎn)品結(jié)晶前，先要使溶液通過無(wú)菌過濾器過濾，由此獲得的產(chǎn)品即可用于具有極好質(zhì)量注射液的生產(chǎn)。
G，經(jīng)過最后一道水洗滌后，鉑化合物還要用甲醇(或者藥理學(xué)認(rèn)可的其它低沸點(diǎn)溶劑)再作一次附加洗滌。這樣可以縮短產(chǎn)品的干燥時(shí)間和降低含水量(以及降低不同形式含水化合物(3)的含量)。
當(dāng)多個(gè)或所有步驟結(jié)合在一起時(shí)，則處理后所獲得的化合物就不再需要通過重結(jié)晶來(lái)提純以達(dá)到歐洲藥典所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。
按照本發(fā)明方法所獲化合物的熔點(diǎn)不是在198-292℃(US 5338874中所給出的溫度)，也不是198.3-199.7℃(US5420319中所給出的溫度)，而是在272-303℃的分解溫度范圍(更小的分解溫度范圍是在286-299℃之間)。盡管如此，但所獲得鉑化合物的晶體結(jié)構(gòu)與文獻(xiàn)中公開的結(jié)構(gòu)是一致的(參考文獻(xiàn)Bruck，M.A.等《無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)》，92，1984)。
按照本發(fā)明，特別述及到的是草酸鉑或樂沙定(Oxaliplatin)[草酸根(合)-(反式-1-1，2-環(huán)己烷二胺)鉑(II)；CA RegNo61825-94-3][相當(dāng)于分子結(jié)構(gòu)通式(1)]的制取方法，即，按照以下反應(yīng)步驟(反應(yīng)式示意

圖1和2)進(jìn)行的反應(yīng)中間產(chǎn)品同分異構(gòu)體/對(duì)映體純的二氨基環(huán)己烷，通過用合適的酒石酸鹽結(jié)晶和/或蒸餾的方法提純。
第1級(jí)合成制取1，2-二氨基環(huán)己烷-二碘-鉑(II)通過四氯鉑酸鉀(K2[PtCl4]與碘化鉀以及二氨基環(huán)己烷之間的反應(yīng)，首先獲得的是反應(yīng)式(2)的二碘化合物(即2式中的X＝I所代表的化合物)。
反應(yīng)1
所獲得的中間化合物經(jīng)過濾及水洗滌后，不是干燥就是直接轉(zhuǎn)入最后的反應(yīng)步驟(反應(yīng)方程式2)反應(yīng)式2第2級(jí)合成制取草酸鉑或樂沙定(Oxaliplatin) 通過1，2-二氨基環(huán)己烷-二碘-鉑(II)(濾餅或干燥后的材料)和加入的可溶解銀鹽[這與四氯鉑酸鉀中鉑量相關(guān)、并且低于化學(xué)計(jì)算量(小于2摩爾當(dāng)量)的可溶解銀鹽量]的再懸浮即可實(shí)現(xiàn)與可溶性銀鹽(如硝酸銀、硫酸銀或與其相當(dāng)?shù)你y鹽)間的反應(yīng)。“低于化學(xué)計(jì)算量的可溶解銀鹽”具體講可以將其量控制在1.4-1.98摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)?？扇茔y鹽量最好控制在1.70-1.90摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，特別好的情況是在1.78-1.82摩爾當(dāng)量之間。與銀鹽的反應(yīng)最好在20-70℃之間進(jìn)行，并且在2-24小時(shí)內(nèi)完成。隨后，再在4-10℃溫度下冷卻4-30小時(shí)，最后經(jīng)過濾將生成的碘化銀除去。
將如此方法獲得的具有分子結(jié)構(gòu)通式(3)的二水合物溶液[在所述情況中的平衡離子是硝酸鹽；但也可能涉及到硫酸鹽等]與相對(duì)于所加入銀鹽過量的草酸銨溶液混合。草酸銨的量一般控制在0.51-0.70摩爾當(dāng)量之間，最好在0.525-0.60摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，特別好的情況應(yīng)在0.54-0.56摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)。與草酸銨的反應(yīng)最好在20-70℃溫度范圍內(nèi)，所需時(shí)間在2-24小時(shí)之間進(jìn)行，之后在如此獲得的溶液中最好摻入相當(dāng)于四氯鉑酸鉀量的5-10％(重量％)的活性炭，同時(shí)攪拌12-72小時(shí)。然后，經(jīng)過濾濾出活性炭。再重復(fù)上述活性炭提純方法操作幾次結(jié)果會(huì)更好。
使所獲溶液再經(jīng)無(wú)菌過濾器過濾，并將它們的濾液濃縮到合適體積量(如每克產(chǎn)品在10毫升以下)。分離出固體成分(例如通過過濾)，再經(jīng)水洗滌(最好洗滌3次)和干燥。在這種情況下，最好先用水(按照EP第4版或USP27制成“純水”或者最好采用EP4標(biāo)準(zhǔn)配制成低內(nèi)毒素的“高純度水”)洗滌1至3次，再用甲醇洗滌1-3次(或者用藥理學(xué)認(rèn)可的其它低沸點(diǎn)溶劑)，最后將它們放在無(wú)菌空氣流中干燥至少24小時(shí)(干燥溫度在20-50℃間，并且氣壓應(yīng)在1巴-10-3巴絕對(duì)大氣壓之間)。
具體實(shí)施例方式
以下將通過實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，但并不局限于此實(shí)施例1將K2[PtCl4](59.60克)溶解于439毫升水中，再將168.0克碘化鉀溶解于147毫升水中。將這兩種溶液匯合在一起，并攪拌30分鐘。
將反式-I，1，2-二氨基環(huán)己烷(18.39克)溶解在72毫升水中，再在攪拌條件下將這些溶液加入到含鉑溶液中后，再繼續(xù)攪拌72小時(shí)。接著過濾獲得的懸浮液。濾出的沉淀物用水(200毫升)洗滌六次，之后干燥。最后獲得1，2-二氨基環(huán)己烷-二碘-鉑(II)77.9克(收率96％)。
將獲得的反式-I-1，2-二氨基環(huán)己烷-二碘-鉑(II)懸浮在1389毫升水中，并將該懸浮液加熱到45℃。將43.91克硝酸銀溶解在139毫升水中，并將這兩中溶液摻混到含鉑的溶液中，將所獲得的混合物在45℃溫度下攪拌8小時(shí)。之后，在6小時(shí)內(nèi)使其冷卻到6℃，再過濾。
將草酸二銨(Di-Ammoniumoxalat)的一水合物20.19克溶解在278毫升水中，再將3333毫升水、草酸二銨溶液及含鉑溶液摻混在一起，并在45℃溫度下攪拌8小時(shí)，接著加入3.05克活性炭，繼續(xù)攪拌16小時(shí)，之后過濾，再經(jīng)多次活性炭作重復(fù)處理，將經(jīng)過無(wú)菌過濾器后獲得的溶液轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在55-65℃溫度及真空條件下將它們濃縮到110毫升。過濾所獲懸浮液后，將沉淀物與水(28毫升)攪拌混合3次，10分鐘。之后再用139毫升甲醇洗滌3次。過濾后獲得的沉淀物在無(wú)菌空氣流中至少干燥24小時(shí)。最后獲得草酸根(合)(反式-I-1，2-二氨基環(huán)己烷)鉑(II)33.88克(80％收率)。
權(quán)利要求
1.一種制取二氨基環(huán)己烷-鉑(II)-聯(lián)羧酸鹽(酯)的方法，包括以下步驟B將K2PtX2與1，2-二氨基環(huán)己烷(DACH)反應(yīng)，獲得以下分子結(jié)構(gòu)通式(2)的化合物 C將分子結(jié)構(gòu)通式(2)的化合物與銀鹽AgnA反應(yīng)獲得具有以下分子結(jié)構(gòu)通式(3)的化合物 而后將所獲AgX-沉淀除去；D將分子結(jié)構(gòu)通式(3)的化合物與聯(lián)羧酸鹽(酯)反應(yīng)后獲得分子結(jié)構(gòu)通式(1) 的化合物；F分離獲取最終產(chǎn)品(1)；其中，R1和R2共同構(gòu)成聯(lián)羧酸根(合)-基團(tuán)，X代表Cl或I，A代表的是無(wú)機(jī)酸的1-2價(jià)的陰離子，n為1或2，其特征是，步驟C中的銀鹽是以不足量加入的。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是，X代表I，聯(lián)羧酸鹽(酯)是指草酸鹽(酯)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征是，包括如下先前步驟A將K2PtCl4與KI反應(yīng)獲得K2PtI4。
4.根據(jù)以上權(quán)利要求之一的方法，其特征是，在C步驟中，沉淀分離前先使反應(yīng)混合物冷卻到1-10℃。
5.根據(jù)以上權(quán)利要求之一的方法，其特征是，在D步驟中，加入的是草酸二銨。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求之一的方法，其特征是，將通過步驟D獲得的溶液在步驟E用活性炭連續(xù)提純和過濾兩次。
7.根據(jù)以上權(quán)利要求之一的方法，其特征是，將通過D或E步驟后獲得溶液濃縮到10毫升/克產(chǎn)品。
8.根據(jù)以上權(quán)利要求之一的方法，其特征是，在提純工藝過程中采用的是有限細(xì)菌含量的低內(nèi)毒素水(按照EP4或USP27版標(biāo)準(zhǔn)配制的純水)進(jìn)行。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其特征是，所采用的水是按照EP(歐洲藥典第4版，2002標(biāo)準(zhǔn))配制的“高純水”。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征是，E步驟后獲得的溶液要通過無(wú)菌過濾器過濾，再濃縮，接著進(jìn)入F步驟，即濾出固體組份，再進(jìn)行干燥。
11.根據(jù)以上權(quán)利要求之一的方法，其特征是，通過F步驟后進(jìn)入G步，即采用權(quán)利要求8或9中所述的純水而后用藥理學(xué)認(rèn)可的低沸點(diǎn)溶劑來(lái)洗滌產(chǎn)品。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其特征是，所使用的溶劑是丙酮或甲醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及制取二氨基環(huán)己烷－鉑(II)－聯(lián)羧酸鹽(酯)的方法，包括以下步驟B將K
文檔編號(hào)C07F15/00GK1680411SQ200510008330
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月5日
發(fā)明者A·佩培爾斯, H·羅伊特, R·D·施奈貝克, F·維斯曼 申請(qǐng)人:W.C.賀利氏有限公司