專利名稱：治療性的核苷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇和它在醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明背景乙型肝炎病毒(HBV)是一種感染人類的含小DNA的病毒。它是稱為嗜肝DNA病毒的一類密切相關(guān)的病毒中的一員，這類病毒中的每個(gè)成員都選擇性地感染哺乳動(dòng)物或禽類宿主，如土撥鼠和鴨子。近來對(duì)嗜肝DNA病毒基因組復(fù)制機(jī)理的洞察表明了一種RNA中間體的反轉(zhuǎn)錄的重要性，這意味著所述反轉(zhuǎn)錄是一個(gè)邏輯化療目標(biāo)。HBV是一種在世界范圍內(nèi)具有重要影響的病毒的病原體。這種病毒在病原學(xué)上主要與肝細(xì)胞癌有關(guān)，被認(rèn)為引起了世界上80％的肝癌。HBV感染的臨床表現(xiàn)包括頭痛、發(fā)燒、不適、惡心、嘔吐、厭食和腹痛。所述病毒的復(fù)制通常受免疫反應(yīng)控制，對(duì)人類來說有持續(xù)數(shù)周或數(shù)月的恢復(fù)期，但感染也可能更為嚴(yán)重而引起持續(xù)的上述慢性肝病。
美國(guó)專利4,916,224公開了雙脫氧碳環(huán)核苷和它們?cè)贖IV治療中的應(yīng)用。Wang等(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 8，1585-1588頁，1998)公開了L-碳環(huán)2′，3′-雙脫氫-2′，3′-雙脫氧腺苷的合成和它在HIV感染中的應(yīng)用。
本發(fā)明概述本發(fā)明一方面涉及(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇在乙型肝炎感染治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明詳述本發(fā)明的特征是用于預(yù)防和治療乙型肝炎感染的式(I)的化合物 其也稱為(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，以及它的藥學(xué)上可接受的鹽。
(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的生理學(xué)上可接受的鹽包括有機(jī)羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸，有機(jī)磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸以及無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的鹽。
對(duì)于治療用途來說，(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的鹽應(yīng)當(dāng)是生理學(xué)上可接受的，即它們應(yīng)當(dāng)是衍生自生理學(xué)上可接受的酸的鹽。但是，也發(fā)現(xiàn)生理學(xué)上不可接受的酸的鹽用于例如，制備或提純生理學(xué)上可接受的化合物。所有的鹽，無論是否衍生自生理學(xué)上可接受的酸，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
優(yōu)選的(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的鹽是琥珀酸鹽。
(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇可以通過已知的三步法順序合成(參見，如Y.F.Shealy和J.D.Clayton，J.Amer.Chem.Soc.1969，913075-3887和其中的參考文獻(xiàn))，該方法包括在過量的非親核堿如三乙胺的存在下，在回流的正丁醇中，(1S，4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其鹽(4)與5-氨基-6-氯嘧啶的縮合。 產(chǎn)生的嘧啶中間體(5)可以在催化量的酸的存在下，通過原甲酸三乙酯被轉(zhuǎn)化為6-氯代嘌呤中間體(6)。(6)與氨的胺化作用能以良好的收率和純度提供(I)。
(1S，4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇能以三個(gè)步驟由(+)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮合成，例如實(shí)施例1。
本發(fā)明另一方面提供用于醫(yī)學(xué)治療，特別是用于治療乙型肝炎病毒感染的(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的特征為治療宿主體內(nèi)乙型肝炎病毒感染的方法，包括給予所述宿主治療有效量的(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選所述宿主為人類。
本發(fā)明另一方面的特征是(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防乙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，在本文中也稱為有效成分，可以通過任何適當(dāng)?shù)耐緩?，包括口腔、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))給藥。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)優(yōu)選的給藥途徑隨受者的狀態(tài)和年齡、感染的性質(zhì)和所選擇的有效成分的不同而不同。
所需的有效成分的量取決于包括需要治療的病癥的嚴(yán)重程度以及受者本身在內(nèi)的幾個(gè)因素，最終由臨床主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。但是，通常對(duì)于每一種這些應(yīng)用和適應(yīng)征來說，式(I)化合物的適當(dāng)?shù)挠行┝繛槊刻烀壳Э耸苷唧w重0.01-100mg，較為有利的是每天每千克體重1-70mg，優(yōu)選每天每千克體重1-50mg。
優(yōu)選將所需劑量在一天中以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔以一、二、三或四個(gè)或更多個(gè)亞劑量給藥。這些亞劑量能以單位劑型給藥，例如每單位劑型含約25-2000mg，優(yōu)選約25、50、100、150、200或250mg的有效成分。
盡管有效成分可以單獨(dú)給藥，但優(yōu)選其以藥物組合物的形式存在。本發(fā)明另一方面的特征是含(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其藥學(xué)上可接受的鹽以及用于它們的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物含至少一種上述有效成分及其一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和任選的其他治療劑。從與所述組合物的其他成分相容以及不傷害其受者的意義上說，每種載體必須是“可接受的”。組合物包括那些適用于口腔、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))給藥的組合物。
本發(fā)明的組合物可以方便地以由任何藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備的單位劑型存在。這些方法包括將有效成分與由一種或多種輔助成分組成的載體結(jié)合的步驟。通常，所述組合物是通過下述步驟制備的將所述有效成分和液態(tài)載體或細(xì)碎的固體載體或兩者均勻和緊密地結(jié)合，然后如果需要，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行成形。
適用于口服給藥的本發(fā)明的組合物能以獨(dú)立單元如膠囊、扁囊劑、袋裝顆?；蚱瑒?如可吞咽的、可分散的或可咀嚼的片劑)的形式存在，每種含有預(yù)定量的有效成分；也可以作為粉末或顆粒；作為溶液或在含水液體或非含水液體中的懸浮液；或作為水包油的液體乳液或油包水的液體乳液。所述有效成分也可以以丸劑、干藥糖劑或糊劑存在。
片劑可以通過任選與一種或多種輔助成分壓制或模壓來制備。壓制片可以通過將自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的有效成分在一個(gè)適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中壓縮來制備，任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。模壓片可以通過將用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末狀化合物的混合物在一個(gè)適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中模壓來制備。任何可以配制的片劑可以任選被包衣或刻痕，以使其中的所述有效成分緩釋或控釋。
適合于在口腔中局部給藥的組合物包括在通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的矯味基質(zhì)中，含所述有效成分的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠中含所述有效成分的軟錠劑；以及在適當(dāng)?shù)囊后w載體中含所述有效成分的漱口劑。
用于直腸給藥的組合物可以以含適當(dāng)基質(zhì)的栓劑存在，這種基質(zhì)包括例如椰子油或水楊酸酯。
適用于陰道給藥的組合物可以以陰道栓、陰道塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑存在，這些制劑中除所述有效成分外還含有適當(dāng)?shù)谋绢I(lǐng)域中已知的載體。
適合于非腸道給藥的組合物包括含水和不含水的等滲無菌注射溶液，其可以含抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和溶質(zhì)，所述注射液也包括含水和不含水無菌懸浮液制劑，其中可以包含懸浮劑和增稠劑。所述組合物可以以單劑量或多劑量的密封容器(例如安瓿和管形瓶)提供，并且可以在冷凍干燥(凍干)狀態(tài)下貯藏，該狀態(tài)僅要求在使用之前即時(shí)加入無菌液體載體例如注射用水。可以由上述物質(zhì)的無菌粉末、顆粒和片劑制備臨時(shí)的注射溶液和懸浮液。
所述有效成分也能以含微米或納米大小有效成分顆粒的組合物提供。
優(yōu)選的單位劑量組合物為那些含日劑量或單位日亞劑量(如上文所述)或其適當(dāng)部分的活性組分的組合物。
應(yīng)當(dāng)理解除上面特別提到的成分之外，本發(fā)明的組合物也可以包括其他與所討論制劑類型有關(guān)的該領(lǐng)域常規(guī)的試劑，例如那些適用于口服給藥的組合物可以含調(diào)味劑或掩蔽劑。
本發(fā)明的另一方面涉及在治療病毒感染患者時(shí)使用的試劑盒。這些試劑盒包括一個(gè)或多個(gè)口服劑量的式(I)的化合物，并可以包括一種或多種附加的治療劑。作為例子，本發(fā)明的試劑盒可以包括一種或多種含式(I)的化合物的片劑、膠囊、caplets、gelcaps或液體制劑，和一種或多種含上述范圍內(nèi)劑量的式(I)的化合物的片劑、膠囊、caplets、gelcaps或液體制劑。所述試劑盒也包括提供同時(shí)給藥的劑量信息的印刷插頁。
所述有效成分也可以以含微米或納米大小有效成分顆粒的組合物存在。
(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇可以與其他治療劑一起給藥。其他治療劑可以包括那些對(duì)治療病毒感染或相關(guān)病癥有效的藥物，如核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如齊多夫定或abacavir、2′，3′-雙脫氧胞苷、2′，3′-雙脫氧腺苷、2′，3′-雙脫氧肌苷、2′，3′-雙脫氫胸苷；(1α，2β，3α)-9-[2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514]；氧環(huán)烷菌素-G(3，4-雙-(羥甲基)-2-氧雜環(huán)丁酰(oxetanosyl)]鳥嘌呤)；無環(huán)核苷(如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋)；無環(huán)核苷膦酸酯(如(S)-1-(3-羥基-2-膦?；?甲氧丙基)胞嘧啶(HPMPC)或PMEA)；蛋白酶抑制劑如indinavir、ritonavir、nelfinavir、amprenavir、沙奎那韋(sanquinayir)；氧硫雜戊環(huán)(oxathiolane)核苷類似物如拉米夫定、順-1-(2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜戊環(huán)-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、利巴韋林、9-[4-羥基-2-(羥甲基)丁-1-基]-鳥嘌呤(H2G)、二氧戊環(huán)G、L-FMAU；tat抑制劑如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯并二氮雜_-2-(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1，3-二氫-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯并二氮雜_-2-胺(Ro24-7429)；干擾素如α-干擾素；腎分泌抑制劑如丙磺舒；核苷轉(zhuǎn)移抑制劑如雙嘧達(dá)莫；己酮可可堿、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、Procysteine、α-天花粉蛋白、乙膦甲酸，以及免疫調(diào)節(jié)劑如白細(xì)胞介素11或胸腺素、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、可溶的CD4和它們的基因工程衍生物；或非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)如奈韋拉平(BI-RG-587)、洛韋胺(α-APA)和delavuridine(BHAP)和乙膦甲酸以及1，4-二-氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮NNRTIs如(-)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(L-743，726或DMP-266)，和喹喔啉NNRTIs如(2S)-7-氟-3，4-二氫-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉甲酸異丙酯(HBY1293)。包括(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的所述治療劑可以同時(shí)、按順序或作為同一組合物的一部分給藥。
以下實(shí)施例僅用于說明，而并非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(+)-(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(a)(1S，4R)-3-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁酯將(+)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(Chiroscience，英國(guó)劍橋；54.565g，0.500mol)溶解干燥的四氫呋喃(350mL)中。向該攪拌的混合物中加入碳酸二叔丁基酯(Aldrich，114.87g，0.510mol，97％)和4-二甲基氨基吡啶(Aldrich，600mg)。將產(chǎn)生的溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。在減壓條件下蒸發(fā)出溶劑，將橙色固體殘余物從甲苯-己烷中結(jié)晶，以白色晶體的形式得到標(biāo)題化合物(95.72g，91％)，m.p.為85-86℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.24(表觀AB q，J＝8.4Hz，2H)，3.39(br s，1H)，4.96(m，1H)，6.66(m，1H)，6.89(m，1H)。
分析對(duì)于C11H15NO3的計(jì)算值C，63.14；H，7.21；N，6.69。實(shí)測(cè)值C，63.20；H，7.26；N，6.65。
(b)(+)-(1S，4R)-N-[4-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯在10分鐘內(nèi)，將在四氫呋喃(500mL)-水(50mL)中的(1S，4R)-3-氧代-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁酯(該實(shí)施例的a部分，95.50g，0.456mol)加入到劇烈攪拌的硼氫化鈉(Aldrich，21.96g，0.580mol，99％)在水(100mL)中的溶液中。將溫度保持在低于35℃。經(jīng)2小時(shí)之后，將溶液冷卻，保持在低于25℃的溫度，同時(shí)在10分鐘內(nèi)加入濃鹽酸(50mL)。另外加入水(100mL)以溶解固體，將溶液用甲苯(4×300mL)萃取。將合并的有機(jī)層用9∶1的飽和硫酸鈉/飽和碳酸鈉(200mL)洗滌并干燥(硫酸鈉)。在減壓條件下蒸發(fā)出溶劑，剩下無色糖漿，將其在攪拌條件下用己烷(200mL)結(jié)晶，以白色細(xì)粉的形式得到標(biāo)題化合物(87.16g，90％)，m.p.為72-73℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80和5.60(兩個(gè)m，2H)，4.58(t，J＝5.25Hz，2H)，4.45(m，1H)，3.35(m重疊水)，2.60(m，1H)，2.30(m，1H)，1.38(s，9H)，1.20(m，1H)；[α]589+2.80°(c 5.0，甲醇)。
分析對(duì)于C11H19NO3的計(jì)算值C，61.95；H，8.98；N，6.57。實(shí)測(cè)值C，61.87；H，8.97；N，6.55。
(c)(+)-(1R，4S)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽將(+)-(1S，4R)-N-[4-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(該實(shí)施例的b部分，10.66g，50.0mmol)在無水乙醇(25mL)中與濃鹽酸(5.0mL，60毫克當(dāng)量)一起回流2.5小時(shí)。蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，剩下作為白色固體的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(ES)114(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.9(m，3H)，6.03和5.75(兩個(gè)m，2H)，4.11(m，1H)，3.41(d，J＝5.4Hz，2H)，2.8(m，1H)，2.36(m，1H)，1.4(m，1H)。該固體立即被用于下述
(d)(1R，4S)-4-[(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇將(+)-(1S，4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽(如本實(shí)施例的c部分所述，來自10.66g，50.0mmol的(+)-(1S，4R)-N-[4-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的脫保護(hù))、5-氨基-4，6-二氯嘧啶(Aldrich，16.40g，0.100mol)和三乙胺(15.2g，0.150mol)在1-丁醇(25mL)中的溶液在氮?dú)庀禄亓?8小時(shí)。將該溶液冷卻并加入1N的氫氧化鈉(100mL)。在減壓下蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余固體在硅膠柱上層析。用5％甲醇-氯仿洗脫標(biāo)題化合物，為淡黃色玻璃狀物(10.8g)。將該試樣從乙酸乙酯中結(jié)晶，以白色針狀物的形式得到標(biāo)題化合物，m.p.為151-154℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，6.76(d，J＝6.8Hz，1H)，5.93和5.82(兩個(gè)m，2H)，5.11(m，3H)，4.66(t，J＝5.3Hz，1H)，3.40(brt，J＝6.1Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.20(m，1H)，1.38(m，1H)。
(e)(1R，4S)-4-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇將(1R，4S)-4-[(5-氨基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(來自該實(shí)施例的d部分，9.63g，40.0mmol)、原甲酸三乙酯(150mL)和濃鹽酸(14mL)攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，使殘余固體分配在氯仿(300mL)和飽和碳酸鈉水溶液(100mL)中。用氯仿(2×100mL)萃取含水層。將合并的氯仿層干燥(硫酸鈉)。在減壓下蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，將黃色玻璃狀殘余物在硅膠柱上層析。用乙酸乙酯進(jìn)行洗脫以白色針狀物的形式從乙酸乙酯中得到標(biāo)題化合物(7.45g，74％)，m.p.為121-124℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.64(s，1H)，6.24和6.21(兩個(gè)m，2H)，5.75(m，1H)，4.75(t，J＝5.4Hz，1H)，3.34(m，2H)，2.95(m，1H)，2.75(m，1H)，1.75(m，1H)。
分析對(duì)于C11H11N4ClO的計(jì)算值C，52.70；H，4.42；N，22.35；Cl，14.14。實(shí)測(cè)值C，52.81；H，4.46；N，22.31；Cl，14.22。
(f)(+)-(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇將在液態(tài)氨(50mL)中的(1R，4S)-4-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(來自本實(shí)施例的e部分，2.00g，7.98mmol)，在25℃下，在Parr氏釜中攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，殘余固體在甲醇-乙腈中結(jié)晶，以白色棱晶的形式得到標(biāo)題化合物(1.61g，87％)，m.p.為195-200℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，8.06(s，1H)，7.21(br s，2H)，6.15和5.95(兩個(gè)m，2H)，5.61(m，1H)，4.76(t，J＝5.4Hz，1H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，2.92(m，1H)，2.71(m，1H)，1.67(m，1H)，[α]589+4.5°(c0.5，甲醇)。
分析對(duì)于C11H13N5O的計(jì)算值C，57.13；H，5.67；N，30.28。實(shí)測(cè)值C，57.25；H，5.67；N，30.33。
實(shí)施例2乙型肝炎病毒活性方法如Jansen.R.等人在1993年的Antimicrobial Agents andChemotherapy，第37卷，第3期，第441-447頁中所述，對(duì)抗乙型肝炎病毒的化合物的活性進(jìn)行評(píng)估。
結(jié)果抗乙型肝炎病毒的(+)-(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的IC50為1.0μM(n＝2)。發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞毒性為＞200μM。
實(shí)施例3片劑制劑通過將下述成分與聚乙烯吡咯烷酮的溶液濕法造粒，之后加入硬脂酸鎂并壓片制備下述制劑A、B和C。制劑Amg/片有效成分 250乳糖B.P. 210聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15羥基乙酸淀粉鈉 20硬脂酸鎂 5500制劑Bmg/片有效成分 250乳糖B.P. 150微晶纖維素PH 101 60聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15羥基乙酸淀粉鈉 20硬脂酸鎂 5500制劑Cmg/片有效成分 250乳糖B.P. 200淀粉 50聚乙烯吡咯烷酮 5硬脂酸鎂 4359
通過將混合的下述成分直接壓片來制備下述制劑D和E。制劑E中的乳糖為直接壓制型(Dairy Crest″Zeparox″)。
制劑Dmg/片有效成分 250預(yù)膠凝淀粉NF15 150400制劑Emg/片有效成分 250乳糖B.P. 150微晶纖維素 100500制劑F(控釋制劑)通過將下述成分與聚乙烯吡咯烷酮的溶液濕法造粒，之后加入硬脂酸鎂并壓片制備該制劑。
mg/片有效成分 500羥丙基甲基纖維素 112(Methocel K4M Premium)乳糖B.P. 53聚乙烯吡咯烷酮B.P. 28硬脂酸鎂 7700
藥物釋放發(fā)生在約6-8小時(shí)期間，在12小時(shí)之后完成。
實(shí)施例4膠囊制劑制劑A將上述實(shí)施例3中制劑D的成分混合，并將其裝入兩節(jié)的硬明膠膠囊中來制備膠囊制劑。制劑B(下述)以類似方式制備。
制劑Bmg/膠囊有效成分 250乳糖B.P. 143羥基乙酸淀粉鈉 25硬脂酸鎂 2420制劑Cmg/膠囊有效成分 250大粒凝膠4000 B.P. 350600將大粒凝膠4000 B.P.熔化，將所述有效成分分散在熔化物中，并將熔化物裝入兩節(jié)的硬明膠膠囊中來制備制劑C的膠囊。
制劑Dmg/膠囊有效成分 250卵磷脂100花生油100450將有效成分分散在卵磷脂和花生油中，并將分散體裝入軟的彈性明膠膠囊中來制備制劑D的膠囊。
制劑Emg/膠囊有效成分 150.0維生素E TPGS 400.0聚乙二醇400NF 200.5丙二醇USP 39.5將4kg的維生素E TPGS(得自Eastman Chemical Co.)在50℃加熱直至液化。向該液化的維生素E TPGS中加入加熱到50℃的2.005kg的聚乙二醇400(PEG400)(低級(jí)醛，＜10ppm，得自Union Carbide或Dow Chemical Co.)，并進(jìn)行攪拌直到形成均勻溶液。將產(chǎn)生的溶液加熱至65℃。將1.5kg的有效成分溶解在維生素E TPGS和PEG400的液化溶液中。在室溫下加入0.395kg的丙二醇并進(jìn)行攪拌，直到形成均勻溶液。將溶液冷卻至28-35℃。然后將溶液脫氣。優(yōu)選使用膠囊填充設(shè)備，在28-35℃將該混合物裝入12號(hào)橢圓形、白色、不透明的軟明膠膠囊中，該混合物的填充量與150mg不含揮發(fā)性物質(zhì)的化合物相當(dāng)。將膠囊外殼干燥至3-6％水的恒定填充濕度，外殼硬度為7-10牛頓，并將其放置在合適的容器中。
制劑F(控釋膠囊)通過用擠壓機(jī)擠壓成分a、b和c，之后將擠出物粒狀化并進(jìn)行干燥來制備下述控釋膠囊制劑。然后將干燥后的顆粒用控釋薄膜(d)包衣，并將其裝入兩節(jié)的硬明膠膠囊中。
mg/膠囊(a)有效成分250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖B.P.125(d)乙基纖維素 13513實(shí)施例5注射制劑制劑Amg有效成分200適量0.1M鹽酸溶液或0.1M氫氧化鈉溶液，使pH為4.0-7.0適量無菌水，使達(dá)到 10ml將所述有效成分溶解在大部分的水(35-40℃)中，用適量的鹽酸或氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)到4.0-7.0之間。加水使該批料達(dá)到所要求體積，并通過一個(gè)無菌微孔過濾器將其過濾到一個(gè)10ml的無菌琥珀色玻璃管形瓶中(類型1)，用無菌瓶塞封口并加封。
制劑B有效成分125mg適量無菌、無熱原的pH為7的磷酸鹽緩沖液，使達(dá)到 25ml
實(shí)施例6肌內(nèi)注射有效成分 200mg芐醇 0.10gGlycofurol 75 1.45g適量注射用水使達(dá)到3.00ml將所述有效成分溶解在glycofurol中。然后加入芐醇，并使其溶解，并加入水使體積達(dá)到3ml。然后將混合物通過一個(gè)無菌微孔過濾器過濾，并密封在無菌的3ml琥珀色玻璃管形瓶中(類型1)。
實(shí)施例7糖漿有效成分 250mg山梨糖醇溶液 1.50g丙三醇 2.00g苯甲酸鈉 0.005g調(diào)料，Peach 17.42.3169 0.0125ml適量純水以達(dá)到 5.00ml將所述有效成分溶解在丙三醇與大部分純水的混合物中。然后向該溶液中加入苯甲酸鈉的水溶液，之后加入山梨糖醇溶液，最后加入調(diào)料。用純水調(diào)整體積，并將其充分混合。
實(shí)施例8栓劑Mg/膠囊栓劑有效成分250硬脂，B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 17702020
將五分之一的Witepsol H15在最高45℃的蒸汽夾套鍋中熔化。將所述有效成分用一個(gè)200μm的篩子過篩，使用安裝有切割頭的Silverson，在混合下將其加入到熔化的基質(zhì)中，直到形成平滑的分散體。將混合物維持在45℃，向懸浮液中加入剩余的Witepsol H15，并進(jìn)行攪拌以保證均勻混合。將整個(gè)懸浮液通過250μm的不銹鋼濾網(wǎng)，在連續(xù)攪拌條件下使其冷卻到45℃。在38-40℃下，將2.02g的混合物裝入適當(dāng)?shù)?ml塑料模中。使栓劑冷卻到室溫。
實(shí)施例9陰道栓mg/陰道栓有效成分 250脫水葡萄糖 380馬鈴薯淀粉 363硬脂酸鎂 71000直接將上述成分混合。
權(quán)利要求
1.一種治療人體乙型肝炎病毒感染的方法，包括給予所述患者有效抗乙型肝炎治療量的(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的治療方法，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇琥珀酸鹽。
3.一種藥物組合物，其包含有效抗乙型肝炎病毒量的(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及用于它的藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，還含有一種不同于(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的抗病毒劑。
5.權(quán)利要求3或4的藥物組合物，為片劑或膠囊形式。
6.權(quán)利要求3或4的藥物組合物，為溶液、懸浮液或糖漿形式。
7.(1R，4S)-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇在生產(chǎn)治療或預(yù)防乙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及(1R,4S)－4－(6－氨基－9H－嘌呤－9－基)－2－環(huán)戊烯－1－甲醇和它在治療乙型肝炎感染醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D473/34GK1346356SQ00806018
公開日2002年4月24日 申請(qǐng)日期2000年2月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月12日
發(fā)明者S·M·達(dá)盧格 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司