專利名稱：新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備抗偏頭痛藥物，商業(yè)上以如下氫溴酸鹽形式獲得的(R)-5-(2-苯磺?；一?-3-N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(依拉曲坦)的改進(jìn)方法 和由此得到的中間體和無(wú)二聚物的產(chǎn)物。
歐洲專利0592438描述了通過(guò)催化還原(R)-5-(2-苯磺?；蚁┗?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚制備依拉曲坦的方法，上述化合物通過(guò)如下方法制備(i)使N-芐氧羰基-D-脯氨酰氯與5-溴代吲哚在格利雅試劑存在下反應(yīng)；(ii)還原得到的(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚得到(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和(iii)使其與苯基乙烯基砜在鈀催化劑，三芳基膦和堿存在下反應(yīng)。
完整的方案可表示如下

當(dāng)按如下方案以合理的收率制備式(I)的依拉曲坦時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)(R)-5-(2-苯磺?；蚁┗?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚前體在嘗試以不純形式重結(jié)晶和/或在催化還原之前干燥時(shí)有二聚的傾向 該二聚雜質(zhì)的形成不僅降低了依拉曲坦的收率，而且可能更重要的是，它需要昂貴和耗時(shí)地除去所述二聚物以提供滿足管理部門批準(zhǔn)所需的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的足夠純度的氫溴酸鹽。
由于該困難，我們現(xiàn)在開(kāi)發(fā)了另一種依拉曲坦的合成途徑，它避免了使用有二聚傾向的前體。具體地說(shuō)，本發(fā)明的方法包括通過(guò)水解(R)-1-乙?；?5-(2-苯磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚制備依拉曲坦，所述化合物可方便地通過(guò)如下方法制備(i)N-乙?；?R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；(ii)使得到的(R)-1-乙?；?5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚與苯基乙烯基砜在鈀催化劑，三芳基膦和堿存在下反應(yīng)以得到(R)-1-乙酰基-5-(2-苯磺?；蚁┗?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和(iii)催化還原該化合物。
完整的方案表示如下

通過(guò)使用該方法，可以避免形成不需要的二聚物，從而以良好收率得到高純度依拉曲坦，無(wú)需隨后的除去二聚物雜質(zhì)所需的所需的昂貴和耗時(shí)的提純步驟。
因此，根據(jù)本發(fā)明，其提供制備式(I)化合物的方法，其包括式(II)化合物的水解，通常在堿性條件下，更具體地為在甲醇/水中的碳酸鉀。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，用于本方法的式(II)化合物可通過(guò)催化還原式(III)化合物得到，通常在合適催化劑存在下使用氫氣或氫氣源。還原通常使用氫氣在1-15大氣壓的壓力下進(jìn)行，或使用氫氣源，例如甲酸銨或甲酸進(jìn)行。合適的催化劑包括鈀/炭，例如5％w/w Pd/C、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、銠或釕。還原方便地在酸存在下進(jìn)行，所述酸例如甲磺酸、乙酸或三氟乙酸。所得到的式(II)化合物在水解成式(I)化合物之前方便地用冷含水四氫呋喃制成漿狀物。
本發(fā)明具體地提供了上述式(II)化合物，它至今未被描述。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，按照US專利5607951的實(shí)施例57所述的方法，用于本發(fā)明方法的式(III)化合物可通過(guò)在鈀催化劑，三芳基膦和堿存在下用苯基乙烯基砜處理式(IV)化合物得到。
本發(fā)明的另一方面，同樣按照US專利5607951的實(shí)施例57所述的方法，用于本發(fā)明方法的式(IV)化合物可通過(guò)N-乙酰基化(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚得到。
由本發(fā)明方法得到的依拉曲坦可通過(guò)用合適的酸處理轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽，所述轉(zhuǎn)化可方便地就地進(jìn)行，無(wú)需分離式(I)化合物。尤其優(yōu)選的鹽是通過(guò)用氫溴酸處理得到的氫溴酸鹽。
因此，根據(jù)本發(fā)明，它還提供無(wú)二聚物的依拉曲坦和其可藥用的鹽，尤其是氫溴酸鹽，和含有它們的藥物組合物。
實(shí)施例本發(fā)明的方法可通過(guò)如下制備(R)-5-(2-苯磺?；一?-3-N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(I)和其氫溴酸鹽的實(shí)施例說(shuō)明(a)制備(R)-1-乙?；?5-(2-苯磺?；一?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(II)向通過(guò)上述US5607951的實(shí)施例57中描述的方法制備的式(III)化合物(200g)在丙酮(2.0L)中的溶液中添加水(0.5L)，滴加甲磺酸(43.2g，0.95當(dāng)量)，得到的溶液攪拌5分鐘，然后加入5％w/w Pd/C催化劑(89.0g，JohnsonMattey Type 58，50％水分)。溶液在室溫下在200psi氫氣下氫化18小時(shí)。
過(guò)濾除去催化劑，濾液經(jīng)汽提得到無(wú)丙酮漿狀物。向其中滴加40％NaOH水溶液(300ml)和然后加水(1.5L)。得到的漿狀物攪拌20分鐘，再加入40％NaOH水溶液(20ml)。在劇烈攪拌下造粒2小時(shí)后，過(guò)濾懸浮液，抽吸干燥30分鐘得到米色濕固體，其可以(i)在45℃下干燥以得到所需產(chǎn)物(193.0g，收率95％)或(ii)溶解在四氫呋喃(1.6L)中，在10分鐘內(nèi)向其中加水(總共1.5L)。得到的懸浮液劇烈攪拌18小時(shí)，過(guò)濾并抽吸干燥30分鐘，得到所需產(chǎn)物，米色濕固體(校準(zhǔn)重量129.0g，收率67％)。
每種形式產(chǎn)物可直接用于步驟(b)。
(b)制備(R)-5-(2-苯磺?；一?-3-N-甲基吡咯烷-2-基甲基)1H-吲哚(I)向來(lái)自步驟(a)(i)或(ii)的式(II)化合物(95.9g)在丙酮(1L)和甲醇(0.1L)中的溶液中加入K2CO3(46.8g，1.5當(dāng)量)，得到的混合物攪拌24小時(shí)。向其中加入炭(50g)，1小時(shí)后，加入無(wú)水MgSO4(300g)。得到的懸浮液攪拌1小時(shí)并過(guò)濾。汽提濾液得到濕固體，其在45℃下真空干燥得到所需產(chǎn)物(79.3g，91.8％)。
在式(I)化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽情況下，可通過(guò)用合適的酸，例如氫溴酸水解直接處理得到的溶液以得到氫溴酸鹽而避免式(I)化合物的分離。
(c)制備(R)-5-(2-苯磺?；一?-3-N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(I)和就地氫溴酸化向來(lái)自步驟(a)(i)或(ii)的式(II)化合物(95.9g)在丙酮(1L)和甲醇(0.1L)中的溶液中加入K2CO3(46.8g，1.5當(dāng)量)，得到的混合物攪拌24小時(shí)。向其中加入炭(50g)，1小時(shí)后，加入無(wú)水MgSO4(300g)。得到的懸浮液攪拌1小時(shí)并過(guò)濾。
濾液通過(guò)共沸蒸餾部分濃縮以除去甲醇并用丙酮調(diào)整體積到0.45L。滴加48％w/v HBr(33.2g，0.95當(dāng)量)的丙酮(50ml)溶液，得到的懸浮液攪拌72小時(shí)。過(guò)濾，抽吸干燥30分鐘，在45℃下真空干燥得到所需產(chǎn)物，為淺米色結(jié)晶(71.8g，68.5％)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，某些步驟可‘縮短’以減少操作和加快加工時(shí)間。例如，在所述步驟(a)(ii)中通過(guò)使用在含水四氫呋喃中成漿的濕物質(zhì)，可避免在水解之前干燥式(II)化合物。同樣，在所述步驟(c)中，通過(guò)就地形成鹽可避免在轉(zhuǎn)化為鹽之前分離式(I)化合物。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法 其包括水解式(II)化合物
2.權(quán)利要求1的方法，在堿性條件下進(jìn)行。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述水解使用在甲醇/水中的碳酸鉀進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1-3的任何一項(xiàng)的方法，其中式(II)化合物通過(guò)催化還原式(III)化合物得到
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述還原在合適催化劑存在下使用氫氣或氫氣源進(jìn)行。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述還原在1-15大氣壓下使用氫氣進(jìn)行。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述還原使用氫氣源進(jìn)行，所述氫氣源是甲酸銨或甲酸。
8.權(quán)利要求4-7的任何一項(xiàng)的方法，其中所述催化劑是鈀/炭、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、銠或釕。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述催化劑是5％w/w鈀/炭。
10.權(quán)利要求4-9的任何一項(xiàng)的方法，其中催化還原在酸存在下進(jìn)行。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述酸是甲磺酸、乙酸或三氟乙酸。
12.權(quán)利要求4-11的任何一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)催化還原得到的式(II)化合物在水解成式(I)化合物之前用冷含水四氫呋喃制成漿狀物。
13.權(quán)利要求4-12的任何一項(xiàng)的方法，其中式(III)化合物通過(guò)在鈀催化劑、三芳基膦和堿存在下用苯基乙烯基砜處理如下式(IV)化合物得到
14.權(quán)利要求13的方法，其中式(IV)化合物通過(guò)N-乙酰基化(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚得到。
15.權(quán)利要求1-14的任何一項(xiàng)的方法，其中所得到的式(I)化合物通過(guò)用合適的酸處理轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述轉(zhuǎn)化過(guò)程就地進(jìn)行，無(wú)需分離式(I)化合物。
17.權(quán)利要求15或16的方法，其中酸是氫溴酸，得到的鹽是氫溴酸鹽。
18.式(II)化合物
19.依拉曲坦，它基本上不含如下化合物
20.依拉曲坦的可藥用的酸加成鹽，它基本上不含如下化合物
21.權(quán)利要求20的依拉曲坦可藥用的酸加成鹽，它是氫溴酸鹽。
22.藥物組合物，其含有依拉曲坦或其可藥用的酸加成鹽，它基本上不含如下化合物 ，和含有合適的載體或賦形劑。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述的可藥用的酸加成鹽是氫溴酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備抗偏頭痛藥物，商業(yè)上以氫溴酸鹽形式獲得的(R)－5－(2－苯磺?；一?－3－N－甲基吡咯烷－2－基甲基)－1H－吲哚(依拉曲坦)的改進(jìn)方法，和由此得到的中間體和無(wú)二聚物的產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1487932SQ01819967
公開(kāi)日2004年4月7日 申請(qǐng)日期2001年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月20日
發(fā)明者羅納德·J·奧格爾維, 羅納德 J 奧格爾維 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司