專利名稱：作為p2x的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
，例如在國際專利申請WO 01/46200、WO 01/42194、WO01/44213、WO 99/29660、WO 00/61569、WO 99/29661、WO 99/29686、WO00/71529和WO 01/44170中，P2X7拮抗劑是已知的。
在諸如WO 97/22600、EP138,527、WO 00/71509、WO 98/28269、WO99/17777和WO 01 58883中已公開了P2X7抑制作用除外使用的苯甲酰胺類、雜芳基酰胺類和反向酰胺類。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物 其中，
A是-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；X、Y和Z分別是＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝(CR8)-；或＝N-、＝(CR7)-和＝(CR8)-；或＝(CR6)-、＝N-和＝(CR8)-；或＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝N-；或＝N-、＝(CR7)-和＝N-；或＝(CR6)-、＝N-和＝N-；或＝N-、＝N-和＝(CR8)-；R1是經(jīng)氮原子連接的含有1-6個獨立地選自-N＝、-N＜、-NH-、-O-和-S(O)n-的雜原子的(C1-C10)雜環(huán)基；其中所述的經(jīng)氮原子連接的(C1-C10)雜環(huán)基被至少一個氧代基取代或所述雜原子之一是-S(O)n-，其中n＝1或2；其中所述的經(jīng)氮原子連接的(C1-C10)雜環(huán)基還可以在能夠承載其它取代基的任何碳原子上任選被每環(huán)1-3個R9基團取代，各個R9獨立地選自合適的取代基，例如，氫、鹵素、羥基、-CN、HO-(C1-C4)烷基、任選被1-3個氟取代的(C1-C4)烷基、任選被1-3個氟取代的(C1-C4)烷氧基、HO2C-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R4R5N(O2S)-、(C1-C4)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)烷基-N]-、R4R5N(C＝O)-、R4R5N(CH2)t-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中所述的經(jīng)氮原子連接的(C1-C10)雜環(huán)基還可以在能夠承載其它取代基的任何環(huán)氮原子上任選被每環(huán)1-2個R10基團取代，各個R10獨立地選自合適的取代基，例如，氫、任選被1-3個氟取代的(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷基-(C＝O)、(C1-C4)烷基-(O2S)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中，在所述R9和R10取代基的任何位置上的上述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基可以在任何環(huán)碳原子上任選被每環(huán)1-3個合適基團取代，所述基團獨立地選自鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；n是0-2的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；s是1-3的整數(shù)；t是0-3的整數(shù)；R2是氯、溴、(C1-C4)烷基、-CF3或-CN；R3選自(C4-C10)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-、(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(CR11R12)s-和(C1-C10)雜芳基-(CR11R12)s-；其中所述(C4-C10)烷基可任選被1-3個合適取代基獨立地取代，所述取代基選自，例如，鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中所述R3基團成員(C1-C10)雜環(huán)基-(CR11R12)s-和(C1-C10)雜芳基-(CR11R12)s-各自含有1-3個獨立地選自-O-和-S(O)n-的雜原子；其中所述R3基團成員(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-、(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(CR11R12)s-和(C1-C10)雜芳基-(CR11R12)s-各自可以在能夠承載其它獨立的合適取代基的任何碳原子上任選被每環(huán)1-4個諸如下述基團的合適取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、芐基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中所述的R3基團成員(C3-C8)環(huán)烷基-(CR11R12)s-和(C1-C10)雜環(huán)基-(CR11R12)s-還可以任選被氧代基取代；其中在所述R3取代基的任何位置上的上述(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基可以在任何環(huán)碳原子上任選被每環(huán)1-3個獨立的合適基團取代，所述基團選自，例如，鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-；R4和R5各自獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基，或R4和R5可任選與所連接的氮原子一起形成3-8元雜環(huán)；R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、任選被1-4個氯或氟取代的(C1-C6)烷基和任選被1-4個氯或氟取代的(C1-C6)烷氧基；R11和R12各自獨立地選自氫、氟、氰基、羥基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、苯基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、苯基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基可任選被1-3個獨立地選自諸如下述基團的合適取代基取代氯、氟、氰基、羥基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-，前提條件是，當所述R3是(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-，R1和R2各自是氫，并且s＝1或2時，所述(C3-C12)環(huán)烷基必須不是任選被取代的金剛烷基(adamantyl)；或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。
本發(fā)明還涉及式I化合物的可藥用酸加成鹽。用于制備本發(fā)明的上述堿化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些形成無毒性酸加成鹽(即，含有可藥用陰離子的鹽)的酸，所述可藥用陰離子是，例如，氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根離子、硫酸根離子、酸式硫酸根離子、磷酸根離子、酸式磷酸根離子、乙酸根離子、乳酸根離子、檸檬酸根離子、酸式檸檬酸根離子、酒石酸根離子、酒石酸氫根離子、丁二酸根離子、馬來酸根離子、延胡索酸根離子、葡萄糖酸根離子、糖二酸根離子、苯甲酸根離子、甲磺酸根離子、乙磺酸根離子、苯磺酸根離子、對甲苯磺酸根離子和撲酸[即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)]根離子。
本發(fā)明還涉及式I化合物的堿加成鹽?？捎米髦苽浔旧沓仕嵝缘氖絀化合物的可藥用堿加成鹽的試劑的化學藥品堿是那些與所述化合物形成無毒性堿加成鹽的堿。所述無毒性堿加成鹽包括，但不限于，衍生于諸如堿金屬陽離子(例如，鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如，鈣和鎂)的可藥用陽離子的鹽、銨或諸如N-甲葡糖胺-(葡甲胺)的水溶性胺加成鹽、低級鏈烷醇銨和其它可藥用有機胺的堿加成鹽。
本發(fā)明還包括含有式I化合物前藥的藥物組合物。具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的式I化合物能轉(zhuǎn)化成前藥。前藥包括化合物，其中，氨基酸殘基或通過肽共價連接的兩個或多個(例如，2、3或4個)氨基酸殘基的多肽鏈與式I化合物的游離氨基、羥基或羧基連接。氨基酸殘基包括通常用3個字母符號表示的20種天然氨基酸，且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨素、異鎖鏈賴氨素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和蛋氨酸砜。前藥還包括化合物，其中，碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過羰基碳前藥側(cè)鏈共價連接至式I的上述取代基上。
本發(fā)明還包括含有保護基團的式I化合物。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員知道，本發(fā)明化合物還可以使用某些保護基團制備，所述保護基團可用于提純或貯藏并且能在對患者給藥前除去。在“Protective Groups in OrganicChemistry”，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中公開了官能團的保護和脫保護。
本發(fā)明化合物包括式I化合物的所有立體異構(gòu)體(例如，順式和反式異構(gòu)體)和所有旋光異構(gòu)體(例如，R和S對映體)，以及外消旋體、非對映異構(gòu)體和所述異構(gòu)體的其它混合物。
本發(fā)明的化合物、鹽和前藥能以幾種互變異構(gòu)體，包括烯醇式和亞胺式、酮式和烯胺式，以及幾何異構(gòu)體及其混合物的形式存在。所有上述互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?；プ儺悩?gòu)體以在溶液中的互變異構(gòu)混合物的形式存在。當為固態(tài)時，通常是一種互變異構(gòu)體占主導地位。盡管可以描述一種互變異構(gòu)體，但本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體。當R1是下式基團時，互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)的一個實例是 本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，該基團也能畫成其互變異構(gòu)體 本發(fā)明還包括本發(fā)明的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是指能被分離成旋轉(zhuǎn)受阻異構(gòu)體的式I化合物。
本發(fā)明化合物可含有類烯烴雙鍵。當存在所述雙鍵時，本發(fā)明化合物以順式和反式構(gòu)型及其混合物的形式存在。
“合適取代基”是指在化學和藥學上可接受的官能團，即，不會導致本發(fā)明化合物抑制活性無效的基團。所述合適取代基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員按常規(guī)選擇。合適取代基的說明性實例包括，但不限于，鹵素、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羥基、氧代基、巰基、烷硫基、烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基、HO-(C＝O)-、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺?；头蓟酋；取１绢I(lǐng)域技術(shù)人員知道，許多取代基可以被其它取代基取代。
本發(fā)明所用術(shù)語“螺”是指兩個基團、取代基等之間的連接，其中，該連接能用下式來描述 本發(fā)明所用術(shù)語“烷基”以及本發(fā)明中其它基團(例如，烷氧基)中的烷基部分可以是直鏈或支鏈(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)；并任選被1-3個上文定義的諸如下述基團的合適取代基取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。本發(fā)明術(shù)語“所述各烷基”是指在諸如烷氧基、烯基或烷基氨基的基團中的任何上述烷基部分。優(yōu)選的烷基包括(C1-C4)烷基，最優(yōu)選甲基和乙基。
本發(fā)明使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基和雙環(huán)[5.2.0]壬基等)；其任選含有1或2個雙鍵，并任選被1-3個上文定義的諸如下述基團的合適取代基取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
本發(fā)明使用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘或氟離子、氯離子、溴離子或碘離子。
本發(fā)明使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指被1個或多個鹵素取代的上述烷基，包括，但不限于，氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2，2，2-三氯乙基等；其任選被1-3個諸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的上文定義的合適取代基取代。
本發(fā)明使用的術(shù)語“烯基”是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈不飽和基團，包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基等；其任選被1-3個諸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的上文定義的合適取代基取代。
本發(fā)明使用的術(shù)語“(C2-C6)炔基”是指具有一個三鍵的直鏈或支鏈烴基，包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基等；其任選被1-3個諸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的上文定義的合適取代基取代。
本發(fā)明使用的術(shù)語“羰基”或“(C＝O)”(如同在諸如烷基羰基、烷基-(C＝O)-或烷氧基羰基的術(shù)語中所使用的一樣)是指與諸如烷基或氨基(即，形成酰氨基)的其他基團的連接基＞C＝O。烷氧基羰基氨基(即，烷氧基(C＝O)-NH-)指氨基甲酸烷基酯基團。本發(fā)明中，羰基還等同于定義為(C＝O)。烷基羰基氨基是指諸如乙酰胺的基團。
本發(fā)明使用的術(shù)語“氧代”是指雙鍵氧(＝O)基團，其中，鍵合對象為碳原子。該基團還可被看作是羰基。
本發(fā)明使用的術(shù)語“(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)-烷基-N]-”是指下式基團 本發(fā)明使用的術(shù)語“芳基”是指諸如苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基等芳族基團；其任選被1-3個上文定義的諸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的合適取代基取代。
本發(fā)明使用的術(shù)語“雜芳基”是指在環(huán)上通常具有一個選自O(shè)、S和N的雜原子的芳香雜環(huán)基。除了所述雜原子外，該芳基還可在環(huán)上任選具有最多4個N原子。例如，雜芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如，1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如，1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如，1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等；所述雜芳基任選被1-3個上文定義的諸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的合適取代基取代。特別優(yōu)選的雜芳基包括噁唑基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、、呋喃基、噻唑基和吡唑基。最優(yōu)選的R3雜芳基是噻吩基和呋喃基。
本發(fā)明使用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指含有1-9個碳原子和1-4個選自N、O、S(O)n或NR′的雜原子的環(huán)狀基團。所述雜環(huán)的實例包括氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代嗎啉基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并噁嗪基等。所述單環(huán)飽和或部分飽和環(huán)系的實例是四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫代嗎啉-基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪-基、嗎啉-基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等；所述雜環(huán)基任選含有1或2個雙鍵，并任選被1-3個上文定義的諸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的合適取代基取代。優(yōu)選的雜環(huán)包括四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。特別優(yōu)選的R1雜環(huán)基是具有2個或更多個氧代取代基的雜環(huán)。另一類特別優(yōu)選的R1雜環(huán)基是具有3個或多個雜原子的雜環(huán)。另一類R1雜環(huán)基包括2-噁吖庚因、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基和2-氧代喹啉基。優(yōu)選的R1雜環(huán)基包括6-氮尿嘧啶、尿嘧啶、2-氧代-哌啶、2，3-二氧代-哌嗪、2-氧代-噁唑和2-氧代-苯并噻嗪，最優(yōu)選6-氮尿嘧啶。優(yōu)選的R3雜環(huán)包括四氫呋喃基、二噁烷基、四氫環(huán)丁噻吩基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫比喃基和四氫環(huán)丁砜基。
本發(fā)明中的氮雜原子指N＝、＞N和-NH；其中-N＝是指氮雙鍵；＞N是指用兩個鍵連接的氮；-N表示具有一個鍵的氮。
本發(fā)明使用的“實施方案”是指成為獨立亞屬的特定組合的化合物或應用。按照一個特定的取代基，例如，按照特定的R1或R3基團，可以認識所述的亞屬。按照不同取代基的組合，例如，按照其中R2是氯且R3是任選被取代的苯乙基的所有化合物，可以認識其它的亞屬。短語“與上述各實施方案的組合”是指確定的實施方案與說明書中先前確定的實施方案的組合。因此，“與上述各實施方案的組合”的其中R3為任選被取代的苯乙基的化合物實施方案是指另外的實施方案，該實施方案包括R3是任選被取代的苯乙基的實施方案與說明書中先前確定的實施方案的組合。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是式I的一組苯基化合物，其中X、Y和Z各自是＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝(CR8)-，更優(yōu)選其中R6、R7和R8各自為氫。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的一組吡啶基化合物，其中X、Y和Z各自是＝N-、＝(CR7)-和＝(CR8)-，更優(yōu)選其中R7和R8各自是氫。
本發(fā)明的又一個實施方案是式I的一組吡啶基化合物，其中X、Y和Z各自是＝(CR7)-、＝N-和＝(CR8)-，更優(yōu)選其中R6和R8各自是氫。
本發(fā)明的又一個實施方案是式I的一組吡啶基化合物，其中X、Y和Z各自是＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝N-，更優(yōu)選其中R6和R7各自是氫。
本發(fā)明的又一個實施方案是式I的一組噠嗪化合物，其中X、Y和Z各自是＝N-、＝(CR7)-和＝N-，更優(yōu)選其中R7是氫。
本發(fā)明的又一個實施方案是式I的一組嘧啶化合物，其中X、Y和Z各自是＝(CR6)-、＝N-和＝N-，更優(yōu)選其中R6是氫。
本發(fā)明的又一個實施方案是式I的一組吡嗪化合物，其中X、Y和Z各自是＝＝N-、＝N-和＝(CR8)-，更優(yōu)選其中R8是氫。
本發(fā)明的另一個更優(yōu)選的實施方案是式I所示的其中A是-(C＝O)NH-的一組酰胺化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物)，并分別稱為苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺。
本發(fā)明的又一實施方案是其中A是-(C＝O)NH-的一組式I反向酰胺化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物)，并分別稱為N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪。
本發(fā)明的又一實施方案是一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是任選被取代的(C4-C10)烷基，更優(yōu)選被1-3個獨立地選自氫、鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-的取代基取代。
本發(fā)明的又一實施方案是一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是任選被取代的(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-，其中R11和R12各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基或其中至少R11和R12之一不是氫或(C1-C4)烷基(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)；更優(yōu)選其中所述取代基包括1-3個獨立地選自下述基團的取代基氫、鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-；更優(yōu)選其中所述取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本發(fā)明的又一實施方案是一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基比嗪化合物)，其中R3是任選被至少一個(更優(yōu)選一個)選自下述基團的取代基取代的(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基取代基可以任選被每環(huán)1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本發(fā)明的又一實施方案是式I的一組化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是任選被至少一個(更優(yōu)選一個)選自下述基團的螺取代基取代的(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基螺取代基可以任選被每環(huán)1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R3是任選被取代的(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-的一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)；其中R11和R12各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)；其中所述(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-的所述(C3-C12)環(huán)烷基任選被選自(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-的一個取代基取代；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基取代基可以任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；和其中所述(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-的所述(C3-C12)環(huán)烷基被1或2個獨立地選自下述基團的取代基取代氫、鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-；更優(yōu)選其中所述取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R3是(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)；其中R11和R12各自獨立地選自氫或(C1-C4)烷基(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)；更優(yōu)選其中所述(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的所述(C6-C10)芳基被1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代氫、鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、甲酰基、芐氧基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；更優(yōu)選其中所述(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的所述(C6-C10)芳基被1-3個獨立地選自鹵素、-CN、(C1-C4)烷基、芐氧基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R3是(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)；其中R11和R12各自獨立地選自氫或(C1-C4)烷基(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)；且其中所述(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的所述(C6-C10)芳基被至少一個(更優(yōu)選一個)選自(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-的取代基取代；其中上述各取代基可任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R3是(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)；其中R11和R12各自獨立地選自氫或(C1-C4)烷基(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)；且其中所述(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的所述(C6-C10)芳基被至少一個(更優(yōu)選一個)選自(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-的螺取代基取代；其中上述螺取代基可任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本發(fā)明的又一實施方案是一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是(C1-C10)雜芳基-(CR11R12)s-(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)，其在能夠承載其它取代基的任何環(huán)碳原子上任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-(更優(yōu)選其中所述取代基獨立地選自鹵素、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-)。
本發(fā)明的又一實施方案是一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是(C1-C10)雜芳基-(CR11R12)s-(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)，其在能夠承載其它取代基的至少一個環(huán)碳原子上任選被選自下述基團的取代基取代(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中上述(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-取代基可以在任何環(huán)碳原子上任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本發(fā)明的又一實施方案是一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是(C1-C10)雜環(huán)基-(CR11R12)s-(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)，其在能夠承載其它取代基的任何環(huán)碳原子(更優(yōu)選一個碳原子)上任選被每環(huán)1-3個選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-(更優(yōu)選所述取代基獨立地選自鹵素、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-)。
本發(fā)明的又一實施方案是一組式I化合物(和苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、煙酰胺、吡啶酰胺、異煙酰胺、噠嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基噠嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是(C1-C10)雜環(huán)基-(CR11R12)s-(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)，其在能夠承載其它取代基的至少一個環(huán)碳原子(更優(yōu)選一個碳原子)上任選被選自(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-的取代基取代；其中上述(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-取代基可以在任何環(huán)碳原子上任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R2是氯或溴，更優(yōu)選其中R2是氯的一組化合物。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R2是(C1-C4)烷基或-CN，更優(yōu)選其中R2是甲基的一組化合物。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R2是羥基的一組化合物。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R7不是氫的一組化合物。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R1是選自下述的任選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基的一組式I化合物
和 本發(fā)明的又一實施方案是其中R1是選自下述的任選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基的一組化合物 和 本發(fā)明的又一實施方案是其中R1是選自下述的任選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基的一組化合物
和 本發(fā)明的又一實施方案是其中R1是選自下述的任選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基的一組化合物 和 本發(fā)明的又一實施方案是其中R1是選自下述的任選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基的一組化合物 和 本發(fā)明的又一實施方案是其中R1是選自下述的任選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基的一組化合物
和 為簡便起見，在上述R1實例中，沒有指出取代基R9和R10。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R1是選自下述的任選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基的一組化合物 和 為簡便起見，在上述R1實例中，沒有指出取代基R9和R10。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R1是選自下述的任選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基的一組化合物 和 其中，R4和R5各自獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基，或R4和R5可任選與其連接的氮原子一起形成3-8員的雜環(huán)。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R1是選自下述的任選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基的一組化合物
和 其中R4和R5各自獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基，或R4和R5可任選與其連接的氮原子一起形成3-8員的雜環(huán)。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R1是選自下述的任選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基的一組化合物

其中R9選自氫、-CF3、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基；其中R10選自氫、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R9為獨立地選自下述取代基的一組化合物氫、鹵素、-CN和任選被1-3個氟取代的(C1-C4)烷基，更優(yōu)選氫或甲基。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R9為獨立地選自下述取代基的一組化合物羥基、氨基、任選被1-3個氟取代的(C1-C4)烷氧基、HO2C-、R4R5N(O2S)-、(C1-C4)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)烷基-N]-、R4R5N(O＝C)-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和R4R5N(CH2)t-。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R9是獨立地選自下述取代基的一組化合物(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R10是獨立地選自下述取代基的一組化合物氫和任選被1-3個氟取代的(C1-C4)烷基，更優(yōu)選氫或甲基。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R10為獨立地選自(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和(C3-C8)環(huán)烷基的一組化合物，其中，對于上述各(C6-C10)芳基和(C3-C8)環(huán)烷基，在所述R10取代基的任何位置上可任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的合適取代基取代鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本發(fā)明的又一實施方案是其中R10是獨立地選自(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基的一組化合物；其中，對于上述各(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基，在所述R10取代基的任何位置上可任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的合適取代基取代鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3-CH2-、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案是其中R1是選自下述基團的一組化合物 和
其中R9選自氫、-CF3、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基。
其中R10選自氫、(C1-C6)烷基、CF3-CH2-、HO-(C2-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及式I化合物，其中R1是 其中R10選自氫、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基。
本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案涉及式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中所述式I化合物具有下式結(jié)構(gòu)， 其中R3是(C4-C10)烷基；其中所述(C4-C10)烷基可任選被1-4個獨立地選自氯、氟、(C6-C10)芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基的取代基取代；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基或(C1-C10)雜環(huán)基在能夠承載其它基團的任何碳原子上可任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中所述(C3-C8)環(huán)烷基和(C1-C10)雜環(huán)基取代基還可任選被氧代基取代；和R10是氫或(C1-C4)烷基。
本發(fā)明的另一個更優(yōu)選的實施方案涉及式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中所述式I化合物具有下式結(jié)構(gòu)，
其中R3是(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-；其中所述(C6-C10)芳基可任選被1-2個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基可任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本發(fā)明另一個更優(yōu)選的實施方案涉及式I化合物，其中所述式I化合物具有下式結(jié)構(gòu)， 其中R3是任選被取代的(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-，其中R11和R12各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基或其中至少R11和R12之一不是氫或(C1-C4)烷基(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)；鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基可任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-。
具體優(yōu)選的式I化合物的實例如下2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2，2-二苯基乙基)-苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺；N-[2-(2-芐氧基-苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-對甲苯基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；和2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)苯甲酰胺。
其它式I化合物的實例如下2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-乙基-丁基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(4-苯基-丁基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-苯基乙基-苯甲酰胺；N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-戊基-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基]苯甲酰胺；N-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-辛基-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-己基-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-氯-N-環(huán)己基甲基-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-苯基-丙基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(2-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-丙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(5-羥基-1，3，3-三甲基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；N-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；3-{[2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氨基]-甲基}環(huán)己烷甲酸甲酯；N-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-間甲苯基-乙基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3-氯-苯基)-2-羥基乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-苯甲酰胺；3-{2-[2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氨基]-乙基}-苯甲酸甲酯；2-氯-N-(6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-2-基甲基)-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-羥基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-異苯并二氫吡喃-1-基甲基-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(3-甲硫基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-甲氧基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.1]庚-2-基甲基)-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-苯基-環(huán)戊基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[1-(4-氯-苯基)-4，4-二氟-環(huán)己基甲基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-四氫-吡喃-3-基甲基]-5-[3，5-二氧代-4-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-四氫-吡喃-2-基甲基]-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六環(huán)-2-基甲基]-2-甲基-5-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-氟-苯基)-四氫-吡喃-2-基甲基]-2-甲基-5-[5-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基]-苯甲酰胺；5-(2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-丙基]-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-2-甲基-苯甲酰胺；N-[2-氯-5-(3-甲基-2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-丁酰胺；N-[2-氯-5-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-3-甲基-丁酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-2-甲基-丙基]-5-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-噻吩-3-基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-乙基]-2-甲基-5-(7-甲基-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(3-甲基-呋喃-2-基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氫-[1，4]噻嗪-4-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-N-(2-呋喃-2-基-乙基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-2，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[4，4-二氟-1-(5-甲基-噻吩-2-基)-環(huán)己基甲基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(5-氟-噻吩-2-基)-四氫-吡喃-2-基甲基]-苯甲酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-環(huán)庚基甲基-5-(5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3]二氧六環(huán)-2-基甲基]-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六環(huán)-2-基甲基]-5-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[3-(4-氟-苯基)-四氫-吡喃-3-基甲基]-5-[5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-氯-5-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙酰胺；和N-[2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙酰胺。
本發(fā)明具體的煙酰胺實例包括2-氯-N-[1-(4-氯-苯基)-4，4-二氟-環(huán)己基甲基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-煙酰胺；2-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-四氫-吡喃-3-基甲基]-5-[3，5-二氧代-4-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-煙酰胺；2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-四氫-吡喃-2-基甲基]-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-煙酰胺；N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六環(huán)-2-基甲基]-2-甲基-5-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-煙酰胺；N-[2-(4-氟-苯基)-四氫-吡喃-2-基甲基]-2-甲基-5-[5-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基]-煙酰胺；5-(2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-煙酰胺；N-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-丙基]-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-2-甲基-煙酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-2-甲基-丙基]-5-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-煙酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-噻吩-3-基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-煙酰胺；N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-乙基]-2-甲基-5-(7-甲基-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-煙酰胺；2-氯-N-[2-(3-甲基-呋喃-2-基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氫-[1，4]噻嗪-4-基)-煙酰胺；2-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-N-(2-呋喃-2-基-乙基)-煙酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-煙酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-2，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-煙酰胺；2-氯-N-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-煙酰胺；
2-氯-N-[4，4-二氟-1-(5-甲基-噻吩-2-基)-環(huán)己基甲基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-煙酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(5-氟-噻吩-2-基)-四氫-吡喃-2-基甲基]-煙酰胺；2-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-煙酰胺；2-氯-N-環(huán)庚基甲基-5-(5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-煙酰胺；2-氯-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3]二氧六環(huán)-2-基甲基]-煙酰胺；2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六環(huán)-2-基甲基]-5-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-煙酰胺；2-氯-N-[3-(4-氟-苯基)-四氫-吡喃-3-基甲基]-5-[5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基]-煙酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-煙酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-煙酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2，2-二苯基-乙基)-煙酰胺；N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-煙酰胺；N-[2-(2-芐氧基苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-煙酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-煙酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-對甲苯基-環(huán)己基甲基)-煙酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-煙酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-三氟甲基)-苯基)-乙基]-煙酰胺；和2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-煙酰胺。
本發(fā)明具體的異煙酰胺實例包括5-氯-N-[1-(4-氯-苯基)-4，4-二氟-環(huán)己基甲基]-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-異煙酰胺；5-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-四氫-吡喃-3-基甲基]-2-[3，5-二氧代-4-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-異煙酰胺；5-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-四氫-吡喃-2-基甲基]-2-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-異煙酰胺；N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六環(huán)-2-基甲基]-5-甲基-2-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-異煙酰胺；N-[2-(4-氟-苯基)-四氫-吡喃-2-基甲基]-5-甲基-2-[5-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基]-異煙酰胺；2-(2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-丙基]-5-甲基-異煙酰胺；N-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-丙基]-2-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-5-甲基-異煙酰胺；5-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-2-甲基-丙基]-2-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-異煙酰胺；5-氯-N-[2-(2-氯-噻吩-3-基)-乙基]-2-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-異煙酰胺；N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-乙基]-5-甲基-2-(7-甲基-3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-異煙酰胺；5-氯-N-[2-(3-甲基-呋喃-2-基)-乙基]-2-(3-氧代-2，3-二氫-[1，4]噻嗪-4-基)-異煙酰胺；5-氯-2-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-N-(2-呋喃-2-基-乙基)-異煙酰胺；5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-異煙酰胺；5-氯-2-(3，5-二氧代-2，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-異煙酰胺；5-氯-N-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基甲基)-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-異煙酰胺；5-氯-N-[4，4-二氟-1-(5-甲基-噻吩-2-基)-環(huán)己基甲基]-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-異煙酰胺；5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(5-氟-噻吩-2-基)-四氫-吡喃-2-基甲基]-異煙酰胺；5-氯-N-(1-羥基-環(huán)庚基甲基)-2-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-異煙酰胺；5-氯-N-環(huán)庚基甲基-2-(5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-異煙酰胺；5-氯-2-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3]二氧六環(huán)-2-基甲基]-異煙酰胺；5-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六環(huán)-2-基甲基]-2-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-異煙酰胺；5-氯-N-[3-(4-氟-苯基)-四氫-吡喃-3-基甲基]-2-[5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基]-異煙酰胺；5-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-異煙酰胺；5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-異煙酰胺；5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2，2-二苯基-乙基)-異煙酰胺；N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-5-甲基-異煙酰胺；N-[2-(2-芐氧基苯基)-乙基]-5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-異煙酰胺；5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-異煙酰胺；5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-對甲苯基-環(huán)己基甲基)-異煙酰胺；
5-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-異煙酰胺；5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-異煙酰胺；和5-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-異煙酰胺。
其它吡啶-2-甲酰胺的具體實例包括3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二苯基-乙基)-酰胺；6-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-芐氧基苯基)-乙基]-酰胺；3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-苯基-環(huán)己基甲基)-酰胺；3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-對甲苯基-環(huán)己基甲基)-酰胺；3-氯-6-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；和3-氯-6-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺。
本發(fā)明還包括同位素標記的化合物，除了一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替外，所述化合物與所述式I化合物相同。能引入到本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，所述同位素分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32p、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物、其前藥及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些同位素標記的化合物，例如，引入了諸如3H和14C的放射性同位素的化合物，可用于藥物和/或底物組織的分布分析。由于易于制備和檢測，特別優(yōu)選氚，即，3H和碳-14，即，14C同位素。而且，由于具有較高的代謝穩(wěn)定性，用諸如氘，即，2H的較重同位素替代能夠獲得某些治療上的優(yōu)勢，例如，能增加體內(nèi)半衰期或減少所需劑量，因此，在某些情況下可以是優(yōu)選的。通常采用下述反應圖解和/或?qū)嵤├椭苽淅忻枋龅姆椒?，用易于獲得的同位素標記試劑代替非-同位素標記試劑，來制備本發(fā)明式I的同位素標記化合物和其前藥。
式I化合物或其可藥用鹽可用于制造用于預防或治療人類或其它哺乳動物的任何疾病狀態(tài)的藥物，并且，由于這種哺乳動物的細胞(例如，但不限于，單核細胞和/或巨噬細胞)過度或未調(diào)節(jié)地形成細胞素，而惡化或?qū)е铝怂龅募膊顟B(tài)。
本發(fā)明涉及治療需要治療的哺乳動物P2X7介導的疾病的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物選自下述疾病的方法關(guān)節(jié)炎(包括牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、賴特病綜合癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風、外傷性關(guān)節(jié)炎、風疹性關(guān)節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)和急性滑膜炎)、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合癥、成人呼吸窘迫綜合癥、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、矽肺、肺結(jié)節(jié)病、變應性反應、變應性接觸過敏、濕疹、接觸性皮炎、銀屑病、曬斑、癌、組織潰瘍、再狹窄、牙周病、大皰性表皮松解、骨質(zhì)疏松癥、骨吸收、人工關(guān)節(jié)植入物的松弛、動脈粥樣硬化、主動脈瘤、充血性心力衰竭、心肌梗死、中風、腦局部缺血、頭創(chuàng)傷、神經(jīng)外傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默疾病、帕金森氏癥、偏頭痛、抑郁癥、外周神經(jīng)病、疼痛、腦淀粉樣血管病、親神經(jīng)或認知增強、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成、角膜損傷、黃斑變性、角膜瘢痕形成、鞏膜炎、異常創(chuàng)傷愈合、灼傷、自身免疫障礙、杭廷頓氏舞蹈病、糖尿病、艾滋病、惡病質(zhì)、敗血癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、結(jié)膜炎休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、心臟和腎臟再灌注損傷、血栓形成、腎小球腎炎、移植物抗宿主反應、同種移植排異反應、器官移植毒性、潰瘍性結(jié)腸炎或肌肉退化，所述方法包括對所述哺乳動物給藥治療上述疾病的有效量的式I化合物。
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動物P2X7介導的疾病的藥物組合物，其含有有效量的式I化合物和可藥用載體。
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動物，包括人類的選自下述疾病的藥物組合物關(guān)節(jié)炎(包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴特病綜合癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風、外傷性關(guān)節(jié)炎、風疹性關(guān)節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)和急性滑膜炎)、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合癥、成人呼吸窘迫綜合癥、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、矽肺、肺結(jié)節(jié)病、變應性反應、變應性接觸過敏、濕疹、接觸性皮炎、銀屑病、曬斑、癌、組織潰瘍、再狹窄、牙周病、大皰性表皮松解、骨質(zhì)疏松癥、骨吸收、人工關(guān)節(jié)植入物的松弛、動脈粥樣硬化、主動脈瘤、充血性心力衰竭、心肌梗死、中風、腦局部缺血、頭創(chuàng)傷、神經(jīng)外傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默疾病、帕金森氏癥、偏頭痛、抑郁癥、外周神經(jīng)病、疼痛、腦淀粉樣血管病、親神經(jīng)或認知增強、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、眼血管生成、角膜損傷、黃斑變性、角膜瘢痕形成、鞏膜炎、異常創(chuàng)傷愈合、灼傷、自身免疫障礙、杭廷頓氏舞蹈病、糖尿病、艾滋病、惡病質(zhì)、敗血癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、結(jié)膜炎休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、腦型瘧、心臟和腎臟再灌注損傷、血栓形成、腎小球腎炎、移植物抗宿主反應、同種移植排異反應、器官移植毒性、潰瘍性結(jié)腸炎或肌肉退化，所述藥物組合物含有治療上述疾病的有效量式I化合物和可藥用載體。
優(yōu)選，本發(fā)明化合物用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、變應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、導氣管反應性過強、膿毒性休克、腎小球性腎炎、過敏性腸病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、動脈粥樣硬化、惡性細胞的生長和轉(zhuǎn)移、成肌細胞白血病、糖尿病、阿爾茨海默病、腦膜炎、骨質(zhì)疏松癥、灼傷、局部缺血心臟病、中風和靜脈曲張。
本發(fā)明還提供了如上定義的用于治療的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供了如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括對患者給藥如上定義的治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供了產(chǎn)生免疫抑制(例如，在類風濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性腸病、動脈粥樣硬化或銀屑病的治療中)的方法，包括對患者給藥上文定義的治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供了一種治療阻塞性氣道疾病(例如，哮喘或COPD)的方法，包括對患者給藥上文定義的治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明中使用的術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制該術(shù)語所針對的疾病或病癥的發(fā)展或預防，或其一種或多種癥狀。本發(fā)明中使用的術(shù)語“在治療”是指進行所定義的“治療”。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其含有上文定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物和可藥用助劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明藥物組合物的方法，包括將上文定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用助劑、稀釋劑或載體混合。
對于上述治療用途而言，給藥劑量當然將隨所用化合物、給藥方式、所需治療和適應癥的不同而變化。式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性組分)的日劑量可以為1mg-1g，優(yōu)選為1-250mg，更優(yōu)選為10-100mg。
本發(fā)明還包括緩釋組合物。
本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法和在該方法中使用的中間體。
本發(fā)明方法的一個實施方案涉及制備下式化合物， 其中，A、X、Y、Z、R1、R2和R3定義同上(包括上述式I的所有實施方案和優(yōu)選方案)；所述方法包括a)將下述化合物，
其中，X、Y、Z、R1和R2定義同上，L是鹵素或anhydro，與下述化合物和堿反應，H2N-R3III其中，R3定義同上；或b)在偶聯(lián)劑、堿和溶劑存在下，將下式化合物， 其中，X、Y、Z、R1和R2定義同上，與下述化合物反應，H2N-R3III其中，R3定義同上；或c)在堿和溶劑存在下，將下式化合物， 其中，X、Y、Z、R1和R2定義同上，與下述化合物反應， 其中，L1是選自氯、氟、溴、碘或anhydro的離去基團。
本發(fā)明的另一個實施方案是下式中間體，
其中，X、Y、Z、R1、R2和L定義同上(包括上述X、Y、Z、R1和R2的所有實施方案和優(yōu)選方案)。
本發(fā)明的另一個實施方案是下式中間體， 其中，X、Y、Z、R1和R2定義同上(包括上述X、Y、Z、R1和R2的所有實施方案和優(yōu)選方案)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠理解本發(fā)明化合物可用于治療各種疾病。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還能夠理解的是，當使用本發(fā)明化合物治療具體疾病時，本發(fā)明化合物可與現(xiàn)有的用于治療這種疾病的各種治療劑聯(lián)用。
對于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎而言，本發(fā)明化合物可以與諸如下述的藥劑聯(lián)用諸如抗-TNF單克隆抗體(例如，Remicade、CDP-870和D2E7)和TNF受體免疫球蛋白分子(例如，Enbrel)的TNF-α抑制劑、COX-2抑制劑(例如，美洛昔康、塞來考昔、羅非考西、伐地考昔和艾托考昔、低劑量甲氨蝶呤、來氟米物(lefunomide)、環(huán)索奈德、羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或腸胃外給藥金或口服金。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與下述白三烯生物合成抑制劑、5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗藥的聯(lián)合棄白通、ABT-761、芬留頓、替泊沙林、Abbott-79175、Abbott-85761、N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺、2，6-二叔丁基苯酚腙、諸如Zeneca ZD-2138的甲氧基四氫吡喃、SB-210661化合物、諸如L-739,010的吡啶基取代的2-氰基萘化合物、諸如L-746,530的2-氰基喹啉化合物、諸如MK-591、MK-886和BAYx 1005的吲哚和喹啉化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與下述白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受體拮抗劑的聯(lián)合諸如L-651,392的吩噻嗪-3-酮類，諸如CGS-25019c的脒基化合物，諸如昂唑司特的benzoxalamines，諸如BIIL 284/260的苯甲酰亞胺酰胺類和諸如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、praniukast、維魯司特(MK-679)，RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與包括對碘氧基苯甲醚PDE4D抑制劑的PDE4抑制劑的聯(lián)合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗組織胺H1受體拮抗劑的聯(lián)合，所述抗組織胺H1受體拮抗劑包括西替利嗪、氯雷它定、去氯雷它定、非索非那定、阿司咪唑、氮斯汀和氯非尼拉敏。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與胃保護性H2受體拮抗劑的聯(lián)合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與α1-和α2-腎上腺受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥的聯(lián)合，所述α1-和α2-腎上腺受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥包括六氫脫氧麻黃鹼、脫羥腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃鹼、鹽酸萘唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸丁芐唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗膽鹼能藥的聯(lián)合，所述抗膽鹼能藥包括異丙托溴銨、溴化tiotropium、氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與β1-β4-腎上腺受體激動劑或甲基黃嘌呤(methylxanthanines)、色甘酸鈉或毒蕈鹼受體(M1、M2和M3)拮抗劑的聯(lián)合，所述β1-β4-腎上腺受體激動劑包括奧西那林、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、舒喘寧、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、叔丁喘寧、奧西那林、比托特羅甲磺酸酯和吡丁醇，所述甲基黃嘌呤包括茶鹼和氨茶堿。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物的聯(lián)合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與具有降低的全身副作用的吸入皮質(zhì)激素的聯(lián)合，所述皮質(zhì)激素包括潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安萘德、二丙酸倍氯米松、丁地去炎松、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與下述藥劑的聯(lián)合(a)類胰蛋白酶抑制劑；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(c)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(d)IMPDH抑制劑；(e)包括VLA-4拮抗劑的粘連分子抑制劑；(f)組織蛋白酶；(g)MAP激酶抑制劑；(h)葡糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(i)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(j)諸如秋水仙堿的抗痛風藥；(k)諸如別嘌呤醇的黃嘌呤氧化酶抑制劑；(I)諸如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆的促尿酸尿藥；(m)生長激素促分泌劑；(n)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(o)源于血小板的生長因子(PDGF)；(p)諸如基礎(chǔ)(basic)成纖維細胞生長因子(bFGF)的成纖維細胞生長因子；(q)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(r)辣椒素乳膏；(s)選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418的速激肽NK1和NK3受體拮抗劑和(t)選自UT-77和ZD-0892的彈性硬蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，即，溶基質(zhì)素，膠原酶和明膠酶以及聚集蛋白聚糖酶抑制劑的聯(lián)合，特別是與膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)素-1(MMP-3)、溶基質(zhì)素-2(MMP-10)和溶基質(zhì)素-3(MMP-11)的聯(lián)合。
本發(fā)明化合物還能與現(xiàn)有的用于治療骨關(guān)節(jié)炎的治療劑聯(lián)用。合適的聯(lián)用藥劑包括諸如下述藥劑的標準非甾體抗炎劑(下文稱作NSAID)吡羅昔康，雙氯芬酸，諸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬的丙酸類，諸如甲芬那酸的芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗，諸如保泰松的吡唑啉酮，諸如阿斯匹林的水楊酸鹽，諸如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和艾托考昔的COX-2抑制劑，鎮(zhèn)痛劑和諸如皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)酸(例如，透明蛋白原和欣維可(synvisc))的關(guān)節(jié)腔內(nèi)治療劑。
本發(fā)明化合物還可與下述藥劑聯(lián)用諸如內(nèi)皮他丁和血管抑制素的抗癌劑或諸如阿霉素、紅必霉素、順鉑、依托泊苷、紫杉酚、泰索帝和法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的細胞毒素藥劑，VegF抑制劑，COX-2抑制劑和諸如氨甲喋呤抗腫瘤藥的抗代謝物，尤其是可與包括長春花生物堿(諸如長春堿和長春新堿)的抗有絲分裂藥的聯(lián)用。
本發(fā)明化合物還可與諸如奈非那韋、AZT、阿昔洛韋和泛昔洛韋的抗病毒劑和諸如Valant的抗菌化合物聯(lián)用。
本發(fā)明化合物還可與諸如鈣通道阻滯劑的心臟血管藥、諸如抑制素的降脂藥、非貝特(fibrates)、β-阻滯劑、Ace抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑聯(lián)用。
本發(fā)明化合物也可與下述藥劑聯(lián)用諸如抗抑郁藥(例如，舍曲林)的CNS藥、抗帕金森氏病藥(例如芐甲炔胺、左旋多巴、Requip、雙鹽酸普拉克索、諸如selegine和雷沙吉蘭的MAOB抑制劑、諸如托卡朋的comP抑制劑、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動劑、多巴胺激動劑和神經(jīng)元氧化氮合酶抑制劑)和諸如多奈哌齊的抗阿爾茨海默氏藥、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或metryfonate聯(lián)用。
本發(fā)明化合物也可與諸如roloxifene、屈洛昔芬、托索昔芬或fosomax的骨質(zhì)疏松癥藥和諸如FK-506、雷怕霉素、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤和氨甲喋呤的免疫抑制藥聯(lián)用。
發(fā)明詳述根據(jù)下述反應圖解和詳述可制備式I化合物。除非另有說明，在下文反應圖解和詳述中的A、X、Y、Z、n、q、s、t、和R1-R12以及結(jié)構(gòu)式I同上文定義。
反應圖解1
反應圖解2
反應圖解3
反應圖解4
反應圖解5 反應圖解1表示式I化合物的制備。在堿存在下，通過式II化合物，其中L是鹵素或式R-(C＝O)-O-的酸酐離去基團，其中R是任選被取代的烷基或芳基，與式III化合物反應，H2N-R3III可制備式I化合物，其中，A為-(C＝O)-NH-。合適的堿包括過量的式III化合物以及三乙胺、二甲基氨基吡啶、碳酸鈉、吡啶和Hunigs堿，優(yōu)選三乙胺。上述反應可在無溶劑或有溶劑存在的條件下進行。合適溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃和甲苯，優(yōu)選為二氯甲烷。
或者，在諸如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(EDC)或二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和羥基苯并三唑水合物(HOBt)的偶聯(lián)劑以及諸如二異丙基乙胺(DIEA)或三乙胺的堿存在下，在諸如二氯甲烷的非質(zhì)子傳遞溶劑中，通過式IV化合物與式III化合物反應，可制得式I化合物，其中A是-C＝ONH-。合適溶劑包括二氯甲烷和二甲基甲酰胺，優(yōu)選二氯甲烷。上述反應可在約0-50℃溫度下進行大約1-16小時(如ComprehensiveOrganic Transformation，R.C.Larock，VCH Publisher，Inc.(1989)pp.972-976中所述)。
通過式V化合物與化式VI合物反應， 其中L’是諸如氯、氟、溴、碘或式R-(C＝O)-O-所示的酐離去基團，其中R是任選被取代的烷基或芳基，可制得式I化合物，其中A是-NH-(C＝O)-。上述反應可在合適堿存在下進行。合適堿包括過量式V化合物以及三乙胺、二甲基氨基吡啶、碳酸鈉、吡啶和Hunigs堿，優(yōu)選三乙胺。上述反應可在約0-50℃溫度下和在無溶劑或有溶劑存在的條件下進行約10分鐘-16小時。合適溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃和甲苯，優(yōu)選二氯甲烷。
根據(jù)反應圖解2的方法可制得式II和IV化合物。
根據(jù)反應圖解3的方法可制得式V化合物。
反應圖解2表示式IV和II化合物的制備，其中L是離去基團和R1是氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基。用反應圖解1的方法可將式II和IV化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物。
參照反應圖解2，通過將式II化合物，其中L是諸如甲酯或乙酯的離去基團，與諸如堿水溶液的皂化劑反應，例如，與在諸如甲醇、乙醇或叔丁醇的醇溶劑中的氫氧化鈉反應，可制得式IV化合物。上述反應可在約0-100℃進行約1-24小時。當L是諸如叔丁基酯的離去基團時，在25-約80℃，在諸如二噁烷的溶劑中，使式II化合物與諸如鹽酸的酸反應大約10分鐘-60小時，可制得式IV化合物。
在還原胺化條件下，將式VII化合物與下式化合物反應， 其中，d＝1-8，其中所述的任何-CH2-基可以任選被1個或2個R9取代基取代，且其中所述的任何-CH2-基可任選被選自-O-、-S(O)n-或-NR10-的雜原子代替，其中n＝0-2的整數(shù)；或在任意兩個CH2基團之間的單鍵可任選是雙鍵；W是＞C＝O或＞SO2；L2各自獨立地是氫、(C1-C6)烷基或鹵素，可制得式II化合物，其中L是諸如烷氧基的離去基團和R1是氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基。一般，使用諸如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉的還原劑，優(yōu)選在pH6-8的條件下進行該還原胺化反應。一般在諸如甲醇或乙醇的質(zhì)子溶劑或諸如二氯乙烷/甲醇的混合溶劑中，在約-78-40℃下進行上述反應約1-24小時(參見A.Abdel-Magid，C.Maryanoff，K.Carson，TetrahedronLett.，Vol.34，Issue 31，5595-98，1990)。其它條件包括使用異丙氧基鈦和氰基硼氫化鈉(R.J.Mattson等，J.Orq.Chem..1990，55，2552-4)或包括在脫水條件下形成亞胺，然后進行還原(Comprehensive Organic Transformation，R.C.Larock，VCH Publisher，Inc(1989)pp.421-425)。
或者，可由式VII化合物衍生的重氮化中間體來制備式II化合物，其中L是諸如烷氧基的離去基團和R1是(C1-C10)雜環(huán)基，其中橋頭原子是氮。將式VII化合物與諸如鹽酸的酸反應，然后在約0-30℃下，在諸如冰醋酸的溶劑中，用亞硝酸鈉進行處理，可制得重氮化中間體，反應一般進行約30分鐘-3小時。在堿性條件下，使上述重氮化中間體與式VIII化合物反應，制得式II化合物，在式VIII化合物中，d＝1-8，其中所述的任何-CH2-基可以任選被1個或2個R9取代基取代，其中所述的任何-CH2-基團可以任選被1個或2個R9取代基取代，且其中所述的任何-CH2-基團可任選被氧代基代替或被選自-O-、-S(O)n-或-NR10-的雜原子代替，其中n＝0-2的整數(shù)；或在任意兩個CH2基團之間的單鍵可任選是雙鍵；W是＞C＝O或＞SO2；且L2各自獨立地是烷氧基或鹵素。該反應一般用乙酸鈉作為堿，在約0-120℃下進行，反應通常進行大約1-24小時(例如，參見R.D.Carroll等，J.Med.Chem.，1983，26，96-100)。
或者，本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員能夠理解，根據(jù)標準合成方法，使式VII化合物，其中L是諸如烷氧基的保護基，與存在兩個不同的可轉(zhuǎn)變基團的二齒試劑反應，所述可轉(zhuǎn)變基團可以是諸如下式的烷基化基團和酰化基團， 其中L是諸如鹵素的離去基團，L2是氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基或鹵素；W是＞C＝O或＞SO2；d＝1-9，且其中所述的任何-CH2-基團可任選被1或2個R9取代基取代，且其中所述的任何-CH2-基團可任選被選自-O-、-S(O)n-或-NR10-的雜原子代替，其中n＝0-2的整數(shù)；或在任意兩個CH2基團之間的單鍵可任選是雙鍵，可制得式II化合物，其中R1是氮連接的(C1-C10)雜環(huán)。
或者，本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員還將理解的是，根據(jù)標準合成方法，使式VII化合物，其中L是諸如烷氧基的保護基團，與下式的酐試劑反應， 其中，d＝1-9，且其中所述的任何-CH2-基團可任選被1或2個R9取代基取代，和其中所述的任何-CH2-基團可任選被選自-O-、-S(O)n-或-NR10-的雜原子代替，其中n＝0-2的整數(shù)；或在任意兩個CH2基團之間的單鍵可任選是雙鍵，可制得式II化合物，其中R1是氮連接(C1-C10)雜環(huán)。
在酸(所謂的費歇爾酯化作用)或在諸如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(EDC)或二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和羥基苯并三唑水合物(HOBt)的偶聯(lián)劑和諸如二異丙基乙胺(DIEA)或三乙胺的堿存在下，在諸如二氯甲烷的非質(zhì)子傳遞溶劑中，通過式XI化合物與式ROH的醇反應，其中R是任選被取代的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基，可制得式VII化合物。合適溶劑包括二氯甲烷和二甲基甲酰胺，優(yōu)選二氯甲烷。上述反應可在約0-50℃下進行約1-16小時(如Comprehensive Organic Transformation，R.C.Larock，VCH Publisher，Inc.(1989)pp.972-976中所述)。
式VIII、IX、X和XI化合物可從市場購得或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制得。
反應圖解3表示在反應圖解1中用作制備式I化合物的中間體的式V化合物的制備。參照反應圖解3，式V化合物通過還原式XII化合物制得。如Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis，Paul Rylander，Academic PressInc.，San Diego，31-63(1979)所述，使用諸如披鈀碳(Pd/C)、披鈀硫酸鋇(Pd/BaSO4)、披鉑碳(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)合銠(威金遜氏催化劑)的催化劑，在諸如甲醇、乙醇、THF、二噁烷或乙酸乙酯的合適溶劑中，在約1-5個大氣壓和約10-60℃的溫度下，用氫氣(H2)進行還原。優(yōu)選下述條件鈀碳、甲醇、25℃和50psi氫壓。
另一種方法也是有效的，該方法是在惰性氣氛(例如，氮氣或氬氣)和回流溫度下進行，在甲醇中使用Pd/C并使用諸如甲酸銨的試劑。
當R1含有與上述氫化條件不相容的基團(例如，烯烴基團或鹵素基團)時，所使用的另一種還原方法是溶解金屬還原法，其中在諸如鹽酸或硫酸的酸存在下，用諸如鋅、錫或鐵的金屬處理式XII化合物。上述反應可以在約0-100℃進行約1-16小時。
按照上述反應圖解2中描述的用于將式VII化合物轉(zhuǎn)化成式II化合物的方法通過式XIII化合物與式VIII、IX和X化合物反應，可制得式XII化合物。
式XIII原料可以從市場購得或用本領(lǐng)域中已知的方法制得。
反應圖解4表示式I化合物的另一種制備方法。
參照反應圖解4，通過芳基鈀偶聯(lián)反應可制得式I化合物，其中，R10是氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基。芳基鈀偶聯(lián)反應對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。一個眾所周知的偶合方法，即所謂的Buchwald和Hartwig條件，包括在鈀(O)催化劑和堿存在下，將式XIV化合物，其中L2是Cl、Br、I或三氟甲磺酸基(TfO)，與式R1-H化合物偶合，其中H是氮環(huán)原子上的氫。鈀(O)催化劑包括三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(Pd2(dba)3)、二(二亞芐基丙酮)鈀(O)(Pd2(dba)2)和乙酸鈀(Pd(OAc)2與諸如三芳基膦配體、三(叔丁基)膦、1，1’-雙(二苯基phosphanyl)二茂鐵(DPPF)、2，2′-雙(二苯基phosphanyl)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP)或PHANEPHOS的合適配體，優(yōu)選三(鄰甲苯基)膦。合適的堿包括K2CO3、K2PO4、CsCO3、LiN(TMS)2或諸如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀的醇鹽堿，優(yōu)選叔丁醇鈉。合適的溶劑包括甲苯或醚溶劑，優(yōu)選二噁烷。上述反應可在40-110℃下進行大約1-48小時。在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，2046-2067中評述了上述條件，且所述條件對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。優(yōu)選的Buchwald條件使用乙酸鈀(Pd(OAc)2)或四-三苯基膦合鈀(Pd(PPh3)4)作為鈀源。合適的溶劑包括THF、甲苯或醚溶劑。上述反應可在約25-110℃下進行約1-4小時，優(yōu)選進行2小時。諸如Ni(cod)(1，5-環(huán)辛二烯鎳)的鎳催化劑也是眾所周知的。
或者，根據(jù)所謂的烏爾曼反應，在合適堿和合適催化劑存在下，通過式XIV化合物，其中L2是鹵素，與式R1-H化合物反應，其中H是氮環(huán)原子上的氫，可制得式I化合物。合適的堿包括堿金屬碳酸鹽或氫氧化物，優(yōu)選碳酸鉀。合適的催化劑包括銅(O)催化劑，優(yōu)選為精細青銅粉。用于上述反應的合適溶劑包括凈溶劑或諸如二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮(NMP)的極性惰性溶劑。上述反應在約80-180℃下進行約6-24小時。
或者，可以在催化劑、堿和脫水劑存在下，使所述式XIV化合物，其中L2是硼酸酯或硼酸，與R1-H進行所謂的Suzuki偶聯(lián)反應，其中H是氮環(huán)原子上的氫，來進行偶聯(lián)。合適硼酸鹽包括(HO)2B-、9-BBN、和烷基硼烷。合適的催化劑包括銅或鈀(例如，乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三苯基膦合鈀或Pd(dppf)Cl2)，優(yōu)選乙酸銅(II)。合適的脫水劑包括4埃分子篩。合適的堿包括諸如三乙胺或吡啶的叔胺堿、吡啶、Na2CO3、乙醇鈉和K3PO4。合適的溶劑包括二氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)或四氫呋喃(THF)。一般在氧氣氣氛下，在約10-50℃，優(yōu)選在約23℃下進行上述反應大約6-72小時。在Miyaura，N.，Yanagi，T.，Suzuki，A.Syn.Comm.1981，11，7，p.513中描述了鈀催化的硼酸偶聯(lián)。
或者，式I化合物也可由通過式II和XII中間體得到的式XV或XVI化合物來制備。通過反應圖解1和3的方法可分別將式II和XII中間體轉(zhuǎn)化成式I化合物。通過偶聯(lián)反應可由式XV和XVI化合物分別制得式II和XII化合物，該偶聯(lián)反應類似于上文所述的式XIV化合物向式I化合物轉(zhuǎn)化的反應。
通過類似于將式II化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物和將式XII化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物的方法，從式XV或XVI化合物可制備式XIV化合物。
式XV和XVI化合物可從市場購得或用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制得。
反應圖解5表示式I化合物的另一種制備方法。參照反應圖解5，在諸如鹽酸的酸存在下，用錫還原式XVII化合物，然后通過所謂的山德酶耶反應來制備式I化合物，在山德酶耶反應中，用亞硝酸鈉進行處理，然后用諸如氯化亞銅或溴化亞銅的鹵化亞銅淬滅，制得重氮化中間體。合適的溶劑包括醇，如甲醇和乙醇。上述反應一般在約-20-0℃下進行大約1-48小時。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標準化學方法，通過式XVIII化合物與親核試劑反應，可制得式XVII化合物，其中R1是諸如-NH2或雜環(huán)的標準可轉(zhuǎn)化基團。在Belfield et al.，Tetrahedron，55，11399-11428(1999)和March，Advanced OrganicChemistrv，641-676(John Wiley & Sons，Inc.，F(xiàn)ourth Edition，1992)中論述了親核芳香取代方法。
通過標準轉(zhuǎn)化方法，從式XVII化合物，其中R1是標準可轉(zhuǎn)化基團，可制得其它式XVII化合物，其中R1是含有1-6個獨立地選自-N＝、-N＜、-NH-、-O-和-S(O)N-的雜原子的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基；其中所述的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基被至少一個氧代取代基取代；其中所述的氮連接的(C1-C10)雜環(huán)基在能夠承載其它取代基的任何碳原子上任選被每環(huán)1-3個R9取代基取代，R9各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、HO2C-、R4R5N(O2S)-、(C1-C4)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)烷基-N]-、R4RN(O＝C)-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、R4R5N(CH2)t-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中所述的(C1-C10)雜芳基在能夠承載其它取代基的任何環(huán)氮原子上可任選被每環(huán)1-2個R10取代基取代，R10各自獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中在所述R9和R10基團或取代基的任何位置上的所述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基可任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[((C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、-(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-。
式XVIII化合物可從市場購得或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。
或者，通過類似于上述山德酶耶方法，從式XX化合物可制得式I和II化合物。
通過類似于上述將式XVIII化合物轉(zhuǎn)化成式XVII的方法，從式XXI化合物可制備式XX化合物。
式XXI化合物可從市場購得或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。
本身是堿性的式I化合物能與各種無機和有機酸形成各種不同的鹽。雖然所述鹽必須是能用于對動物給藥的可藥用鹽，但實際上通常期望，一開始以非可藥用鹽的形式從反應混合物中分離出式I化合物，然后通過用堿性試劑進行處理，將所述非可藥用鹽再簡單地轉(zhuǎn)化回游離堿，隨后將游離堿轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。在水性溶劑介質(zhì)或在諸如甲醇或乙醇的合適有機溶劑中，使用選定的基本上等當量的無機或有機酸處理堿性化合物，能容易地制得本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽。小心地蒸發(fā)溶劑，得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些能形成無毒性酸加成鹽的酸，所述的無毒性酸加成鹽即含有諸如下述的可藥用陰離子的鹽氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根離子、硫酸根離子或酸式硫酸根離子、磷酸根離子或酸式磷酸根離子、乙酸根離子、乳酸根離子、檸檬酸根離子或酸式檸檬酸根離子、酒石酸根離子或酒石酸氫根離子、丁二酸根離子、馬來酸根離子、延胡索酸根離子、葡萄糖酸根離子、蔗糖根離子、苯甲酸根離子、甲磺酸根離子和撲酸[即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)]根離子。
那些本身也呈酸性的式I化合物，例如，其中R4含有6-氮尿嘧啶或巴比土酸基團的式I化合物，能與各自可藥用陽離子形成堿加成鹽。所述鹽的實例包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都可通過常規(guī)技術(shù)制得?？捎米髦苽浔景l(fā)明的可藥用堿加成鹽的試劑的化學藥品堿是那些與本發(fā)明描述的酸性式I化合物形成無毒性堿加成鹽的堿。所述無毒性堿加成鹽包括衍生于所述的諸如鉀、鈉、鈣和鎂等可藥用陽離子的鹽。用含有所需的可藥用陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，然后優(yōu)選在減壓條件下，將所得溶液蒸發(fā)至干，可容易地制得上述鹽?；蛘撸ㄟ^將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需的堿金屬醇鹽混合，然后用同于上文的方式將得到的溶液蒸發(fā)至干，也可制得上述鹽。在上述兩種情況下，為了確保反應完全和最大值產(chǎn)物收率，優(yōu)選使用化學計量試劑。
根據(jù)下述一種或多種試驗，可測定用于治療上述各種疾病的本發(fā)明化合物的活性。在下述體外試驗中，所檢驗的本發(fā)明所有化合物的IC50值小于1μM。
藥學試驗已知諸如苯甲酰基苯甲?；佘杖姿?bbATP)的某些化合物是P2X7受體激動劑，影響質(zhì)膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，p.126)。所以，當在溴化乙錠(一種螢光DNA探針)存在下用bbATP激活受體時，觀察到胞內(nèi)DNA-結(jié)合溴化乙錠的熒光增強?；蛘?，可以用丙錠染料YOPRO-1代替溴化乙錠，以檢測染料的吸收。熒光增強可作為衡量P2X7受體激活的尺度，并因此定量表示化合物對P2X7受體的效應。
以該方式，可以檢測本發(fā)明化合物對P2X7受體的拮抗活性。用250μl試液填滿96-孔平底微量滴定板，所述試液含有200μl THP-1細胞懸浮液(2.5×106細胞/ml，更優(yōu)選按文獻公開方法用LPS和TNF的混合物預先刺激以促進受體表達)，所述懸浮液含有10-4M溴化乙錠、25μl高鉀、低鈉緩沖溶液(10mM Hepes、150mM KCI、5mM D-葡萄糖和1.0％FBS，pH7.5)，所述高鉀、低鈉緩沖溶液含有10-5M bbATM和25μl高鉀緩沖溶液，所述高鉀緩沖溶液含有3×10-5M試驗化合物(更優(yōu)選5×10-4M，更優(yōu)選1×10-4M，更優(yōu)選1×10-3M)。將平板用塑料膜覆蓋并在37℃培養(yǎng)1小時。然后將平板在Perkin-Elmer熒光板讀數(shù)器中讀數(shù)。520nm激發(fā)，595nm發(fā)射，狹縫寬度Ex15nm，Em20nm。為了比較，試驗中可分別用bbATP(P2X7受體激動劑)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受體拮抗劑)作為對照。根據(jù)得到的讀數(shù)，可計算出各試驗化合物的pIC50值，該值是將bbATP激動活性降低50％所必須的實驗化合物濃度的負對數(shù)。
通過類似方法，用細胞因子1L-β作為示值數(shù)可檢驗本發(fā)明化合物對P2X7受體的拮抗活性。使用從Organon Technica(Westchester)得到的淋巴細胞分離介質(zhì)，將在肝素存在下從正常志愿者收集的血液分級分離。收集所得到的含有帶狀單核細胞的梯度區(qū)，用10ml維持介質(zhì)(RPMI 1640，5％FBS，25mM Hepes，pH7.2，1％青霉素/鏈霉素)稀釋，離心收集細胞。將所得細胞沉淀懸浮于10ml維持介質(zhì)中，并進行細胞計數(shù)。在平均實驗中，將2×105單核細胞接種于總體積為0.1ml的96孔板的各個孔中。使單核細胞粘連2小時，然后棄去上清液，將附壁細胞漂洗兩次，然后在37℃和5％CO2環(huán)境條件下將其在維持介質(zhì)中培養(yǎng)過夜。
培養(yǎng)的單核細胞可用10ng/ml LPS(E.coli serotype 055:B5；SigmaChemicals，SL.Louis，MO)激活。在培養(yǎng)2小時后，除去激活介質(zhì)，用0.1ml追加介質(zhì)(RPMI 1640，1％FBS，20mM Hepes，5mM NaHCO3，pH6.9)漂洗細胞兩次，然后加入含有試驗介質(zhì)的0.1ml追加介質(zhì)，并培養(yǎng)平板30分鐘；可在三份孔中評估各試驗介質(zhì)濃度。然后加入ATP(由100mM存儲液加入，pH7)，使最終濃度達到2mM，再培養(yǎng)平板3小時。收集介質(zhì)并離心澄清，用ELISA(R&D Systems；Minneapolis，MN)測定其1L-β濃度。
用一種或多種可藥用載體，通過常規(guī)方法可配制本發(fā)明組合物。因此，本發(fā)明活性化合物可配制成用于經(jīng)口、經(jīng)口含、經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下)、局部或經(jīng)直腸給藥或配制成適合吸入或吹入給藥的劑型。
對于口服給藥，藥物組合物可以是，例如，片劑或膠囊，所述片劑或膠囊通過常規(guī)方法用可藥用賦形劑制得，例如，所述可藥用賦形劑是粘合劑(例如，預膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如，乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或淀粉甘醇酸鈉)或濕潤劑(例如，月桂基硫酸鈉)。用本領(lǐng)域的公知方法可將片劑包衣。例如，口服液體制劑可以是，例如，溶液、糖漿或懸浮液，或者，它們在使用前是用水或其它合適賦形劑配制的干物。所述液體制劑可通過常規(guī)方法用諸如下述可藥用添加劑制得懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性賦形劑(例如，杏仁油、油酯或乙醇)和防腐劑(例如，對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
對于經(jīng)口含給藥，組合物可以是用常規(guī)方法配制成的片劑或錠劑。
根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，還可將式I化合物配制成緩釋劑型。所述劑型的實例可參見US3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397，這些專利全部引入本發(fā)明作為參考。
本發(fā)明活性化合物可配制成通過注射經(jīng)腸胃外給藥，包括使用傳統(tǒng)的導管插入術(shù)或輸注。注射制劑可以單位劑量的形式存在，例如，存在于添加了防腐劑的安瓿或多劑量容器中。該組合物可以是諸如在油性或水性賦形劑中的懸浮液、溶液或乳液，并可以含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制試劑?；蛘?，活性組分可以是粉末的形式，在使用前，其與諸如無菌無致熱原水的合適賦形劑進行再配制。
本發(fā)明活性化合物還可配制成諸如栓劑或潴留灌腸劑的經(jīng)直腸給藥組合物，例如，含有諸如可可脂或其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質(zhì)的栓劑或潴留灌腸劑。
對于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明活性化合物適宜以溶液、干粉或懸浮劑的形式由泵噴霧容器傳遞，所述泵噴霧容器釋放由患者擠壓或泵唧，或者，本發(fā)明化合物以氣溶膠的形式傳遞，所述氣溶膠噴霧來自使用諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、七氟烷烴、二氧化碳或其它合適氣體的合適推進劑的密封容器或霧化器。在加壓氣溶膠的情況下，通過計量傳送閥可測定劑量單位。密封容器或霧化器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。在吸入器或吹入器中使用的膠囊和藥筒(例如，從明膠制得)可配制成含有本發(fā)明化合物和諸如乳糖或淀粉的合適粉末基質(zhì)的粉末混合物的制劑。
為了治療上述疾病(炎癥)，用于經(jīng)口、腸胃外或經(jīng)頰對一般成人給藥的本發(fā)明活性化合物的建議劑量是0.1-200mg活性組分/每單位劑量，該劑量可每天給藥，例如，1-4次。
式(I)化合物和其可藥用鹽和溶劑化物可以單獨使用，但通常以藥物組合物的形式給藥，其中，式(I)化合物/鹽溶劑化物(活性組分)與可藥用助劑、稀釋劑或載體混合。根據(jù)給藥方式，基于組合物總重量，藥物組合物優(yōu)選含有0.05-99％w(重量百分比)，更優(yōu)選0.10-70％w活性組分，并含有1-99.95％w，更優(yōu)選30-99.90％w可藥用助劑、稀釋劑或載體。
優(yōu)選將用于治療一般成人上述疾病的氣溶膠制劑配制成氣溶膠的各計量劑量或“噴出”量含有20μg-1000μg本發(fā)明化合物。氣溶膠總?cè)談┝繛?00μg-10mg。每天可給藥數(shù)次，例如，每天給藥2、3、4或8次，每次給藥，例如，1、2或3個劑量。
優(yōu)選將用于治療一般成人上述疾病(例如，成人呼吸窘迫綜合征)的氣溶膠復合劑配制成氣溶膠的各計量劑量或“噴出”量含有1μg-1000μg本發(fā)明化合物。氣溶膠總?cè)談┝繛?00μg-10mg。每天可給藥數(shù)次，例如，每天給藥2、3、4或8次，每次給藥，例如，1、2或3個劑量。
優(yōu)選將用于治療一般成人上述疾病(例如，成人呼吸窘迫綜合征)的氣溶膠制劑配制成氣溶膠的各計量劑量或“噴出”量含有20μ-1000μg本發(fā)明化合物。氣溶膠總?cè)談┝繛?00μg-10mg p38激酶抑制劑。每天可給藥數(shù)次，例如，每天給藥2、3、4或8次，每次給藥，例如，1、2或3個劑量。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物前藥的藥物組合物以及包括施用式I化合物前藥的治療或預防方法。具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的式I化合物可被轉(zhuǎn)化成前藥。前藥包括化合物，其中，氨基酸殘基或通過肽共價連接的兩個或多個(例如，2、3或4個)氨基酸殘基的多肽鏈與式I化合物的游離氨基、羥基或羧基連接。氨基酸殘基包括通常用3個字母符號表示的20種天然氨基酸，且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨素、異鎖鏈賴氨素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和蛋氨酸砜。前藥還包括化合物，其中，碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過羰基碳前藥側(cè)鏈共價連接至式I的上述取代基上。
下述實施例說明了本發(fā)明化合物的制備方法。熔點未經(jīng)校正。NMR數(shù)據(jù)用百萬分之幾(d)表示，并參照樣品溶劑(氘氯仿，除非另有說明)的氘鎖定信號。質(zhì)譜數(shù)據(jù)使用帶有吉耳遜梯度高效液相色譜儀的Micromass ZMDAPCI質(zhì)譜儀獲得。在分析中使用下述溶劑和梯度。溶劑A，98％水/2％乙腈/0.01％甲酸，和溶劑B，含有0.005％甲酸的乙腈。一般而言，從95％溶劑A開始至100％溶劑B結(jié)束，梯度運行時間為約4分鐘。然后，以正或負離子方式掃描165AMU-1100AMU分子量，得到主要洗脫組分的質(zhì)譜。使用鈉D線(589nm)，在室溫下測定比旋光。市售試劑直接使用，無需進一步提純。THF表示四氫呋喃。DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。色譜表示使用32-63mm硅膠進行的柱色譜，并在氮氣壓力(快速色譜)條件下運行。室溫或環(huán)境溫度為20-25℃。為了方便和達到最大收率，所有非水性反應均在氮氣氣氛下進行。減壓濃縮表示使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，在制備過程中，在某些情況下可能需要保護基團。在制得目標分子后，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如，使用Greeneand Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″(2ndEd，John Wiley & Sons1991)中公開的方法，可除去保護基團。
實施例12-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-乙基-己基)苯甲酰胺 A2-(3-羧基-4-氯-苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-[1，2，4]三嗪-6-甲酸
向機械攪拌著的5-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(5.0g，26.9mmol)的冰醋酸(100ml)溶液中加入12N鹽酸(7.5ml)。在室溫下，30分鐘后，冷卻反應混合物至10℃，滴加NaNO2水(5ml)溶液，滴加速度應保持反應溫度為10-15℃。在此期間，觀測到反應由紫色變?yōu)闇\棕色。在10℃攪拌30分鐘后，立刻依次加入乙酸鈉(5.4g)和(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙?；?-氨基甲酸乙酯(7.2g)。在10℃攪拌20分鐘后，在室溫下攪拌1小時，再加入2.2g乙酸鈉?；亓鲾嚢?小時后，冷卻反應混合物至室溫，并加入50％硫酸水溶液(29ml)。將得到的混合物回流攪拌2小時后，冷卻混合物至室溫，用水(135ml)稀釋并過濾。用水洗滌沉淀并真空干燥。粗固體從異丙醚中重結(jié)晶，得到3.8g(46％)橙色目標中間體固體。質(zhì)譜[M-1]310.1和312.1之比為3∶1；1H nmr(500MHz，CD3OD)δ7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝2.6Hz，1H)。
B2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸 在175℃下攪拌2-(3-羧基-4-氯-苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-[1，2，4]三嗪-6-甲酸(3.4g)在巰基乙酸(2ml)中的懸浮液。20小時后，將得到的溶液冷卻至室溫，在此期間形成了沉淀。將混合物倒入冰-水中，攪拌30分鐘并過濾，得到黃色固體。將該固體真空干燥24小時，得到2.1g目標中間體。質(zhì)譜[M-1]266.1和268.1之比為3∶1；1H nmr(500MHz，CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.6和8.8Hz)，8.09(d，J＝2.6Hz)。
C2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氯

將2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸(50mg)在亞硫酰氯(1ml)中的混合物攪拌回流1小時。真空濃縮混合物，得到50mg無定形琥珀色目標中間體固體，其被直接用于下一步驟。
D2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-乙基-己基)-苯甲酰胺向2-乙基己胺(15mg，0.125mmol)的二氯乙烷(1ml)溶液中加入二異丙基乙胺數(shù)值(60mg，0.225mmol)，然后加入2-氯-5-(3，5-氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氯(21mg，0.075mmol)在二氯乙烷和THF(15ml)的3∶1混合物中的溶液。將反應混合物搖動16小時并過濾。用MP-碳酸鹽樹脂(75mg，0.225mmol)處理濾液，并將得到的混合物搖動3小時。過濾混合物，并依次用二氯甲烷和9∶1甲醇/乙酸洗滌樹脂。將合并的濾液減壓濃縮，得到無定形目標化合物固體。質(zhì)譜[M-1]377.2和379.2之比為3∶1；1H nmr(500MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H)，0.96(t，3H)，1.26-1.66(m，9H)，3.46(m，2H)，6.26(寬s，1H)，7.51(d，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.94(s，1H)，8.72(寬s，1H)。
實施例2-44列于表1中，用類似于實施例1D所述的合成方法，將適當?shù)陌放c2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氯偶合來進行制備。在一些實施例中，使用Shimadsu LC-8A制備液相色譜儀，通過制備HPLC提純產(chǎn)物。使用Micromass ZMD LC/MS(ESI型)，通過LC/MS分析全部最終產(chǎn)物。用于HPLC流動相梯度變化的方法如下

溶劑A＝98％水+2％乙腈+0.01％甲酸溶劑B＝乙腈+0.005％甲酸表1








實施例482-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺

向攪拌的2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸(75mg，0.3mmol)、EDCl(60mg)和HOBT(50mg)在DMF(3ml)中的溶液中加入2-(2-三氟甲基苯基)乙胺(53mg，0.3mmol)。30分鐘后，加入三乙胺(45μl)。3小時后，用乙酸乙酯(75ml)稀釋反應混合物并按序用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到73mg無定形固體。使用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，通過硅膠色譜法提純該固體，然后從異丙醚中結(jié)晶，得到36mg白色固體目標化合物。
熔點＝148-150℃；質(zhì)譜[M-1]437.6；質(zhì)譜[M-1]439.9。
實施例49-50列于表2中，用類似于實施例48中所述的合成方法，將適當?shù)陌放c2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸偶合來進行制備。使用Micromass ZMD LC/MS(ESI型)，通過LC/MS分析全部最終產(chǎn)物。用于HPLC流動相梯度變化的方法如下

溶劑A＝98％水+2％乙腈+0.01％甲酸溶劑B＝乙腈+0.005％甲酸表2 實施例51N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺 A2-甲基-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸 5-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(3.5g，21.2mmol)溶解在冰醋酸(80ml)中并加入5.5ml濃HCl。使用懸掛式攪拌器室溫攪拌30分鐘后，將混合物冷卻至10℃，并滴加NaNO2(1.6g)的水(4ml)溶液，同時保持內(nèi)部溫度低于15℃。在滴加過程中，反應混合物由琥珀色變?yōu)闇啙岢壬?0分鐘后，立刻加入乙酸鈉(3.8g，46.6mmol)和(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙?；?-氨基甲酸乙酯(5.7g，23.3mmol)。10分鐘后，反應升至室溫。1小時后，再加入乙酸鈉(1.7g，21.2mmol)，加熱回流反應混合物。3小時后，用50％硫酸(23ml)處理深紅-棕色混合物，再次進行加熱回流。2小時后，減壓濃縮混合物，然后加入水(200ml)。攪拌30分鐘后，過濾收集金色沉淀(3.5g)。將得到的固體懸浮在3ml巰基乙酸中并在175℃進行攪拌。4小時后，冷卻混合物并靜置16小時。用水(100ml)洗滌混合物并攪拌1小時。過濾收集得到的棕色固體(2.1g)。質(zhì)譜[M-1]246.4。
BN-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺采用實施例48的方法，將2-甲基-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸與2-(鄰-氯苯基)乙胺偶合，制得目標化合物。該產(chǎn)物為無色油狀物。MS(ES+)385.2；(ES-)383.2；LC停留時間＝2.1分鐘(使用LC/MS和表1中實施例概述的方法)。
實施例522-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺 向攪拌的2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺(70mg，0.173mmol)的二噁烷(1.5ml)溶液中加入甲醇(0.36ml)，然后加入2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(0.35ml)。室溫下攪拌16小時后，減壓濃縮混合物，得到75mg無定形固體。使通過硅膠色譜法提純，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到39mg白色無定形固體目標化合物。熔點157-161℃。
質(zhì)譜(ES+)419.2；(ES-)417.1；LC停留時間＝2.4分鐘(使用LC/MS和表1中實施例概述的方法)。
實施例532-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰胺 A5-溴-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺 向攪拌的2-氯-5-溴苯甲酸(1.5g，6.3mmol)、EDCl(1.63g，8.5mmol)和HOBT(1.15g，8.5mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入2-(2-氯苯基)乙胺(1.06ml，7.5mmol)。15分鐘后，加入三乙胺(1.18ml，8.5mmol)和DMF(5ml)。在室溫下，2小時后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋混合物并用1N HCl、碳酸氫鈉飽和溶液、水和鹽水依次洗滌。分離出有機層并用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到2.12g無定形固體。質(zhì)譜(ES+)374.6，(ES-)372.2。
B2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰胺在氮氣氣氛下，將用烘箱干燥的并帶有回流冷凝器的圓底燒瓶中的5-溴-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺(200mg，0.536mmol)、8-戊內(nèi)酰胺(106mg，1.07mmol)、碳酸鉀(156mg，1.13mmol)、二噁烷(1ml，用氮氣沖洗)和碘化銅(I)(5mg)的混合物在120-125℃油浴中加熱。21小時后，冷卻混合物至室溫，經(jīng)硅膠填料過濾并減壓濃縮，得到50mg粗產(chǎn)物。采用0.1％含水甲酸在乙腈中的溶液進行梯度洗脫，根據(jù)制備HPLC(Shimadsu LC-8A制備液相色譜儀)提純，得到2.5mg無色無定形固體目標化合物。質(zhì)譜(ES+)391.6；LC停留時間＝2.3分鐘(使用LC/MS和表1中實施例概述的方法)。
實施例54-57列于表3中，用類似于實施例53中的合成方法，將適當?shù)膬?nèi)酰胺與5-溴-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺偶合來進行制備。在一些實施例中，使用Shimadsu LC-8A制備液相色譜儀，通過制備HPLC提純產(chǎn)物。使用Micromass ZMD LC/MS(ESI型)，通過LC/MS分析全部最終產(chǎn)物。用于HPLC流動相梯度變化的方法如下

溶劑A＝98％水+2％乙腈+0.01％甲酸溶劑B＝乙腈+0.005％甲酸表3 實施例582-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺
A2-氯-5-苯氧基羰基氨基-苯甲酸甲酯 在0℃向攪拌的5-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.110g，5.0mmol)和吡啶(0.79g，10.0mmol)無水THF(15mL)中的混合物中加入氯甲酸苯酯(0.95g，6.0mmol)。升至室溫后，用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物，依次用10％HCl、水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，并采用快速色譜法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)提純產(chǎn)物，得到0.8g(53％)無色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.9(s，3H)，7.0(br s，1H)，7.18(m，2H)，7.4(m，3H)，7.6(m，1H)，7.9(d，J＝2.5Hz，1H)。質(zhì)譜(M-H)304和306的比值為3∶1。
B1-甲酰基-4-(2-氯-5-甲氧甲?；交?氨基脲 向2-氯-5-苯氧基羰基氨基-苯甲酸甲酯(0.22g，0.72mmol)的二甲亞砜(1.4mL)溶液中加入甲酰肼(0.135g，3.15mmol)。室溫下攪拌20小時后，在乙酸乙酯和1.0N HCl之間分配反應混合物，用鹽水洗滌有機相，干燥并真空濃縮。在硅膠上(30％甲醇-乙酸乙酯溶液)提純殘余物，得到0.03g(17％)無色固體質(zhì)譜(M+H)272和274比值為3∶1。
C2-氯-5-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酸
將在1.0M KOH甲醇(0.44mL)溶液中的1-甲酰基-4-(2-氯-5-甲氧甲?；交?氨基脲(0.03g，0.11mmol)的溶液在80℃加熱72小時并冷卻至室溫。加入1.0N HCl(0.8mL)并將混合物真空蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在MeOH(1.5mL)中并過濾。真空濃縮濾液，得到0.028g(100％)無定形固狀目標中間體。質(zhì)譜(M-H)238和240比值為3∶1。
D2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺向2-氯-5-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酸(0.028g，0.117mmol)的無水二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)溶液中加入1-羥基苯并三唑(0.018g，0.14mmol)。室溫下攪拌10分鐘后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.025g，0.13mmol)。室溫攪拌30分鐘后，加入2-氯苯乙胺(0.018g，0.12mmol)和三乙胺(0.012g，0.12mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。用EtOAc稀釋反應混合物，依次用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，然后用反相HPLC提純，得到0.042g(10％)無色固體目標化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(m，2H)，3.45(m，2H)，7.25(m，2H)，7.35(m，2H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.78(s，1H)，8.43(s，1H)和8.64(m，1H)。質(zhì)譜(M-H)375和377比值為3∶1。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中A是-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；X、Y和Z分別是＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝(CR8)-；或＝N-、＝(CR7)-和＝(CR8)-；或＝(CR6)-、＝N-和＝(CR8)-；或＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝N-；或＝N-、＝(CR7)-和＝N-；或＝(CR6)-、＝N-和＝N-；或＝N-、＝N-和＝(CR8)-；R1是經(jīng)氮原子連接的含有1-6個獨立地選自-N＝、-N＜、-NH-、-O-和-S(O)n-的雜原子的(C1-C10)雜環(huán)基；其中所述的經(jīng)氮原子連接的(C1-C10)雜環(huán)基被至少一個氧代基取代或所述雜原子之一是-S(O)n-，其中n＝1或2；其中所述的經(jīng)氮原子連接的(C1-C10)雜環(huán)基還可以在能夠承載其它取代基的任何碳原子上任選被每環(huán)1-3個R9基團取代，各個R9獨立地選自氫、鹵素、羥基、-CN、HO-(C1-C4)烷基、任選被1-3個氟取代的(C1-C4)烷基、任選被1-3個氟取代的(C1-C4)烷氧基、HO2C-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R4R5N(O2S)-、(C1-C4)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)烷基-N]-、R4R5N(C＝O)-、R4R5N(CH2)t-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中所述的經(jīng)氮原子連接的(C1-C10)雜環(huán)基還可以在能夠承載其它取代基的任何環(huán)氮原子上任選被每環(huán)1-2個R10基團取代，各個R10獨立地選自氫、任選被1-3個氟取代的(C1-C4)烷基、HO-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-(C＝O)、(C1-C4)烷基-(O2S)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中，在所述R9和R10取代基的任何位置上的上述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基可以在任何環(huán)碳原子上任選被每環(huán)1-3個基團取代，所述基團獨立地選自鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；n是0-2的整數(shù)；q是1或2的整數(shù)；s是1-3的整數(shù)；t是0-3的整數(shù)；R2是氯、溴、(C1-C4)烷基、-CF3或-CN；R3選自(C4-C10)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-、(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(CR11R12)s-和(C1-C10)雜芳基-(CR11R12)s-；其中所述(C4-C10)烷基可任選被1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中所述R3基團成員(C1-C10)雜環(huán)基-(CR11R12)s-和(C1-C10)雜芳基-(CR11R12)s-各自含有1-3個獨立地選自-O-和-S(O)n-的雜原子；其中所述R3基團成員(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-、(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(CR11R12)s-和(C1-C10)雜芳基-(CR11R12)s-各自可以在能夠承載其它取代基的任何碳原子上任選被每環(huán)1-4個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(Ci-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、芐基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中所述的R3基團成員(C3-C8)環(huán)烷基-(CR11R12)s-和(C1-C10)雜環(huán)基-(CR11R12)s-還可以任選被氧代基取代；其中在所述R3取代基的任何位置上的上述(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基可以在任何環(huán)碳原子上任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-；R4和R5各自獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基，或R4和R5可任選與所連接的氮原子一起形成3-8元雜環(huán)；R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、任選被1-4個氯或氟取代的(C1-C6)烷基和任選被1-4個氯或氟取代的(C1-C6)烷氧基；R11和R12各自獨立地選自氫、氟、氰基、羥基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、苯基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、苯基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基可任選被1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代氯、氟、氰基、羥基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-，前提條件是，當所述R3是(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-，R11和R12各自是氫，并且s＝1或2時，所述(C3-C12)環(huán)烷基必須不是任選被取代的金剛烷基或其可藥用鹽或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X、Y和Z分別是＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝(CR8)-。
3.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的化合物，其中A是-(C＝O)NH-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R3是(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-；R11和R12各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基；s是1；并且其中所述(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-任選被1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代氫、鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、-CO2-(C1-C4)烷基、甲?；?C1-C4)烷基-(C＝O)-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2是氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R6、R7和R8分別是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1是 其中R10選自氫、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中上述式I化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R3是任選被取代的(C3-C12)環(huán)烷基-(CR11R12)s-，其中R11和R12各自獨立地是氫或(C1-C4)烷基或其中至少R11和R12之一不是氫或(C1-C4)烷基(更優(yōu)選直接與A連接的CR11R12的R11和R12各自是氫)；鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲?；?、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)環(huán)烷基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-和(C1-C10)雜環(huán)基-O-；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基可任選被每環(huán)1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、羥基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2，2-二苯基乙基)-苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺；N-[2-(2-芐氧基-苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-對甲苯基-環(huán)己基甲基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；和2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)苯甲酰胺。
10.一種用于治療哺乳動物P2X7介導的疾病的藥物組合物，其含有有效量的上述任一權(quán)利要求的化合物和可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示的新的P2X
文檔編號C07D241/08GK1585755SQ02822475
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月12日
發(fā)明者艾倫·J·杜普蘭蒂爾, 查克拉帕尼·薩布拉曼亞姆 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司