專利名稱：生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽形式的在其n－末端含有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺的藥 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的主題是一種以生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽形式存在的在其N-末端含有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺的藥用分子，優(yōu)選地是一種針對主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的配體，以及含有這樣一種配體的疫苗。
接種疫苗是一種預(yù)防或降低病毒或細菌感染的有效方法。當將疫苗抗原單獨施用于宿主時，其免疫原性常常不足以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，因此需要與一種佐劑結(jié)合或與一種載體蛋白偶聯(lián)從而激發(fā)(或增強)它們的免疫原性。在這些條件下，只有體液型免疫應(yīng)答可以被誘導(dǎo)。然而，在抗病毒的治療中，產(chǎn)生能夠識別和破壞病毒的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)是最重要的(Bachmann等，歐洲免疫學(xué)雜志(Eur.J.Immunol.)，1994，24，2228-2236；Borrow P.，肝病毒學(xué)雜志(JVirol Hepat.)，1997，4，16-24)，正如許多研究所證實，這些研究結(jié)果表明體內(nèi)針對病毒表位的應(yīng)答的保護作用(Arvin A.M.，感染疾病雜志(J.Inf.Dis.)，1992，166，35-41頁；Koszinowski等，免疫學(xué)通訊(Immunol.Lett.)，1987，16，185-192)。
CTL和輔助T細胞應(yīng)答的重要性還被記載用于制備抗寄生蟲如引起瘧疾的惡性瘧原蟲的疫苗(Le等，疫苗(Vaccine)，1998，16，305-312)。
CTL應(yīng)答的重要作用還在抗腫瘤應(yīng)答中得到有力證實，特別是針對黑素瘤細胞的應(yīng)答(Rivoltini等的綜述，Crit.Rev.Immunol.，1998，18，55-63)。已經(jīng)確定了針對幾種抗原的CTL表位(與I型分子相互作用且被呈遞給CD8+T淋巴細胞的肽序列)。然而，由于這些肽的低免疫原性，體內(nèi)產(chǎn)生CTL相當困難(Melief，癌癥研究進展(Adv.Cancer Res.)，1992，58，143-175；Nandaz和Sercaz，細胞(Cell)，1995，82，13-17)。
多數(shù)MHC(I型和II型)的配體特別是CTL表位肽的配體已得到鑒定(HG Rammensee等，免疫遺傳學(xué)(Immunogenetics)，1999，50，213)，在Internet網(wǎng)上的公共數(shù)據(jù)庫中能夠得到一些它們的序列。特別要提到的數(shù)據(jù)庫是SYFPEITHI(http//www.uni-tuebingen.de/uni/kxi/)和MHCPEP(http//wehih.wehi.edu.au/mhcpep/)。同樣也記載了主要HLAs的超型(supertype)(Sette等，免疫遺傳學(xué)(Immunogenetics)，1999，50，201-212)。
這些MHC配體的重要性通過越來越多的對這些化合物的人體臨床研究得到了證實，其中這些化合物作為候選疫苗針對各種病變，具體作為抗-黑素瘤疫苗(表位m27-25 MART 1，g209-217，g280-288，gp100，MAGE 3)、作為抗-HIV疫苗(Klinguer等，疫苗(Vaccine)，2000，18，259-267)或作為抗-HBV脂肽型的抗-HBV疫苗(Livingston等，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)，1999，162，3088-3095)。
然而，這些研究的困難在于所使用的肽在對患者進行用藥前難以保存，因而導(dǎo)致它們的疫苗效力下降以及導(dǎo)致在體內(nèi)更快被降解。
為了使適于人體施用的鹽的形式的且在其N-末端含有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺的藥用肽具有穩(wěn)定性，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常使用的方法是合成該肽的焦谷氨酸衍生物，如以下兩例布舍瑞林和戈那瑞林所示(LH-RH類似物，歐洲藥典，1999) 布舍瑞林 戈那瑞林此外這使得通過限制N-氨基肽酶對其的蛋白降解反應(yīng)來延長所述肽的半衰期具有可能性。
然而，當該方法被用來穩(wěn)定MHC配體如ELA十肽(序列為ELAGIGILTV以及分子式為C45H80N10O14＝985 Da的CTL表位)時，所獲得的PyrELA衍生物(序列為PyrELAGIGILTV以及分子式為C45H78N10O13＝967 Da)不再具有所需的疫苗活性，而且從CTL應(yīng)答的角度來看實際上是無活性的。然而這種結(jié)構(gòu)上的改變是較小的涉及谷氨酸的N-端α-氨基功能團與其自身的γ-羧基功能團的環(huán)化以及失去一分子水的反應(yīng)。實際上，在N-末端具有一個谷氨酸(Glu，E)或谷氨酰胺(Gln，Q)型氨基酸的肽與游離的γ-羧酸功能團按照下述反應(yīng)式發(fā)生環(huán)化從而形成焦谷氨酸 谷氨酸X＝OH 焦谷氨酸谷氨酰胺X＝NH2這些肽缺乏疫苗活性令人更吃驚，因為ELA十肽與獲得的PyrELA衍生物之間質(zhì)量僅僅減少了18道爾頓，而其余結(jié)構(gòu)仍保持不變肽ELA MW＝985 肽Pyr-ELA MW＝967 肽Ac-ELA MW＝1027
還觀察到合成在谷氨酸的胺功能團上被乙?；牧硪粋€ELA肽的衍生物(序列為AcELAGIGILTV和分子式為C47H82N10O15＝-1027 Da的AcELA肽，參見上文)以避免環(huán)化形成焦谷氨酸，可解決穩(wěn)定性的問題，但卻導(dǎo)致如此獲得的AcELA衍生物喪失全部的疫苗活性，特別是喪失產(chǎn)生CTL細胞的活性。
然而這種乙?；磻?yīng)只是本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員為了提高肽穩(wěn)定性而通常采用的對肽結(jié)構(gòu)進行的較小的改變(Brinckerhoff等，國際癌癥雜志(Int.J Cancer)，1999，83，326)涉及N-端NH2功能團的質(zhì)子之一被一個乙酰基團CH3CO所取代，質(zhì)量略有增加(比985 Da高42 Da)，其余結(jié)構(gòu)保持不變。
同樣，Elliott等(疫苗(Vaccine)，1999，17，2009-2019)已經(jīng)記載了N-端位置含有蛋氨酸(氧化成亞砜)或谷氨酸的CTL表位(來自流感病毒的流感蛋白NSP-1(152-160位氨基酸)并且對應(yīng)于限制酶切H-2Kk小鼠CTL表位的肽EEGAIVGEI)的穩(wěn)定性問題。已經(jīng)觀察到當該肽與一種Montanide ISA 720型的佐劑溶液配制在一起時，該肽自動發(fā)生環(huán)化而形成焦谷氨酸(2個月內(nèi)達到30％)。該作者提出了這樣一個問題該降解與所需的疫苗活性有關(guān)，而不向其提供一種溶液。
另外，幾乎所有通過化學(xué)合成得到的肽在被凍干之前，都借助于含有三氟乙酸(TFA)的洗脫液進行反相HPLC純化。經(jīng)純化的肽帶有正電荷并且以三氟乙酸鹽(RNH3+，CF3CO2-)的形式存在。三氟乙酸鹽的量以及殘余三氟乙酸的量總體上與序列中所含的堿性氨基酸(賴氨酸、精氨酸和組氨酸)以及N-端氨基酸的胺功能團的數(shù)量成比例。三氟乙酸鹽形式的肽通常被用于體外和動物體內(nèi)的臨床前試驗。但是對于作為人用藥物，由于三氟乙酸屬于一類其毒理學(xué)沒有經(jīng)過很好證實的溶劑(IV類)的一部分(Leblanc等，STP Pharma，1999，9，334-341)，該鹽形式是不能接受的，特別是在最后純化步驟中。因此，如同歐洲藥典專著(Ph.Eur.1999)中可以看到的一樣，沒有一種獲準上市的肽(生長抑素、Tetracoside、去氨加壓素、降鈣素、布舍瑞林、戈那瑞林等)是三氟乙酸鹽的形式，而都是乙酸鹽的形式。這些肽中允許的殘余三氟乙酸的量實際上是非常有限的。
而且，最近的研究(Cornish等，美國內(nèi)分泌代謝生理學(xué)雜志(Am.J Physiol.Endocrinol.Metab.)，1999，277，E779-E783)結(jié)果表明幾種合成的三氟乙酸鹽形式的肽對培養(yǎng)細胞(成骨細胞和軟骨細胞)具有毒性。
一種解決涉及三氟乙酸毒性各種問題的方案已經(jīng)由Marchand等提出(國際癌癥雜志(Int.J Cancer)，1999，80，219-230)，Marchand等報道了證實黑素瘤患者腫瘤消退的臨床研究結(jié)果。所使用的活性成分是具有EVDPIGHLY序列(SEQ ID No.273)的九肽MAGE-3，其在N末端具有一個谷氨酸。該肽以施用于人體的幾乎所有肽所采用的形式-乙酸鹽形式被用于患者。
然而，乙酸是一種弱酸，使肽更加不穩(wěn)定。這使得研究人員以凍干形式在-80℃(液氮)下保存所述肽并且在注射前即刻將包括一種高度約束性冷鏈的該肽再次溶解。
本發(fā)明的目的在于解決這些結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、長期保存、毒性和生物活性的問題。
實際上，已經(jīng)令人驚奇地觀察到，藥用分子，尤其是在其N-端具有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺的MHC配體可以以強酸加成鹽的形式而得到穩(wěn)定，并且這既能保持肽的生物活性又能容易地保存穩(wěn)定形式的肽或類似物，從而實現(xiàn)肽在人體中的治療用途。
術(shù)語“藥用分子”被理解為特定指MHC配體、具有用于產(chǎn)生抗體的表位的天然的或合成的分子、來自受體配體并針對這些受體具有激動或拮抗活性的或具有抗菌、抗真菌或抗病毒活性的分子。本發(fā)明的治療用分子的特征在于它們都在N-末端具有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺。本發(fā)明優(yōu)選的藥用分子是MHC配體。
因此本發(fā)明的主題具體地是在其N-末端具有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺的MHC配體，其特征在于它以生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽的形式存在。
生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽可以具體地選自與無機強酸或有機強酸形成的加成鹽。
優(yōu)選選自甲磺酸鹽(或mesilate)、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽，更優(yōu)選地選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和甲磺酸鹽。
這些與強酸形成的加成鹽對于在人體中的治療用途是生理學(xué)上可接受的。例如，魚精蛋白(通過從魚的精液或軟卵中提取獲得并且需要一種強酸鹽來進行溶解)一方面以鹽酸鹽的形式進行了注冊，另一方面以硫酸鹽的形式進行了注冊(歐洲藥典(Ph.Eur.)，1999)。
用于本發(fā)明的MHC配體具體地是I型和II型MHC配體。MHC是一組參與抗原向T淋巴細胞呈遞的重要蛋白質(zhì)。所述I型MHC分子是在所有有核細胞和血小板上發(fā)現(xiàn)的整合膜蛋白。所述II型MHC分子是在B細胞、巨噬細胞、單核細胞、抗原呈遞細胞和某些T細胞上表達的。所述B細胞是一種淋巴細胞，其成熟形式在其表面存在免疫球蛋白作為“抗原受體”。所述T細胞是表達抗原受體(TcR)的淋巴細胞并且分成兩個亞群T輔助細胞(Th或T輔助細胞)和細胞毒性T細胞(CTL)。Th細胞協(xié)助B細胞進行分裂、分化和產(chǎn)生抗體。大多數(shù)Th細胞是CD4+(特異性表面標記)并且識別與II型MHC分子一起在抗原呈遞細胞表面呈遞的抗原。細胞毒性T細胞能夠破壞被病毒感染的靶細胞或同種異體細胞。大多數(shù)是CD8+并且識別靶細胞表面上與I型MHC分子結(jié)合的抗原?？乖淖R別通過形成具體含有呈遞MHC配體的MHC分子和T細胞受體(TCR)的復(fù)合體來進行。
本發(fā)明的藥用分子，具體地是MHC配體可以選自天然的或合成的分子，尤其是選自蛋白質(zhì)、肽、多表位多肽構(gòu)建體，或假肽型、逆-反轉(zhuǎn)型(retro-inverso)或類肽型肽類似物、肽模擬物和脂肽。這些分子還可以部分地由特定氨基酸被氨基酸類似物取代的肽鏈或具有支鏈的肽鏈組成。這些分子還可以進行在天然蛋白或肽中觀察到的各種修飾(例如O-或N-糖基化)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明的MHC配體選自CTL表位，也就是說那些使得產(chǎn)生細胞毒性T淋巴細胞的MHC配體，并且具體地選自以八肽、九肽或十肽形式存在的CTL表位。
所述的，MHC配體還可以選自在上文中列舉的SYFPEITHI或MHCPEP數(shù)據(jù)庫中記載的配體，這些配體在它們的N-末端含有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺。
該配體可以具體選自被包括在一組對應(yīng)于SEQ ID No.1至SEQID No.694序列的肽中的MHC配體(I型或II型MHC分子的配體)。
在本發(fā)明的一個甚至更優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述配體選自下列肽名稱序列 HLA 序列號ELA MART-1 26-35 A27L ELAGIGILTV A281ELA MART-1 26-35 EAAGIGILTV A2112MAGE-1 161-169 EADPTGHSY Al2MAGE-3 168-176 EVDPIGHLY A1273HER-2/neu 950-958 ELVSEFSRM A2110HCV-1 env E 66-75 QLRRHIDLLV A2464NY-ESO-1 155-163 QLSLLMWIT A2466HIV nef 73-82 QVPLRPMTYK A3567流感NP 380-388 ELRSRYWAI B8106HIV gag p24 262-270EIYKRWIIL B810HIV gag p17 93-101 EIKDTKEAL B8692流感NP 339-347 EDLRVLSFI B*3701257EBNA 6 130-1 39EENLLDFVRF B*4403568本發(fā)明的配體還可以選自在N-末端具有一個谷氨酸(Glu，E)或谷氨酰胺(Gln，Q)型氨基酸的多表位多肽構(gòu)建體，如下面所示的肽(SEQ ID No.695)
NEF 117 EWRFDSRLAFHHVAREHPEYFNKNK(Palm) NH2(處于I期臨床中的抗-HIV脂肽Klinguer等，疫苗(Vaccine)，1999，18，259-267)。
所述肽類似物可以選自FR276307申請中記載的在N-末端具有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺的那些。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及具有ELAGIGILTV序列的硫酸鹽形式的MHC配體，甚至更優(yōu)選地是鹽酸鹽的形式。
本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明藥用分子的藥物組合物。
該藥物組合物可以被具體地用于治療各種免疫疾病免疫缺陷、自身免疫疾病、過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)或用于防止發(fā)生移植排斥反應(yīng)。取決于所使用的分子，本發(fā)明的組合物還可以被用于抗菌、抗病毒或抗真菌的目的，或者可以被用于治療與激素破壞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的組合物還可以被用于獸醫(yī)領(lǐng)域。實際上，同樣可以使用與強酸形成的加成鹽以穩(wěn)定所述肽或分子來解決制備含有在N-末端具有一個谷氨酸或谷氨酰胺的肽或分子的獸藥制劑過程中所遇到的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、長期保存、毒性和活性方面的問題。
在本發(fā)明的藥物組合物中，一種優(yōu)選的組合物由一種疫苗組成，其特征在于其含有至少一種上文所述的以生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽形式存在的本發(fā)明的MHC配體。
該疫苗還可以含有至少一種佐劑，該佐劑具體地選自鋁(Alum)鹽或鈣鹽，腸道細菌的OmpA蛋白，破傷風(fēng)類毒素(TT)，白喉類毒素(DT)，CRM197(交叉反應(yīng)物質(zhì))，PLGA，ISCOM，Montanide ISA720，脂族季銨、MPL-A，Quil-A，CpGs，Leif，霍亂毒素(CT)，LT(LT代表“熱不穩(wěn)定腸毒素”)或者去毒型的CT或LT。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的形式中，所述疫苗還含有一種與所述配體混合或偶聯(lián)的載體化合物。
優(yōu)選地，所述載體化合物選自包含類毒素的肽組，具體地選自白喉類毒素(DT)或破傷風(fēng)類毒素(TT)，來自鏈球菌的蛋白(如WO96/14415記載的人血清白蛋白結(jié)合蛋白，被稱作“BB”)，膜蛋白OmpA(即″A型外膜蛋白″)和外膜蛋白復(fù)合體(OMPC)，外膜囊泡(OMV)或熱休克蛋白(HSP)。
優(yōu)選所述載體化合物與所述配體共價偶聯(lián)。如下文所述，術(shù)語“偶聯(lián)”是指通過兩種化合物之間的化學(xué)途徑獲得的偶聯(lián)和通過基因重組實現(xiàn)的生物學(xué)偶聯(lián)。
因此，根據(jù)本發(fā)明，可能引進一個或多個連接元件，特別是氨基酸，從而有利于載體化合物與抗原或半抗原之間的偶聯(lián)反應(yīng)，特別是當它們具有肽的性質(zhì)時，抗原或半抗原的共價偶聯(lián)可能發(fā)生在所述載體化合物的N-或C-末端。
根據(jù)所選載體化合物的末端和待偶聯(lián)的抗原或半抗原的性質(zhì)來確定用于該偶聯(lián)反應(yīng)的雙功能試劑。這些偶聯(lián)技術(shù)對于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是熟知的。
經(jīng)肽偶聯(lián)產(chǎn)生的共軛物還可以通過基因重組來制備。所述雜合肽(共軛物)實際上可以通過將編碼抗原性的、免疫原性的或半抗原肽的序列插入或添加到編碼所述載體化合物的DNA序列中的重組DNA技術(shù)來制備。這些通過基因重組制備雜合肽的技術(shù)對于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是熟知的(參見例如Makrides，1996，微生物學(xué)綜述(Microbiologicals Reviews)，60，512-538)。
優(yōu)選地，所述載體化合物是來源于鏈球菌的蛋白或來源于腸道細菌特別是肺炎克雷伯氏菌的膜蛋白OmpA，或所述蛋白的片段之一。
任選地與一種載體化合物結(jié)合的本發(fā)明的配體可以被結(jié)合到選自脂質(zhì)體、病毒體、毫微球體(nanosphere)、微球體、微囊或生物載體的載體中。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)需要達到的目的(保護任選地與載體化合物或佐劑結(jié)合的配體防止降解，所需細胞的定向，在靶細胞中載體所含物質(zhì)的滲透等)知道怎樣選擇合適的載體。
本發(fā)明的一個技術(shù)方案具體包括一種抗-黑素瘤疫苗，其特征在于它含有至少一種鹽酸鹽或硫酸鹽形式的肽ELAGIGILTV(SEQ ID No.81)。
另一個技術(shù)方案的主題是一種抗-黑素瘤疫苗，其特征在于它含有至少一種鹽酸鹽或硫酸鹽形式的肽ELAGIGILTV(SEQ ID No.81)以及還含有一種腸道細菌OmpA蛋白。
根據(jù)本發(fā)明還可以研制用于獸醫(yī)領(lǐng)域的疫苗，以相同的方式解決結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、長期保存、毒性和活性的相同問題。
本發(fā)明的主題還涉及用于體外診斷與患者體內(nèi)存在MHC配體有關(guān)的病癥的方法，所述MHC配體可與MHC分子相互作用并且可能直接或間接地參與這些病癥在人體或動物體內(nèi)的發(fā)病過程，特征在于該方法包括以下步驟-將從患者身上取到的生物學(xué)樣本，具體地是血液或任何可含有淋巴細胞的生物學(xué)樣本與本發(fā)明的MHC配體接觸，接觸條件是能夠使所述MHC配體與所述樣本中存在的MHC分子之間形成一種二元復(fù)合體，并且能夠使所述二元復(fù)合體與所述生物學(xué)樣本中可能存在的T細胞受體之間發(fā)生反應(yīng)，-體外檢測在上述步驟中可能形成的MHC-MHC配體-T細胞受體三元復(fù)合體。
本發(fā)明的診斷方法優(yōu)選以下列方式進行-將所述生物學(xué)樣本與本發(fā)明的MHC配體一起進行溫育，所述MHC配體附著于固體支持物上，特別是在進行已知的ELISA檢測或分析技術(shù)(酶聯(lián)免疫吸附測定)中通常使用類型的微滴板的小孔內(nèi)，-任選地進行漂洗后，采用一種含有抗體特別是抗-本發(fā)明的三元復(fù)合體的抗體的培養(yǎng)基與附著于所述固體支持物上的組分一起溫育，所述抗體是被標記的(具體地是放射性標記、酶標記或熒光標記)，或者可以依次通過被標記的試劑而被識別，-檢測在上述溫育過程中分別與所述三元復(fù)合體保持結(jié)合的被標記的抗體。
在該方法不同的步驟之間進行漂洗是有利的。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員知道如何設(shè)定各種溫育條件，以及用于檢測MHC-MHC配體-T細胞受體復(fù)合體的方法，使用抗體只是其中的一種方法。
本發(fā)明的主題還涉及用于實施上述體外診斷方法的試劑包或試劑盒，包括-一種本發(fā)明的MHC配體；-任選地包括能夠使得所述配體、所述生物學(xué)樣本中可能存在的MHC分子和T細胞受體之間發(fā)生免疫反應(yīng)的試劑；-任選地包括可檢測本發(fā)明的三元復(fù)合體的試劑，該三元復(fù)合體是在所述免疫反應(yīng)結(jié)束時生成的，所述試劑任選地含有一種標記，或者更具體地在其中所述肽類似物沒有被標記的情況下，所述試劑能依次被一種被標記的試劑所識別。
特別是，在用于診斷黑素瘤的方法中優(yōu)選使用肽ELAGIGILTV(SEQ ID No.81)，EAAGIGILTV(SEQ ID No.112)，EADPTGHSY(SEQ ID No.2)或EVDPIGHLY(SEQ ID No.273)。肽QVPLRPMTYK(SEQ ID No.567)，EIYKRWIIL(SEQ ID No.10)和EIKDTKEAL(SEQ ID No 692)可以被用于診斷HIV感染的方法中。
本發(fā)明的另一個主題是本發(fā)明的配體被用于制備旨在預(yù)防性或治療性治療病毒、細菌、寄生蟲或真菌感染的疫苗的用途。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的配體被用于制備旨在預(yù)防性或治療性治療癌癥以及優(yōu)選地用于抑制腫瘤生長的疫苗的用途。
本發(fā)明還涉及生理學(xué)上可接受的強酸用于穩(wěn)定和保持在其N-末端含有一個谷氨酸或谷氨酰胺的藥用分子的生物活性的用途。
在優(yōu)選的實例中，所述藥用分子是一種MHC配體，需要保持的活性是一種刺激活性以及與免疫系統(tǒng)細胞相互作用的活性。
本發(fā)明還涉及強酸用于降低和/或抑制在其N-末端含有一個谷氨酸或谷氨酰胺的藥用分子形成焦谷氨酸衍生物的用途。
類似地，本發(fā)明還涉及用于穩(wěn)定在其N-末端含有一個谷氨酸或谷氨酰胺的藥用分子的方法，其特征在于在可獲得生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽形式的所述分子的條件下，所述分子與強酸發(fā)生反應(yīng)。與強酸的反應(yīng)具體地按照下述方式來實施，所述強酸可以選自上文所述的強酸，并且可優(yōu)選地獲得鹽酸鹽。
實際上，本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明的在其N-末端含有一個谷氨酸或谷氨酰胺的藥用分子的方法，該藥用分子以生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽的形式存在。
該方法可具體地包括利用基于所述強酸的洗脫劑通過RP-HPLC從相應(yīng)的三氟乙酸鹽純化所述分子的步驟，然后任選地凍干如此獲得的溶液。
另外一種方法包括將所述分子的三氟乙酸鹽溶解在含有過量的所述強酸的溶液中的步驟，然后任選地凍干如此獲得的溶液。
還可以實施包括以下步驟的本發(fā)明的方法在將所述鹽溶解到含有所述強酸的溶液中后，從所述藥用分子的相應(yīng)三氟乙酸鹽開始進行離子交換層析。凍干如此獲得的產(chǎn)物也是任選的。
在所有這些應(yīng)用中，一種MHC配體，特別是SEQ ID No.81，112，2，273，567，10，692，11，464，466，106，257或568，是優(yōu)選的。更優(yōu)選的是SEQ ID No.81并且所述強酸鹽是鹽酸鹽。
下列實施例旨在說明本發(fā)明的某些技術(shù)方案而不應(yīng)被理解為是對本發(fā)明的限制。
附圖描述

圖1按照實施例III的技術(shù)方案，采用ELA肽進行預(yù)脈沖(prepulse)的EL-4 A2/Kb細胞由淋巴細胞引起的細胞溶解的差異，所述淋巴細胞是通過采用ELA(菱形)或AcELA(正方形)肽在有佐劑蛋白rP40存在的條件下免疫小鼠而獲得的。
圖2按照實施例IV的技術(shù)方案，在有佐劑蛋白rP40存在的條件下，用肽ELA(三氟乙酸鹽，2.A)、ELA(鹽酸鹽，2.B)或PyrELA(三氟乙酸鹽，2.C)免疫后CTL的產(chǎn)生。
圖3乙酸鹽(3.A)或鹽酸鹽(3.B)形式的ELA肽的層析譜所述肽在37℃保存兩個月。
圖4初始(4.A)或在4℃保存一個月之后(4.B)的鹽酸鹽形式的ELA肽的層析譜。
實施例實施例I肽ELA，PyrELA和AcELA的合成肽ELA以FMOC或tBOC化學(xué)法在固相中從C-端氨基酸向N-端氨基酸(谷氨酸)合成肽ELA(SEQ ID No.81)。將樹脂和保護反應(yīng)側(cè)鏈的基團裂解掉后，在凍干前采用基于三氟乙酸/水和三氟乙酸/乙腈的洗脫液以常規(guī)方式純化所述肽。通過反相液相色譜檢測所述肽的純度。水解并分析了獲得的氨基酸后對所述氨基酸組成進行檢測。通過質(zhì)譜測定精確的質(zhì)量。.
肽PyrELA以與肽ELA相同的方式合成PyrELA，區(qū)別只在于最后一個N-端氨基酸的偶聯(lián)所述谷氨酸被一個焦谷氨酸所取代。
肽AcELA以與肽ELA相同的方式合成AcELA，區(qū)別只在于采用乙酸酐給所述谷氨酸加帽。
實施例II鹽酸鹽的制備II.A方法A以相應(yīng)的三氟乙酸鹽作為起始，采用由含有0.1％HCl的水組成的洗脫劑A和由80％乙腈和20％的含有0.1％HCl的水組成的洗脫劑B，通過RP-HPLC進行純化。
然后進行常規(guī)的凍干。
II.B方法B以相應(yīng)的三氟乙酸鹽作為起始，在含有過量HCl的溶液中進行溶解并維持攪拌2小時。還可以使用所述肽的有機含水溶液，向其中通入氣體形式的HCl。
然后進行常規(guī)的凍干。
II.C方法C
該反應(yīng)以相應(yīng)的三氟乙酸鹽作為起始，同時借助于離子交換層析。
使用從商業(yè)途徑獲得的鹽酸鹽形式的離子交換樹脂(樹脂Dowex1X4，Amberlite IRA 416)，該樹脂可以進行再生使用。
a)樹脂的再生將待再生的樹脂引入配備有高孔隙度(1或2)的燒結(jié)玻璃的大型柱子中。然后依次采用超純水(pH 5-6)、1N氫氧化鈉(pH 14)，超純水(pH 7)，1N HCl(pH 1)以及再一次用超純水(pH 5-6)對所述樹脂連續(xù)進行沖洗。于室溫下將該樹脂保存在乙腈/10-4N HCl(20/80)混合物中至少一年。
b)陰離子交換(三氟乙酸鹽＝＞氯化物)將所述肽溶解于10-4NHCl/乙腈溶液中，其中乙腈的比例變化范圍為0至80％。將該溶液加到柱子的上端。用溶解溶液洗脫所述肽。凍干前合并含有所述產(chǎn)物的級分。
鹽酸鹽的量可以通過陰離子交換層析來進行分析。三氟乙酸的量可以通過氣相色譜進行分析。
實施例III采用與ELA或AcELA混合的rP40進行免疫后抗-Melan-A CTL的產(chǎn)生本研究中使用C57B1/6×BDA/2品系的轉(zhuǎn)基因小鼠HLA-A*0201/Kb(A2/Kb)(Vitiello等，1991，實驗醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)，173，1007)。在這些鼠體內(nèi)表達的I型MHC分子是一種由人的HLA-A0201分子(被發(fā)現(xiàn)最多的同種異型)的a1和a2結(jié)構(gòu)域以及鼠分子Kb的a3結(jié)構(gòu)域形成的嵌合分子。
A2/Kb小鼠接受與50μg ELA混合的300μg rP40或與50μgAcELA混合的300μg rP40。
a)效應(yīng)細胞毒性細胞的生成免疫后10天，殺死所述的小鼠并且收集引流淋巴結(jié)的淋巴細胞以用有關(guān)肽進行體外刺激。將這些淋巴細胞(4-5×106)利用24-孔板在添加了10mM HEPES、10％FCS和50μmβ-2-巰基乙醇的DMEM中與2-5×105EL-4 A2/Kb細胞(用HLA-A* 0201/Kb基因轉(zhuǎn)染的鼠細胞)一起培養(yǎng)，所述EL-4A2/Kb細胞已被輻射(10kRads)并在37℃下用1μM有關(guān)肽進行了1小時預(yù)脈沖。每周一次的刺激進行2次后，檢測所述細胞的細胞毒活性。
b)細胞毒活性的測定在有或無ELA存在的條件下將EL-4A2/Kb細胞與51Cr一起培養(yǎng)1小時，然后進行沖洗并在37℃下以200μl的體積在96-孔板中與各種比例的效應(yīng)細胞一起共培養(yǎng)4至6小時。然后將所述細胞進行離心并在100μl的上清液中檢測釋放的51Cr。如下所述計算特異性細胞溶解的百分率溶解％＝(實驗釋放-自發(fā)釋放)/(總釋放-自發(fā)釋放)×100特異性溶解％＝用肽進行了脈沖的細胞的溶解％-未用肽進行脈沖的細胞的溶解％。
圖1顯示了在有佐劑蛋白rP40存在的條件下，對ELA(菱形)和AcELA(正方形)肽觀察到的細胞溶解的差異(I.Rauly等，感染免疫學(xué)(Infect.Immun.)，1999，67，5547)。
c)結(jié)論當所述小鼠用P40/AcELA免疫后，觀察到了抗-ELA CTL活性，而當用P40/AcELA免疫小鼠時沒有檢測到CTL活性。這些結(jié)果表明由AcELA產(chǎn)生的CTL不識別天然的ELA肽。
對比實施例IVELA，PyrELA和AcELA肽的CTL活性A2/Kb鼠接受-與50μg的ELA混合的300μg rP40(三氟乙酸鹽)-與50μg的ELA混合的300μg rP40(鹽酸鹽)-與50μg的PyrELA混合的300μg rP40(三氟乙酸鹽)a)效應(yīng)細胞毒細胞的生成免疫后10天，殺死所述小鼠并且收集引流淋巴結(jié)的淋巴細胞以用有關(guān)肽進行體外刺激。將這些淋巴細胞(4-5×106)利用一個24-孔板在添加了10mM HEPES、10％FCS和50μmβ-2-巰基乙醇的DMEM中與2-5×105EL-4 A2/Kb細胞(被HLA-A* 0201/Kb基因轉(zhuǎn)染的鼠細胞)一起培養(yǎng)，所述EL-4A2/Kb細胞已被輻射(10kRads)并在37℃下用1μM有關(guān)肽進行了1小時預(yù)脈沖。每周一次的刺激進行2次后，檢測所述細胞的細胞毒活性。
b)細胞毒活性的測定在有或無ELA存在的條件下將EL-4A2/Kb細胞與51Cr一起培養(yǎng)1小時，然后進行沖洗并在37℃下以200μl體積在96-孔板中與各種比例的效應(yīng)細胞一起共培養(yǎng)4至6小時。然后將所述細胞進行離心并在100μl的上清液中檢測釋放的51Cr。如下所述計算特異性細胞溶解的百分率溶解％＝(實驗釋放-自發(fā)釋放)/(總釋放-自發(fā)釋放)×100特異性溶解％＝用肽進行了脈沖的細胞的溶解％-未用肽進行脈沖的細胞的溶解％。
c)圖2顯示了采用與肽ELA(三氟乙酸鹽)、ELA(鹽酸鹽)或PyrELA(三氟乙酸鹽)混合的rP40進行免疫后抗-Melan-A CTL的產(chǎn)生。
d)結(jié)論1.當所述小鼠用P40/ELA(三氟乙酸鹽)免疫后，觀察到了抗-ELA CTL活性，而當所述鼠用P40/PyrELA(三氟乙酸鹽)免疫后，沒有檢測到CTL活性。這些結(jié)果表明由PyrELA產(chǎn)生的CTL不識別天然的ELA肽。
2.令人驚訝的是，用P40/ELA(鹽酸鹽)進行免疫與用P40/ELA(三氟乙酸鹽)進行免疫對于產(chǎn)生抗-ELA CTL應(yīng)答同樣有效。
實施例V乙酸鹽和鹽酸鹽形式的ELA肽穩(wěn)定性增強的研究利用由含有0.1％TFA的水組成的洗脫劑A和由80％乙腈和20％含有0.1％TFA的水組成的洗脫劑B通過反相HPLC分析所述肽。
圖3顯示在37℃下保存2個月的乙酸鹽形式的ELA肽(3.A)或鹽酸鹽形式的ELA肽(3.B)的層析譜。
結(jié)論
乙酸鹽形式的ELA肽在37℃下保存2個月后降解成無活性環(huán)化肽PyrELA的百分率是53％。令人驚奇地是，對于鹽酸鹽形式該值僅為10％。
實施例VI在4℃下保存的鹽酸鹽形式的ELA肽的穩(wěn)定性圖4表明鹽酸鹽形式的ELA肽在t＝0時的層析譜(98.9％的ELA和0.4的PyrELA；圖4.A)和4℃下保存一個月后的層析譜(98.8％的ELA和0.5％的PyrELA；圖4.B)。
結(jié)論令人驚奇地是，鹽酸鹽形式的ELA肽在4℃下極其穩(wěn)定。因此所述肽在4或-20℃下可以容易地進行操作和保存。而這對于以乙酸鹽形式制備的相當肽(MART 3)則不然，后者必須保存在-80℃下(M.Marchand等，國際癌癥雜志(Int.J Cancer)，1999，80，219)。
因此如上述實施例所表明的，強酸鹽形式能夠非常容易地在4℃(冰箱)或-20℃(冷凍箱)保存而具有完全的生理化學(xué)穩(wěn)定性。
序列表<110>PIERRE FABRE MEDICAMENT<120>生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽形式的在其N-末端含有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺的藥用分子<130>343 731-CN<150>FR 00/03711<151>2000-03-23<150>PCT 01/70772<151>2001-03-22<160>695<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>15<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>1Glu Ala Ala Glu Trp Asp Arg Val His Pro Val His Ala Gly Pro1 5 10 15<210>2<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>2Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr1 5<210>3<211>17<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>3Glu Ile Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys G1y Phe Val Glu1 5 10 15Pro<210>4<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>4Glu Ile Leu Gly Phe Val Phe Thr Leu1 5<210>5<211>10<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>5Glu Ile Leu Lys Glu Pro Val His Gly Val1 5 10<210>6<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>6Glu Ile Met Lys Trp Asn Arg Glu Arg1 5<210>7<211>25<212>PRT<213>I型人免疫缺陷病毒<400>7Glu Ile Gln Lys Gln Gly Gln Gly Gln Trp Thr Tyr Gln Ile Tyr Gln1 5 10 15Glu Pro Phe Lys Asn Leu Lys Thr Gly20 25<210>8<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>8Glu Ile Val Asp Xaa Xaa Glu Lys Val1 5<210>9<211>8<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>9Glu Ile Tyr Lys Arg Trp Ile Ile1 5<210>10<211>9<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>10Glu Ile Tyr Lys Arg Trp Ile Ile Leu1 5<210>11<211>21<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>11Glu Lys Ala Gly Gly Ala Gln Leu Gly Val Met Gln Gly Pro Met Gly1 5 10 15Pro Met Gly Pro Arg20<210>12<211>16<212>PRT<213>狂犬病毒<400>12Glu Lys Asp Asp Leu Ser Val Glu Ala Glu Ile Ala His Gln Ile Ala1 5 10 15<210>13<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>13Glu Ala Asp Pro Thr Ser Asn Thr Tyr1 5<210>14<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>14Glu Lys Asp Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>15<211>14<212>PRT<213>鏈球菌屬(Streptococcus sp.)<400>15Glu Lys Asp Ile Gln Phe Gly Arg Glu Val His Ala Ala Asp1 5 10<210>16<211>17<212>PRT<213>鏈球菌屬(Streptococcus sp.)<400>16Glu Lys Asp Ile Gln Phe Gly Arg Glu Val His Ala Ala Asp Leu Leu1 5 10 15Arg<210>17<211>25<212>PRT<213>鏈球菌屬(Streptococcus sp.)<400>17Glu Lys Asp Ile Gln Phe Gly Arg Glu Val His Ala Ala Asp Leu Leu1 5 10 15Arg His Lys Gln Glu Ile Ala Glu Lys20 25<210>18<211>14<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>18Glu Lys Gly Gly Leu Glu Gly Leu Ile His Ser Gln Arg Arg1 5 10<210>19<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>19Glu Lys Gly Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>20<211>14<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>20Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly1 5 10<210>21<211>16<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>21Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser1 5 10 15<210>22<211>17<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>22Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser1 5 10 15Ser<210>23<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>23Glu Lys Lys Asp Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>24<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>24Glu Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Asp Gly Thr Gly Val Glu1 5 10 15<210>25<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>25Glu Lys Lys Gly Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>26<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>26Glu Lys Lys Ile Ala Asp Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>27<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>27Glu Lys Lys Ile Ala Phe Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>28<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>28Glu Lys Lys Ile Ala Gly Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>29<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>29Glu Lys Lys Ile Ala Lys Asp Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>30<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>30Glu Lys Lys Ile Ala Lys Gly Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>31<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>31Glu Lys Lys Ile Ala Lys Lys Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>32<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodlum malariae)<400>32Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Asp Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>33<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>33Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Phe Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>34<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>34Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Gly Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>35<211>13<212>PRT<213>麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacterium leprae)<400>35Glu Ala Phe Val Val Glu Phe Asp Leu Pro Gly Ile Lys1 5 10<210>36<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>36Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Glu Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>37<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>37Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Phe Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>38<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>38Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Lys Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>39<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>39Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Glu Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>40<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>40Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Phe Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>41<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>41Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Lys Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>42<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>42Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Asp Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>43<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>43Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Gly Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>44<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>44Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Lys Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>45<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>45Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Asp Asn Val1 5 10 15Val<210>46<211>19<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>46Glu Ala Gly Ala Pro Gly Leu Val Gly Pro Arg Gly Glu Arg Gly Phe1 5 10 15Pro Gly Glu<210>47<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>47Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala 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Ser<210>55<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>55Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Gly Asn Val1 5 10 15Val<210>56<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>56Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Lys Asn Val1 5 10 15Val<210>57<211>20<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>57Glu Ala Gly His Gln Lys Val Val Phe Tyr Ile Leu Ile Gln Arg Lys1 5 10 15Pro Leu Phe Tyr20<210>58<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>58Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Asp Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>59<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>59Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Glu Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>60<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>60Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Val Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>61<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>61Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Tyr Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>62<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium 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malariae)<400>246Glu Asp Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>247<211>11<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>247Glu Thr Asp Xaa Xaa Xaa Asp Arg Ser Glu Tyr1 5 10<210>248<211>10<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>248Glu Thr Phe Asn Thr Pro Ala His Tyr Val1 5 10<210>249<211>11<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>249Glu Thr Phe Tyr Val Asp Gly Ala Ala Asn Arg1 5 10<210>250<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>250Glu Thr Ile Ile Pro Asp Trp Ser Tyr1 5<210>251<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>251Glu Thr Ile Leu Pro Asp Trp Ser Tyr1 5<210>252<211>10<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>252Glu Thr Ile Asn Glu Glu Ala Ala Glu Trp1 5 10<210>253<211>13<212>PRT<213>鏈球菌屬(Streptococcus sp.)<400>253Glu Thr Leu Ala Lys Gln Ala Glu Glu Leu Ala Lys Leu1 5 10<210>254<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>254Glu Thr Leu Ile Pro Asp Trp ser Tyr1 5<210>255<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>255Glu Thr Leu Leu Pro Asp Trp Ser Tyr1 5<210>256<211>12<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>256Glu 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Glu1 5 10<210>637<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>637Gln Tyr Ile Lys Ala Asn ser Arg Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>638Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser ser Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>639<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostrldium tetani)<400>639Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Tyr Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>640<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>640Gln Tyr Ile Lys Ala Gln ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>641<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>641Gln Tyr Ile Lys Phe Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>642<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>642Gln Tyr Ile Lys Lys Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>643<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>643Gln Tyr Ile Lys Ser Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>644<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>644Gln Tyr Ile Arg Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>645<211>15<212>PRT<213>小鼠(Mus musculus)<400>645Glu Glu Gln Thr Gln Gln Ile Arg Leu Gln Ala Glu Ile Phe Gln1 5 10 15<210>646<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>646Gln Tyr Ile Ser Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>647<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>647Gln Tyr Lys Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>648<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>648Gln Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu1 5<210>649<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>649Gln Tyr Leu Ala Leu Ala Ala Leu Ile1 5<210>650<211>9<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)<400>650Gln Tyr Leu Lys Lys Ile Lys Asn Ser1 5<210>651<211>20<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)<400>651Gln Tyr Leu Lys Lys Ile Lys Asn Ser Ile Ser Thr Glu Trp Ser Pro1 5 10 15Cys Ser Val Thr
20<210>652<211>10<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)<400>652Gln Tyr Leu Lys Lys Ile Lys Asn Ser Leu1 5 10<210>653<211>13<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>653Gln Tyr Met Arg Ala Asp Gln Ala Ala Gly Gly Leu Arg1 5 10<210>654<211>10<212>PRT<213>人乳頭瘤病毒<400>654Gln Tyr Asn Lys Pro Leu Cys Asp Asp Leu1 5 10<210>655<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>655Gln Tyr Asn Val Leu Pro Gln Gly Trp1 5<210>656<211>17<212>PRT<213>小鼠(Mus musculus)<400>656Glu Glu Gln Thr Gln Gln Ile Arg Leu Gln Ala Glu Ile Phe Gln Ala1 5 10 15Arg<210>657<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>657Gln Tyr Gln Lys Ala Asn ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>658<211>11<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>658Gln Tyr Arg Arg Ala Leu Asp Leu Val Ala Ala1 5 10<210>659<211>11<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>659Gln Tyr Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn1 5 10<210>660<211>14<212>PRT<213>破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)<400>660Gln Tyr val Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu1 5 10<210>661<211>10<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>661Gln Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu1 5 10<210>662<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>662Glu Ala Asp Pro Thr Ala His Ser Tyr1 5<210>663<211>15<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>663Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu1 5 10 15<210>664<211>8<212>PRT<213>流感病毒<400>664Glu Glu Ser Thr Gly Asn Leu Ile1 5<210>665<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>665Glu Glu Val Asp Met Thr Pro Ala Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp1 5 10 15<210>666<211>11<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>666Glu Glu Val Gly Phe Pro Val Arg Pro Gln Val1 5 10<210>667<211>15<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>667Glu Phe Phe Tyr Cys Asn Thr Thr Gln Leu Phe Asn Asn Thr Trp15 10 15<210>668<211>11<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>668Glu Phe Ile Ser Glu Ala Ile Ile His Val Leu1 5 10<210>669<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>669Glu Phe Gln Ala Ala Ile Ser Arg Lys1 5<210>670<211>8<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>670Glu Phe Val Asn Thr Pro Pro Leu1 5<210>671<211>12<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>671Glu Phe Trp Glu Phe Asp Leu Pro Gly Ile Lys Ala1 5 10<210>672<211>8<212>PRT<213>流感病毒<400>672Glu Gly Ala Ile Val Gly Glu Ile1 5<210>673<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>673Glu Ala Asp Pro Thr Gly Ala Ser Tyr1 5<210>674<211>15<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>674Glu Gly Phe Ser Tyr Thr Asp Ala Asn Lys Asn Lys Gly Ile Val1 5 10 15<210>675<211>8<212>PRT<213>甲型流感病毒<400>675Glu Gly Gly Trp Thr Gly Met Ile1 5<210>676<211>12<212>PRT<213>流感病毒<400>676Glu Gly Ile Leu Gly Phe Val Phe Thr Leu Thr Val1 5 10<210>677<211>17<212>PRT<213>三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)<400>677Glu Gly Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Val Phe Asn Val1 5 10 15Val<210>678<211>13<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>678Glu Gly Met Arg Phe Asp Lys Gly Tyr Ile Ser Gly Tyr1 5 10<210>679<211>20<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>679Glu Gly Gln Leu Val Ser Ile His Ser Pro Glu Glu Gln Asp Phe Leu1 5 10 15Thr Lys His Ala20<210>680<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>680Glu Gly Gln Arg Pro Gly Phe Gly Tyr1 5<210>681<211>9<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)Glu His Ala Gly Val Ile Ser Val Leu1 5<210>682<211>23<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>682Glu His His Ile Phe Leu Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn1 5 10 15Glu Glu Asp Leu Gln Lys Val20<210>683<213>智人(Homo sapiens)Glu His Pro Ser Leu Gln ser Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Leu Leu1 5 10 15His<213>智人(Homo sapiens)Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ala Tyr1 5<210>685<211>15<212>PRT<213>結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)<400>685Glu His Arg Val Lys Arg Gly Leu Thr Val Ala Val Ala Gly Ala1 5 10 15<213>智人(Homo sapiens)<400>686Glu Ile Ale Tyr Asp Ile Cys Arg Arg Asn Leu Asp Ile1 5 10<210>687<211>17<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>687Glu Ile Ala Tyr Asp Ile Cys Arg Arg Asn Leu Asp Ile Glu Arg Pro1 5 10 15Thr<210>688<211>17<212>PRT<213>1型人免疫缺陷病毒<400>688Glu Ile Cys Thr Glu Met Glu Lys Glu Gly Lys Ile ser Lys Ile Gly1 5 10 15Pro<210>689<211>9<212>PRT<213>16型人乳頭瘤病毒<400>689Glu Ile Asp Gly Pro Ala Gly Gln Ala1 5<210>690<211>16<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>690Glu Ile Asp Asn Tyr Thr Asn Thr Ile Tyr Thr Leu Leu Glu Glu Gys1 5 10 15<210>691<211>10<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>691Glu Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly1 5 10<210>692<211>9<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>692Glu Ile Lys Asp Thr Lys Glu Ala Leu1 5<210>693<211>15<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>693Glu Ile Lys Asp Thr Lys Glu Ala Leu Asp Lys Ile Glu Glu Glu1 5 10 15<210>694<211>16<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<400>694Glu Ile Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu1 5 10 15<210>695<211>25<212>PRT<213>人免疫缺陷病毒<220><223>Xaa＝帶有Palm-NH2殘基支鏈的Lys<400>695Glu Trp Arg Phe Asp Ser Arg Leu Ala Phe His His Val Ala Arg Glu1 5 10 15His Pro Glu Tyr Phe Asn Lys Asn Xaa20 2權(quán)利要求
1.在其N-末端含有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺的藥用分子，其特征在于所述分子以生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽的形式存在。
2.如權(quán)利要求1所述的藥用分子，其特征在于所述分子是在其N-末端含有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺的MHC配體。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥用分子，其特征在于所述生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽選自與無機酸或有機酸形成的加成鹽，優(yōu)選地選自甲磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項權(quán)利要求所述的藥用分子，其特征在于其選自天然的或合成的分子。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項權(quán)利要求所述的藥用分子，其特征在于其選自蛋白質(zhì)、肽、多表位多肽構(gòu)建體、假肽、逆-反轉(zhuǎn)型、類肽、肽模擬物和脂肽。
6.如權(quán)利要求2至4中任一項權(quán)利要求所述的MHC配體，其特征在于其選自CTL表位。
7.如權(quán)利要求6所述的MHC配體，其特征在于其選自以八肽、九肽或十肽形式存在的CTL表位。
8.如權(quán)利要求2至4中任一項權(quán)利要求所述的MHC配體，其特征在于其選自SYFPEITHI或MHCPEP數(shù)據(jù)庫中記載的配體，這些配體在它們的N-末端含有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺。
9.如權(quán)利要求2和3中任一項權(quán)利要求所述的MHC配體，其特征在于其選自肽SEQ ID No.1至SEQ ID No.695。
10.如權(quán)利要求2至7中任一項權(quán)利要求所述的MHC配體，其特征在于其選自對應(yīng)于SEQ ID No.81、SEQ ID No.112、SEQ IDNo.2、SEQ ID No.273、SEQ ID No.110、SEQ ID No.106、SEQID No.10、SEQ ID No.692、SEQ ID No.257、SEQ ID No.568、SEQ ID No.464、SEQ ID No.466、SEQ ID No.567和SEQ ID No.695的肽。
11.如權(quán)利要求10所述的MHC配體，其特征在于其為鹽酸鹽或硫酸鹽形式的對應(yīng)于SEQ ID No.81的肽。
12.一種藥物組合物，其特征在于它含有至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項權(quán)利要求所述的藥用分子。
13.一種疫苗，其特征在于其含有至少一種如權(quán)利要求2至11中任一項權(quán)利要求所述的MHC配體。
14.如權(quán)利要求13所述的疫苗，其特征在于其還含有至少一種佐劑。
15.如權(quán)利要求13或14所述的疫苗，其特征在于所述佐劑選自鋁鹽或鈣鹽，腸道細菌的OmpA蛋白，TT，DT，CRM197，PLGA，ISCOM，Montanide ISA 720，脂族季銨、MPL-A，Quil-A，CpGs，Leif，CT，LT或去毒型的CT或LT。
16.如權(quán)利要求13至15中任一項權(quán)利要求所述的疫苗，其特征在于其還含有一種與所述配體混合或偶聯(lián)的載體化合物。
17.如權(quán)利要求15所述的疫苗，其特征在于所述載體化合物選自類毒素，包括白喉類毒素或破傷風(fēng)類毒素，來自鏈球菌的蛋白，OmpA型的細菌外膜蛋白，外膜蛋白復(fù)合體(OMPC)，外膜囊泡(OMV)或HSP。
18.如權(quán)利要求13至17中任一項權(quán)利要求所述的疫苗，其特征在于任選與一種載體化合物結(jié)合的所述配體被結(jié)合到選自脂質(zhì)體、病毒體、毫微球體、微球體、微囊或生物載體的載體中。
19.一種抗黑素瘤疫苗，其特征在于其含有至少一種如權(quán)利要求11所述的肽。
20.如權(quán)利要求19所述的抗黑素瘤疫苗，其特征在于其還含有一種腸道細菌OmpA蛋白。
21.體外診斷與患者體內(nèi)存在MHC配體有關(guān)的病癥的方法，所述MHC配體可能直接或間接地參與這些病癥在人體或動物體內(nèi)的發(fā)病過程，其特征在于該方法包括以下步驟-將從患者身上取到的生物學(xué)樣本，具體地是血液或任何可含有淋巴細胞的生物學(xué)樣本與本發(fā)明的MHC配體接觸，接觸的條件是能夠使所述MHC配體與所述樣本中存在的MHC分子之間形成二元復(fù)合體，并且能夠使所述二元復(fù)合體與所述生物學(xué)樣本中可能存在的T細胞受體之間發(fā)生反應(yīng)，-體外檢測在上述步驟中可能形成的MHC-MHC配體-T細胞受體三元復(fù)合體。
22.用于實施如權(quán)利要求21所述的體外診斷方法的試劑包或試劑盒，其包括-如權(quán)利要求2至11中任一項權(quán)利要求所述的MHC配體；-任選地包括能夠使得所述配體、MHC分子和生物學(xué)樣本中可能存在的T細胞受體之間發(fā)生免疫反應(yīng)的試劑；-任選地包括可檢測本發(fā)明的三元復(fù)合體的試劑，該三元復(fù)合體是在所述免疫反應(yīng)結(jié)束時生成的，所述試劑任選地含有一種標記或者能依次通過一種被標記的試劑而被識別。
23.如權(quán)利要求2至10中任一項權(quán)利要求所述的配體用于制備旨在預(yù)防性或治療性治療病毒、細菌、寄生蟲或真菌感染的疫苗的用途。
24.如權(quán)利要求2至11中任一項權(quán)利要求所述的配體用于制備旨在預(yù)防性或治療性治療癌癥并優(yōu)選地抑制腫瘤生長的疫苗的用途。
25.生理學(xué)上可接受的強酸用于穩(wěn)定和保持在其N-末端含有一個谷氨酸或谷氨酰胺的藥物活性分子的生物活性的用途。
26.強酸用于降低和/或抑制在其N-末端含有一個谷氨酸或谷氨酰胺的藥物活性分子形成焦谷氨酸衍生物的用途。
27.制備如權(quán)利要求1至11中任一項權(quán)利要求所述的在其N-末端含有一個谷氨酸或谷氨酰胺的藥用分子的方法，該藥用分子以生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽的形式存在，其特征在于其包括利用基于所述強酸的洗脫劑通過RP-HPLC從相應(yīng)的三氟乙酸鹽純化所述分子的步驟，然后任選地凍干如此獲得的溶液。
28.制備如權(quán)利要求1至11中任一項權(quán)利要求所述的在其N-末端含有一個谷氨酸或谷氨酰胺的藥用分子的方法，該藥用分子以生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽的形式存在，其特征在于其包括將所述分子的三氟乙酸鹽溶解在含有過量所述強酸的溶液中的步驟，然后任選地凍干如此獲得的溶液。
29.制備如權(quán)利要求1至11中任一項權(quán)利要求所述的在其N-末端含有一個谷氨酸或谷氨酰胺的藥用分子的方法，該藥用分子以生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽的形式存在，其特征在于其包括將所述鹽溶解于含有所述強酸的溶液中后，以所述藥用分子的相應(yīng)三氟乙酸鹽開始進行離子交換層析的步驟。
30.穩(wěn)定在其N-末端含有一個谷氨酸或谷氨酰胺的藥用分子的方法，其特征在于在可獲得生理學(xué)上可接受的強酸加成鹽形式的所述分子的條件下，使所述分子與強酸發(fā)生反應(yīng)，特別是按照權(quán)利要求27至29中任一項權(quán)利要求所述的方法發(fā)生反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及以生理上可接受的強酸加成鹽形式存在的在其N－末端含有一個谷氨酸或一個谷氨酰胺的藥用分子，優(yōu)選地是主要組織相容性復(fù)合體(MHC)配體，以及含有這樣一種配體的疫苗。
文檔編號C07K1/06GK1449407SQ0180883
公開日2003年10月15日 申請日期2001年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月23日
發(fā)明者C·克林古爾－哈姆爾, N·科瓦伊亞, A·貝克, L·高什 申請人:皮埃爾法博赫藥品公司