專利名稱：集成整體式微結(jié)構(gòu)電噴射及液相色譜系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及一種用微電動(dòng)機(jī)械系統(tǒng)(MEMS)技術(shù)制造的集成小型化學(xué)分析系統(tǒng)。本發(fā)明特別涉及一種集成整體式微結(jié)構(gòu)電噴射及液相色譜裝置。與傳統(tǒng)系統(tǒng)相比，其在例如藥品發(fā)現(xiàn)中使用的通過質(zhì)譜法進(jìn)行高通過量的分析方面且有顯著的優(yōu)點(diǎn)。
背景技術(shù)：
藥品的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的新發(fā)展對(duì)于分析技術(shù)產(chǎn)生了新的需求。例如，經(jīng)常采用組合化學(xué)發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物，或者產(chǎn)生先導(dǎo)化合物的變種。組合化學(xué)技術(shù)可以在相對(duì)短的時(shí)間(在日或者周的數(shù)量級(jí))內(nèi)產(chǎn)生數(shù)以千計(jì)或者百萬(wàn)計(jì)的化合物(組合庫(kù))。及時(shí)有效地檢測(cè)這樣大量的化合物的生物學(xué)活性需要高通過量的篩選方法，這些方法對(duì)每種待選化合物的特性都能夠進(jìn)行快速的分析。
常常針對(duì)某種分子目標(biāo)同時(shí)檢測(cè)組合庫(kù)中的化合物。例如可以在一個(gè)96孔的酶標(biāo)板中進(jìn)行酶標(biāo)比色測(cè)量。每個(gè)孔中的等分試樣的酶與數(shù)十或者數(shù)千化合物結(jié)合。有效的酶抑制劑可以防止因正常的酶反應(yīng)顯現(xiàn)的顏色，從而能夠快速得到光譜(或者視覺)的檢測(cè)結(jié)果分析。如果在每個(gè)孔中有十種化合物，那么整個(gè)酶標(biāo)板上可以篩選960種化合物，在105個(gè)酶標(biāo)板上常?？梢院Y選數(shù)十萬(wàn)種化合物，從而可以快速自動(dòng)地檢測(cè)化合物。
然而，往往由于組合庫(kù)的合成方式難于確定在一個(gè)組合庫(kù)中的某些部分存在的化合物。例如美國(guó)專利5,182,366中的隨機(jī)的肽合成“分裂-和-結(jié)合”方法說明了一種產(chǎn)生肽庫(kù)的方法，庫(kù)中每個(gè)樹脂珠均承載一個(gè)唯一的肽鏈。在96孔酶標(biāo)板的每個(gè)孔中設(shè)置十個(gè)樹脂珠，接著從樹脂珠上分離液體，然后去掉分離劑，在板的各個(gè)孔中得到十個(gè)(或者以下)肽?？梢栽诎蹇字羞M(jìn)行酶標(biāo)分析，在105個(gè)酶標(biāo)板中可以篩選100,000個(gè)肽。然而，由于還不知道肽的個(gè)性，因此這就需要分析每個(gè)孔中的內(nèi)容物。
肽可以通過從每個(gè)孔中去除一部分溶液，然后把這些內(nèi)容物注入到分離裝置，例如與質(zhì)譜儀耦聯(lián)的液相色譜或者毛細(xì)管電泳儀中。假如這種方法每個(gè)試樣分析要5分鐘，假定方法是完全自動(dòng)化的并且每天工作24小時(shí)，那么分析105個(gè)96孔酶標(biāo)板的內(nèi)容要一個(gè)月以上。
這個(gè)例子表明迫切需要一種快速分析大量化合物或者化合物復(fù)雜混合物的方法，特別是在高通過量篩選方面。產(chǎn)生大數(shù)量化合物，例如通過組合化學(xué)的技術(shù)已經(jīng)形成了。對(duì)于大范圍的目標(biāo)，正研制過量篩選方法，而某些類型的篩選，例如上述比色酶標(biāo)和ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)技術(shù)，已經(jīng)良好地建立了。如上例中指出，瓶頸往往發(fā)生在必須分析化合物的混合物，甚至多重單一化合物的性質(zhì)時(shí)。
當(dāng)考慮當(dāng)前的分子生物技術(shù)發(fā)展時(shí)會(huì)進(jìn)一步理解這一需要。通過新的DNA順序分析產(chǎn)生了巨量的基因序列的庫(kù)。這個(gè)新的信息寶庫(kù)產(chǎn)生了對(duì)疾病過程機(jī)制的新的深入了解。特別是，基因組的發(fā)展領(lǐng)域允許快速地辨識(shí)藥物開發(fā)工作的新目標(biāo)。測(cè)定個(gè)體之間的遺傳差異開辟了按個(gè)體的特殊基因形式針對(duì)個(gè)體為目標(biāo)的藥物的可能性。取代通過用昂貴的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)細(xì)胞毒性，特異性，及其它的藥理學(xué)應(yīng)當(dāng)可用高通過量測(cè)定進(jìn)行。在藥物研發(fā)的早期詳細(xì)地定性潛在藥物或者先導(dǎo)成分，因此能大大節(jié)省時(shí)間和金錢。
對(duì)于這些新目標(biāo)所需的至關(guān)重要的篩選方法的開發(fā)常常取決于可否得到快速分離和分析檢測(cè)結(jié)合的分析技術(shù)。例如測(cè)定候選藥物的毒性代謝以既辨識(shí)候選藥物也辨識(shí)該候藥物的代謝產(chǎn)物。測(cè)定特異性需要辨識(shí)不同地結(jié)合至兩個(gè)目標(biāo)分子，例如病毒蛋白酶和哺乳動(dòng)物蛋白酶的化合物。
因此提供有效地進(jìn)行蛋白篩選的方法以便在評(píng)估早期得到藥品的藥物動(dòng)力學(xué)輪廓是有優(yōu)越性的。了解一種新的化合物如何在身體中吸收及如何代謝，可使人們能夠預(yù)測(cè)提高藥性或者缺乏藥性的可能性。
由于每天產(chǎn)生大量的化合物，因此對(duì)于藥品發(fā)現(xiàn)來說，用于識(shí)別藥物價(jià)值的分子量的改進(jìn)系統(tǒng)也是迫切需要的。
還希望提供與基因或者在有關(guān)疾病中起一定作用的基因產(chǎn)物相互作用的化合物的快速順序分析和識(shí)別?？焖俚捻樞蚍治隹梢钥朔托屎唾M(fèi)時(shí)間的逐個(gè)分析化合物的瓶頸。
因此，迫切需要高通過量的篩選和辨識(shí)化合物目標(biāo)反應(yīng)，以識(shí)別潛在的候選藥物。
已經(jīng)開發(fā)了用于快速分析大量樣品的微片基的分離裝置。與其它常規(guī)的分離裝置比較，這些微片基的分離裝置有較高的樣品通過量，較低的樣品和試劑用量，以及產(chǎn)生較少的化學(xué)廢物。對(duì)于大量應(yīng)用，微片基分離裝置的液體流速范圍為大約1-300nL/分鐘。
微片基分離裝置包括那些用于毛細(xì)電泳(CE)，毛細(xì)電色譜(CEC)和高效液相色譜(HPLC)的裝置。見Harrison et al,Science1993,261,859-897；Jacobson et al.Amal.Chem.1994,66,1114-1118；Jacobson et al.Amal.Chem.1994,66,2369-2373。與常規(guī)的分析儀器比較，這些分離裝置能夠快速分析并且改進(jìn)了準(zhǔn)確性和可靠性。
液相色譜(LC)是分離液體成分以作順序分析和/或辨識(shí)的良好可行的分析方法。傳統(tǒng)上，液相色譜使用一種分離柱，諸如一種圓柱形管，填充以緊密包裹的小珠、凝膠或者其它適當(dāng)?shù)姆蛛x用特殊材料以提供較大的表面積。較大表面積有助于液體與所述特殊材料相互作用，并且緊密包裝的、特殊材料的隨機(jī)間隔迫使液體流過比柱長(zhǎng)度長(zhǎng)得多的有效路徑。特別地，液體的成分與靜態(tài)相(色譜柱中的顆粒)及活動(dòng)相(流經(jīng)液相色譜柱的液體洗提液體液)根據(jù)每個(gè)成分的分離系數(shù)進(jìn)行相互作用。分離系統(tǒng)被定義為被分析物和靜態(tài)相相互作用所用的時(shí)間與它和活動(dòng)相相互作用所用的時(shí)間的比。被分析物和靜態(tài)相相互作用所用的時(shí)間越長(zhǎng)，分離系數(shù)越高，被分析物滯留在液相色譜柱中的時(shí)間越長(zhǎng)。在從液相色譜柱洗提之后，可以通過把柱的出口連接到柱后檢測(cè)器而用色譜法檢測(cè)成分。
色譜檢測(cè)器根據(jù)排出液的折光率、紫外線和/或可見光的吸收率的改變，或者用適當(dāng)波長(zhǎng)激發(fā)后的熒光，以檢測(cè)分離的成分。另外，分離的成分可以從液相色譜柱通過進(jìn)入到其它類型的分析儀器進(jìn)行分析。分析的結(jié)果取決于由液相色譜柱分離的成分的相繼到達(dá)，因此是時(shí)間依賴性的。
最好使從液相色譜柱到檢測(cè)器之類的分析儀器的液體傳輸長(zhǎng)度達(dá)到最小以使擴(kuò)散最小從而使分離效率和分析靈敏度達(dá)到最大。所述傳輸長(zhǎng)度稱為無效容量或者柱外容量。
毛細(xì)電泳是利用分子的電泳特性和/或液體在細(xì)毛細(xì)管中的電滲透流分離液體的成分。通常，具有100微米內(nèi)徑或更細(xì)的熔合硅毛細(xì)管填充以含電解質(zhì)的緩沖溶液。毛細(xì)管的每個(gè)末端均位于含有緩沖電解質(zhì)的分離液中。
將一個(gè)勢(shì)電壓施加在一個(gè)緩沖池中，使第二個(gè)勢(shì)電壓處于另一個(gè)緩沖池中。帶正電荷和帶負(fù)電荷的物質(zhì)在由施加于支緩沖池上的勢(shì)電位所建立的電場(chǎng)影響下沿相反的方向遷移。電滲透流被定義為由于帶電物質(zhì)從緩沖液的遷移產(chǎn)生的沿毛細(xì)管壁的液流。當(dāng)在溶劑中時(shí)，一些分子作為帶電物質(zhì)存在且將遷移通過基于摩爾物質(zhì)的荷質(zhì)比的毛細(xì)管。這種遷移定義為電泳的運(yùn)動(dòng)性。液體的每個(gè)成分的電滲透流和電泳的運(yùn)動(dòng)性決定了每個(gè)液體成分的總遷移。因沿分離孔道壁的磨擦牽拉減少，因此由電滲透得到的液流分布圖是扁平的。這使在整個(gè)液相色譜上的分離得到改善，這里流動(dòng)分布圖是由加壓驅(qū)動(dòng)流動(dòng)產(chǎn)生的拋物線。
毛細(xì)管電色譜是混合技術(shù)，它在以典型液相色譜的固體靜態(tài)相填充的毛細(xì)管柱內(nèi)利用了電泳分離法的電驅(qū)動(dòng)流動(dòng)特性。它把反相液相色譜的分離能力與毛細(xì)電泳的高效率相結(jié)合。在液相色譜上毛細(xì)管電色譜分離可以得到高效率，因?yàn)榕c由壓力驅(qū)動(dòng)流動(dòng)得到的拋物線分布圖相比較，因沿分離孔道壁的磨擦牽拉的減少，由電滲透得到的液流分布圖是扁平的。而且，因?yàn)殡姖B透流不會(huì)產(chǎn)生回壓，因此在毛細(xì)管電色譜中可以比液相色譜中使用更小的顆粒尺寸。與電泳相比，由于被分析物在使用液相色譜分離機(jī)制的柱顆粒的靜態(tài)相和活動(dòng)相之間分開，因此毛細(xì)管電色譜能夠分離中性分子。
這種分離裝置的分離產(chǎn)物可以作為液樣引入一種用于產(chǎn)生電噴射電離的裝置?？梢园央妵娚溲b置與大氣壓力電離質(zhì)譜儀(APIMS)對(duì)接。
一個(gè)電噴射系統(tǒng)50的簡(jiǎn)圖示于

圖1。當(dāng)將足夠的電位差Vspray施加在排出毛細(xì)管口的導(dǎo)電和部分導(dǎo)電的液體和一個(gè)電極之間以便產(chǎn)生一個(gè)從電噴射裝置的毛細(xì)管52的頂端或者末端發(fā)散的電力線濃度時(shí)，產(chǎn)生電噴射。當(dāng)在毛細(xì)管的頂端相對(duì)于一個(gè)引出電極54，諸如設(shè)在到質(zhì)譜儀的離子采樣口上的電極施加正電壓Vspray時(shí)，電場(chǎng)引起液體內(nèi)帶正電離子轉(zhuǎn)移至毛細(xì)管頂端的液面。當(dāng)在毛細(xì)管的頂端相對(duì)于一個(gè)引出電極54，諸如設(shè)在到質(zhì)譜儀的離子采樣口上的電極施加負(fù)電壓Vspray時(shí)，電場(chǎng)使液體內(nèi)帶負(fù)電離子遷移到毛細(xì)管頂端的液面。
在溶化離子的排斥力超過被電噴液樣的表面張力時(shí)，一定容積的液樣被拉成圓錐形，公知為Taylor圓錐56，它從毛細(xì)管的頂端伸出。小的帶電滴從Taylor圓錐56的頂端形成并且被吸向引出電極54。這個(gè)現(xiàn)象例如，已經(jīng)由Dole et al.,Chem Phys.1968,49,2240和Yamashitaamd Fenn,J.Phys.Chem1984,88,4451等披露。需要引發(fā)電噴射的勢(shì)電壓取決于溶液的表面張力，例如，由Smith,IEEE Trans.Ind.App.1998,IA-22,527-535所述。通常，所述電場(chǎng)為約106V/M的數(shù)量級(jí)。毛細(xì)管的物理尺寸決定引起電噴射所需要的電力線密度。
電噴射電離的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)由質(zhì)譜儀檢測(cè)器測(cè)量的被分析物的響應(yīng)取決于被分析物在場(chǎng)中的濃度并且與液體流速無關(guān)。給定濃度的溶液中的被分析物的響應(yīng)可用與質(zhì)譜儀結(jié)合的電噴射電離作比較100微升/分鐘比100納升/分鐘的流速。
在每分鐘納升數(shù)量級(jí)流量下的電噴射電離的過程被稱作“納電噴射”。由于在從毛細(xì)管流出的液流中存在被分析物的分子，因此進(jìn)入API質(zhì)譜儀的離子采樣口的電噴射產(chǎn)生一個(gè)定量的響應(yīng)。
因此，最好提供一種電噴射電離裝置，用于使上游與基于微片的分離裝置整合，并且使下游與API-質(zhì)譜儀裝置整合。
已經(jīng)有人企圖生產(chǎn)產(chǎn)生納電噴射的電噴射裝置。例如，Wilm和Mann,Anal.Chem.1996,68,1-8說明了由拉制成內(nèi)徑2-4微米的熔合硅毛細(xì)管以200納升/分鐘流速形成電噴射過程。特別地，在距離API質(zhì)譜儀的離子采樣口1-2毫米處、以600-700V電壓用內(nèi)徑2微米且外徑5微米的拉制熔合硅毛細(xì)管實(shí)現(xiàn)20納升/分鐘流量的納電噴射。
Ramsey et al.,Anal.Chem.1997,69,1174-1178說明了從帶有一個(gè)10微米深，60微米寬和33毫米長(zhǎng)的封閉分離孔道的平面玻璃微片的邊緣產(chǎn)生的9納升/分鐘流量的納電噴射，使用電滲透流動(dòng)并且在微片的邊緣對(duì)流出封閉分離孔道的液體施加4.8千伏的電壓以形成電噴射，微片距離API質(zhì)譜儀的離子采樣口3-5毫米。在形成Taylor圓錐和從微片的邊緣形成穩(wěn)定的納電噴射之前在微片邊緣收集約12納升的液樣。然而，收集大約12納升的液樣會(huì)導(dǎo)致液體的重新混合，從而破壞了分離孔道中已經(jīng)完成的分離。重混合在微片邊緣處引起帶加寬，從根本上限制其對(duì)被分析物檢測(cè)用的納電噴射質(zhì)譜的應(yīng)用能力。這樣，使毛細(xì)管電泳后的由此微片裝置邊緣產(chǎn)生的納電噴射或毛細(xì)管電色譜分離后產(chǎn)生的電噴射變得不實(shí)際。而且，由于這種裝置提供了一個(gè)扁平的表面，從而提供一個(gè)相對(duì)小量的物理粗糙度，由于電力線密度低，因此為了形成電噴射，此裝置要求不切實(shí)際的高電壓以發(fā)起電噴射。
Xue,Q.；Foret,F.；Dunayevskiy,Y.M.；Zavracky,P.M.；McGruer,N.E.；Karger,B.L.Anal.Chem.1997,69,426-430說明由帶有一個(gè)25微米深，60微米寬和33毫米長(zhǎng)的分離孔道的平面玻璃微片的邊緣產(chǎn)生穩(wěn)定的納電噴射流，并且在微片的邊緣對(duì)流出封閉的分離孔道的液體施加4.2千伏的電壓以形成電噴射，微片距離API質(zhì)譜儀的離子采樣口3-8毫米。用一個(gè)推注泵向玻璃微片電噴射器以100-200納升/分鐘的流量發(fā)送液樣。玻璃微片的邊緣由疏水涂層處理以減輕與由扁平表面產(chǎn)生的納電噴射相關(guān)的困難，并且對(duì)納電噴射的穩(wěn)定性稍有改善。以此方式從扁平表面產(chǎn)生的電噴射又會(huì)引起不良的電力線密度，并且產(chǎn)生低效率的電噴射。
Desai et al 1997 International Conference on Solid-State Sensors andActuator,Chicago,Jute 16-19,1997,927-930說明了一種多步驟處理，用以在直徑1-3微米或者寬1-3微米，長(zhǎng)40微米的硅微片上產(chǎn)生一個(gè)噴口，并且在距離API質(zhì)譜儀的離子采樣口0.25-0.4mm的整個(gè)微片上施加4KV的電壓。這種納電噴射噴口減少了液樣的無效體積。然而，噴口從微片的延伸使噴口受到意外的破損。因?yàn)槭褂孟鄬?duì)高的噴射電壓且噴口設(shè)置得非常接近質(zhì)譜儀的采樣口，因此得到差的電力線密度且造成電噴射的效率不高。
所有上述裝置中，從單片上發(fā)出的邊緣噴射是不良控制的過程，因?yàn)椴荒車?yán)格并且重復(fù)地確定微片邊緣的物理形狀。在另一個(gè)邊緣噴射的例子中，噴注嘴，如小段無縫毛細(xì)管，分離并且獨(dú)立地附著在微片的邊緣上。這種處理本身成本效益低并且不可靠，對(duì)微片的構(gòu)造會(huì)造成空間上的限制，從而不適于生產(chǎn)。
因此，希望提供一種有可控制噴射的電噴射電離裝置，及一種易于大量復(fù)制和生產(chǎn)這樣裝置的方法。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了一種基于微片的電噴射裝置以產(chǎn)生液樣的可復(fù)制的、或可控制的和增強(qiáng)的液樣納電噴射電離。所述電噴射裝置可以下游對(duì)接到大氣壓電離質(zhì)譜儀(API-MS)以分析電噴射的液體，和或上游地對(duì)接小型液相分離裝置，其可以具有例如，塑料或者硅基片或芯片。
本發(fā)明的電噴射裝置通常包括一個(gè)硅基片或者微片，它在入注表面的入口和排出表面(主表面)的噴口之間限定了一個(gè)孔道，使得由電噴射裝置產(chǎn)生的電噴射通常大致垂直于入注表面。噴口具有一個(gè)由從排出表面凹陷的環(huán)形部分。此環(huán)形凹陷從外徑徑向伸出。噴口的頂端與入注表面共面或平齊，并且不超出入注表面，從而保護(hù)噴口不受意外的破損。噴口、孔道和凹陷部通過反應(yīng)性離子蝕刻和其它的標(biāo)準(zhǔn)半導(dǎo)體技術(shù)從硅基片上蝕刻出。
硅基片的全部表面上最好具有通過氧化產(chǎn)生于其上的氧化硅層，以使液樣與基片電絕緣并且使排出表面和入注表面相互絕緣，從而不同的勢(shì)電壓可以分別施加在各個(gè)表面和液樣上。氧化硅層還提供了生物適應(yīng)性。所述電噴射裝置還包括至少一個(gè)貫穿氧化層與基片電接觸的控制電極，用于向基片施加電場(chǎng)。
最好通過反應(yīng)性離子蝕刻和其它標(biāo)準(zhǔn)的半導(dǎo)體技術(shù)從硅基片上蝕刻噴口、孔道和凹陷部。入注側(cè)的零件、貫穿基片的液體孔道、注射側(cè)的零件，和控制電極從單晶硅基片上整體地形成。即，它們?cè)诓恍枰僮骰蛘哐b配獨(dú)立部件的生產(chǎn)過程中形成并且是這種生產(chǎn)過程的結(jié)果。
因?yàn)樗鲭妵娚溲b置是使用反應(yīng)性離子蝕刻和其它的標(biāo)準(zhǔn)的半導(dǎo)體技術(shù)生產(chǎn)的，因此這種裝置的尺寸可以非常小，例如，內(nèi)徑小到2微米，外徑小到5微米，高度小到250微米，容積僅有4.9PL(微微升)。相反，由玻璃微片的扁平邊緣形成的電噴射裝置會(huì)對(duì)比19.8納升的分離孔道引起12納升的無效容積，從而使得液體成分能夠重新混合并破壞由分離孔道進(jìn)行的分離。電噴射裝置的微米級(jí)尺寸使無效容積的量最小，從而增加了效率和分析靈敏度。
本發(fā)明的電噴射裝置提供高效率和有效的電噴射形成。通過提供一種噴射出微米數(shù)量級(jí)液體的電噴射表面，電噴射裝置限制了產(chǎn)生Taylor圓錐所需要的電壓，因?yàn)榇穗妷喝Q于噴口的直徑、液體的表面張力和噴口到引出電極的距離。所述電噴射的噴口提供微米數(shù)量級(jí)的物理粗糙度，在其上集中一個(gè)大的電場(chǎng)。而且，此電噴射裝置可以在排出表面提供附加的電極，其上可以施加電勢(shì)，而且與液體的電位和引出電極無關(guān)地控制電勢(shì)，以有利于改變和優(yōu)化電場(chǎng)。因此，噴口和附加電極的結(jié)合加強(qiáng)了噴口和引出電極之間的電場(chǎng)。由液體和引出電極之間的電位差產(chǎn)生的106或者更大數(shù)量級(jí)的大電場(chǎng)，直接施加在液體上而不是不均勻地在空間分布。
由于減少柱外容積的結(jié)果，本發(fā)明中基于微片的電噴射電離裝置提供最小的柱外彌散，并且提供高效的、可復(fù)制的、可靠的和穩(wěn)定的電噴射形成。此電離裝置的結(jié)構(gòu)也是堅(jiān)固的，以便方便地高成本效益、高產(chǎn)量加工地成批生產(chǎn)電噴射裝置。
在工作中，導(dǎo)電或者部分導(dǎo)電的液樣經(jīng)入注表面上的進(jìn)入口被引入孔道?；蚪柚谠谝后w發(fā)送孔道內(nèi)到電噴射裝置的電線，或借助于形成在與周圍表面區(qū)域和基片絕緣的入注表面上的電極，把液樣和噴口保持在施加在液體上的電壓。在噴口頂端上的電場(chǎng)強(qiáng)度通過向基片和/或排出表面施加電壓加強(qiáng)，最好被增大至大約是施加到液體上的電壓的一半。這樣，通過獨(dú)立控制液體/噴口和基片/排出表面電壓，本發(fā)明的電噴射裝置使得從噴口發(fā)出的電力線達(dá)到最佳。而且，當(dāng)此電噴射裝置下游對(duì)接質(zhì)譜裝置時(shí)，獨(dú)立地控制液體/噴口和基片/排出表面電壓還能夠把電噴射引入質(zhì)譜裝置的接收區(qū)并且使之理想化。
本發(fā)明的電噴射裝置可以設(shè)置在距API質(zhì)譜儀1-2毫米或者達(dá)10毫米處，通過例如在噴口上施加700伏的電壓，在基片和/或硅微片的平面排出表面上施加0-350伏的電壓，形成一個(gè)流速為20納米/分鐘的穩(wěn)定的納電噴射。
由于使用標(biāo)準(zhǔn)的、良好控制的薄膜工藝的硅生產(chǎn)不僅消除了這種微元件的操作而且能夠快速平行地加工功能相同的元件，因此可以在一個(gè)單一的微片上生產(chǎn)多個(gè)本發(fā)明的電噴射裝置的陣列或者組合。噴口可以徑向地圍繞一個(gè)靠近微片中心的相對(duì)小直徑的圈設(shè)置。這樣，本發(fā)明的電噴射裝置提供非常優(yōu)越的時(shí)間和成本效益、控制性和復(fù)制性。這種電噴射裝置的低成本允許一次性的使用，從而可以消除不同液樣品的交叉污染。
本發(fā)明的電噴射裝置可以在上游與微型液樣處理裝置成為一體，并且在下游與API質(zhì)譜儀成為一體。電噴射裝置可以片對(duì)片地粘合在能夠?qū)嵭欣?，毛?xì)電泳、毛細(xì)電、樣和色譜、液相色譜(LC)或任何其它凝結(jié)相分離技術(shù)的硅微片基液體分離裝置上。這種電噴射裝置還可以用任何適當(dāng)?shù)姆椒ńY(jié)合在玻璃和/或聚合物基的硅微片基液體分離裝置上。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，可以提供一個(gè)微片基的液相色譜裝置。此液相色譜裝置通常包括一個(gè)分離基片或薄片，它在入口和儲(chǔ)槽之間限定了一個(gè)引入孔道，并在儲(chǔ)槽與小出口之間界定一個(gè)分離孔道。此分離孔道填裝有分離柱，這些分離柱從垂直于流經(jīng)分離孔道的流體的分離孔道中一個(gè)側(cè)壁伸出。這些分離柱最好不超過分離基片的平面，并且最好與之同平面或者平齊，以使它們?cè)谏a(chǎn)過程中受到防破損保護(hù)。成分分離發(fā)生在分離孔道中，這里，通過對(duì)流經(jīng)分離孔道的液體相互作用提供較大的表面積，分離柱執(zhí)行液相色譜功能?？梢栽诜蛛x表面上粘合一個(gè)覆蓋基片以封閉儲(chǔ)槽和鄰接覆蓋基片的分離孔道。
此液相色譜裝置還包括一個(gè)或多個(gè)電極以沿液體孔道的位點(diǎn)向液體施加電勢(shì)。沿液體路徑施加不同的電勢(shì)可以加速液體流過液體孔道。
引入孔道和分離孔道，入口和出口及分離柱最好通過反應(yīng)離子蝕刻和其它標(biāo)準(zhǔn)半導(dǎo)體加工技術(shù)在硅基片上蝕刻出。分離柱最好是氧化的硅柱，可以對(duì)它們進(jìn)行化學(xué)修改以使液樣與靜態(tài)分離柱之間的互相作用理想化。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，液相色譜裝置可以與電噴射裝置集成一體，從而液相色譜裝置的出口形成與電噴射裝置的入口的均勻?qū)?，從而允許在片地從液相色譜裝置向電噴射裝置發(fā)送液體以產(chǎn)生電噴射。電噴射裝置的噴口、孔道和凹陷可以從液相色譜裝置的基片上蝕刻出。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，可以在一個(gè)單片上形成多個(gè)液相色譜-電噴射裝置，以便為之后的順序分析向一個(gè)公共點(diǎn)發(fā)送多個(gè)樣品。電噴射裝置的多個(gè)噴口在單片中心附近、繞一具有較小直徑的圓徑向設(shè)置。
電噴口在一多系統(tǒng)片上的徑向分布陣列可以通過把噴口設(shè)置在采樣口附近而使其與質(zhì)譜儀的采樣口對(duì)接。電噴射噴口的緊密徑向結(jié)構(gòu)允許其緊靠質(zhì)譜儀的采樣口設(shè)置。
因此，多系統(tǒng)片提供一種用微電化學(xué)系統(tǒng)(MEMS)技術(shù)制造的快速的連續(xù)化學(xué)分析系統(tǒng)。例如，多系統(tǒng)片允許多種樣品的自動(dòng)連續(xù)分離和注入，從而產(chǎn)生非常大的分析通過量，并且利用質(zhì)譜儀進(jìn)行例如，藥品開發(fā)用的高通過量化合物檢測(cè)。
附圖的簡(jiǎn)要說明本發(fā)明文件包括至少一張用彩色繪出的附圖。根據(jù)要求并付必要費(fèi)用可由專利商標(biāo)局提供帶有彩色附圖的本專利的復(fù)印件。
圖1描述了一種電噴射系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖；圖2描述了本發(fā)明中電噴射裝置的透視圖；圖3是圖2所示的電噴射裝置的平面圖；圖4描述了圖3所示裝置中沿4-4線所作的截面圖；圖5描述了包括本發(fā)明電噴射裝置的電噴射系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖；圖6描述了在裝置的排出表面上設(shè)有多個(gè)電極的電噴射裝置的平面圖；圖7描述了沿線7-7的圖6中電噴射裝置的截面圖；圖8描述了裝在本發(fā)明電噴射裝置中的反饋控制電路；圖9-20G描述了所述電噴射裝置的生產(chǎn)過程的例子；圖21A描述了位于距電噴射裝置入口一定距離并且用于向此入口發(fā)送液體的壓電吸管的截面圖；圖21B描述了一種毛細(xì)管的截面圖，所述毛細(xì)管用于輸送液樣并在此前連接至電噴射裝置的入口；圖22描述了一個(gè)包括上游液體發(fā)送裝置及一個(gè)與液體發(fā)送裝置均勻?qū)拥碾妵娚溲b置；圖23A描述了一個(gè)包括反應(yīng)孔塊和子板的微片基組合化學(xué)系統(tǒng)的分解透視圖；圖23B為沿線23B-23B的圖23A中微片基組合化學(xué)系統(tǒng)的截面圖；圖24A和24B描述了從一個(gè)整體硅片基噴口發(fā)出的實(shí)際的Taylor圓錐；圖24C和24D分別是圖24A和24B中電噴射裝置和質(zhì)譜系統(tǒng)的透視圖和側(cè)截面圖；圖24E描述了50％的水、50％含有0.1％的甲酸的甲醇、0.1％乙酰腈和2毫摩爾乙酰氨的1微克/升PPG425的質(zhì)譜，其是在333納升/分鐘的流量下采集的；圖25A描述了用于與本發(fā)明電噴射裝置均勻地集成的一種液相色譜裝置的分解透視圖；圖25B描述了圖25A中液相色譜裝置沿線25B-25B所示的截面圖；圖26描述了一種液相色譜裝置的平面圖，所述液相色譜裝置具有一形成與離片(off-chip)裝置相連的離片的出口；圖27描述了一種液相色譜裝置的平面圖，所述液相色譜裝置具有形成與在片(on-chip)裝置互連的在片的出口；圖28-29描述了具有不同構(gòu)形的液相色譜裝置的截面圖；圖36A-46C描述了液相色譜裝置的生產(chǎn)程序的一個(gè)例子；圖47描述了一個(gè)含有與電噴射裝置均勻地集成的液相色譜裝置的一個(gè)系統(tǒng)的截面圖；圖48描述了圖47中系統(tǒng)的平面圖；而圖49描述了圖47中系統(tǒng)的噴口的詳圖。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種硅微片基的電噴射裝置，其用于產(chǎn)生液樣的電噴射電離；此電噴射裝置可以下游對(duì)接一個(gè)用于分析電噴射的液體的大氣壓電離質(zhì)譜儀(API-MS)。本發(fā)明的另一個(gè)方面是一個(gè)集成小型化液相分離裝置，它例如可以是與電噴射裝置集成一體的玻璃、塑料或硅基片。以下的說明代表在液相色譜分離裝置范圍中的本發(fā)明。然而應(yīng)當(dāng)理解，可以利用其它的微片基分離裝置來制造等效的裝置。以下給出的說明用于使領(lǐng)域內(nèi)的一般技術(shù)人員能夠理解和應(yīng)用本發(fā)明。特定應(yīng)用的說明只作為舉例。對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的一般技術(shù)人員，很容易看出，對(duì)這些選實(shí)施例可以作各種修改，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下，本申請(qǐng)中所定義的一般原理可以用于其它的實(shí)施例和應(yīng)用中。因此，本發(fā)明不受所示實(shí)施例的限制，但應(yīng)與本申請(qǐng)所披露的原理和特征一致的最寬范圍相符合。電噴射裝置圖2-4分別描述了本發(fā)明的電噴射裝置100的透視圖、平面圖和截面圖。本發(fā)明的電噴射裝置通常包括一個(gè)硅基片或微片或薄片102，它在入注表面108上的入口106和在排出表面112上的噴口110之間限定了一個(gè)貫通基片102的孔道104。所述孔道可具有任何適當(dāng)?shù)慕孛嫘螤?，如圓形或矩形。噴口110具有一個(gè)內(nèi)徑和一個(gè)外徑，并且由凹陷區(qū)域114限定。區(qū)域114從排出表面112凹陷，從噴口110向外伸并且可以是環(huán)形的。噴口110的頂端不超過排出表面112且最好與之共面或者平齊，從而保護(hù)噴口110不受意外的破損。
入注表面108最好相對(duì)于排出表面112。然而，盡管圖中未示，入注表面可以與排出表面鄰接，從而使在入口和噴口之間延伸的孔道在裝置內(nèi)轉(zhuǎn)向。在這種結(jié)構(gòu)中，電噴射裝置包括兩個(gè)結(jié)合在一起的基片。第一基片限定了一個(gè)貫穿基片的孔道，該孔道在結(jié)合表面和排出表面之間延伸且與結(jié)合表面相對(duì)。第一基片還可限定一個(gè)從結(jié)合表面凹入的開式孔道，所述結(jié)合表面以貫通基片的孔道的孔口和入注表面伸出，以便使第二基片的結(jié)合表面在結(jié)合第一和第二基片時(shí)封閉了開式孔道。另外，第二基片可以限定一個(gè)從結(jié)合表面凹入的開式孔道，以便第一基片的結(jié)合表面在結(jié)合第一和第二基片時(shí)封閉此開式孔道。在另一種變形中，第一基片還可限定有一個(gè)第二貫通基片的孔道，而開式孔道可以在兩個(gè)貫通基片的孔道之間延伸。這樣，入注表面與排出表面就成為同一個(gè)表面。
排出表面112的一個(gè)格柵區(qū)域116在噴口110和凹陷區(qū)域114的外部，并且可以提供一個(gè)其上可形成一個(gè)導(dǎo)電材料層119的表面，所述導(dǎo)電材料層119包括一個(gè)導(dǎo)電電極120，它用于向基片102施加一個(gè)電位以改變?nèi)胱⒈砻?12(包括噴口頂端110)與引出電極54之間的電場(chǎng)結(jié)構(gòu)。另外，導(dǎo)電電極54可以設(shè)置在入注表面108(未示出)上。
電噴射裝置100還包括一層覆蓋在基片102上的氧化硅118，電極112穿過它或在排出表面112上或在入注表面108上與基片102接觸。在孔道104壁上形成的氧化硅118使其中的液體與硅基片102形成電隔離，從而允許不同的電位能獨(dú)立、持久地作用于孔道104中的液體和硅基片102。獨(dú)立改變液體和基片電位的能力允許經(jīng)過改變電力線結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)理想的電噴射，如下文所述。另外，在用于規(guī)定用途時(shí)，可以將基片102控制至與液體相等的電位。
如圖5所示，為了產(chǎn)生一個(gè)電噴射，可以通過例如毛細(xì)管52或微量吸移管把液體發(fā)送到電噴射裝置100的入口106。此液體經(jīng)一個(gè)位于毛細(xì)管52中或者孔道104中的電線(未示出)受到勢(shì)電壓Vfluid，或者經(jīng)一個(gè)設(shè)在入注表面108上并且與周圍的表面區(qū)域和基片102絕緣的電極(未示出)受到此電壓。還可將一勢(shì)電壓Vsubstrate施加在格柵116上的電極120上，其數(shù)值最好可以調(diào)節(jié)以使電噴射特性理想化。液體流經(jīng)孔道104并以非常細(xì)，高度帶電的液滴58形式從噴口110排出或射出。電極54可以被保持在勢(shì)電壓Vextract以便在電場(chǎng)的影響下朝引出電極54牽引電噴射。由于存在影響電場(chǎng)的相對(duì)電勢(shì)，因此易于調(diào)節(jié)和改變液體、基片和引出電極的勢(shì)電壓，以達(dá)到所希望的電場(chǎng)。通常，電場(chǎng)的大小不應(yīng)當(dāng)超過周圍介質(zhì)，特別是空氣的電介質(zhì)擊穿強(qiáng)度。
在一個(gè)實(shí)施例中，可將噴口110設(shè)置在距離起引出電極54作用的API質(zhì)譜儀的采樣口10毫米處。將一個(gè)變化范圍大約為500-1000伏，例如700伏的電壓Vfluid施加在此液體上。施加的液體勢(shì)電壓Vfluid對(duì)于基片102表面上的氧化硅可達(dá)500V/μm，且可根據(jù)噴射的液體的表面張力和噴口110的幾何形狀而定。將約低于液體電壓Vfluid一半，或者說0-350伏的基片勢(shì)電壓Vsubstrate施加在格柵116上的電極上，以加強(qiáng)噴口110頂端的電場(chǎng)強(qiáng)度。引出電極54可以保持或接近地電位Vextract(0V)。這樣，在電場(chǎng)的影響下，朝引出電極54牽引以低于1,000nL/min流速被導(dǎo)引至電噴射裝置100的液體的超微電噴射。
噴口110提供用于集中從噴口110發(fā)出的電力線的物理粗糙度，以達(dá)到有效的電噴射。噴口110還形成一個(gè)貫通基片的孔道104的延伸部分且起到所述孔道104的出口的作用。而且，凹陷區(qū)域114起到使噴口110與排出表面112的格柵區(qū)116物理隔開的作用，從而促進(jìn)電力線的聚集，并且在噴口110和格柵區(qū)116之間提供電絕緣。本發(fā)明通過獨(dú)立控制液體和噴口110的勢(shì)電壓Vfluid及排出表面112的格柵116的電極的勢(shì)電壓Vsubstrate，允許從噴口110發(fā)出的電力線達(dá)到最佳。
除了電極120之外，可以在基片102的排出表面112上的氧化硅層118上設(shè)置一個(gè)或多個(gè)附加導(dǎo)電電極。圖6和7分別表示的是電噴射裝置100’一個(gè)例子的平面圖和截面圖，其中導(dǎo)電層119在基片102的排出表面112上限定三個(gè)附加電極122,124,126。因?yàn)榕懦霰砻?12上的氧化硅層118使硅基片102與排出表面112上的附加電極122,124,126形成電絕緣且因?yàn)檫@些附加電極122,124,126相互形成物理性分離，因此施加在各個(gè)附加電極122,124,126上的電位可以相互獨(dú)立地、與基片102及液體獨(dú)立地被控制。這樣，可利用附加電極122,124,126進(jìn)一步改變電力線結(jié)構(gòu)，以影響，例如，電噴射的操縱和/或成形。盡管圖示是相同的尺寸和形狀，但電極120和附加電極122,124,126可以采用任意相同或者不同的適當(dāng)形狀和尺寸。
為了進(jìn)一步控制并使電噴射達(dá)到最佳，電噴射裝置100也可設(shè)置圖8所示的反饋電控制電路130。反饋電路130包括一個(gè)理想的噴射特性設(shè)定點(diǎn)132、一個(gè)比較器和電壓控制器134及一個(gè)或多個(gè)噴射特性傳感器136。理想的電噴射特性設(shè)定點(diǎn)132由操作者設(shè)定在一個(gè)確定的或缺省值。所述一個(gè)或多個(gè)噴射特性傳感器136由電噴射裝置100探測(cè)一個(gè)或多個(gè)理想的電噴射特性，如電噴射離子流和/或噴射圖形的空間濃度。噴射特性傳感器136向比較和電壓控制器134發(fā)出指示電噴射的理想特性值，所述比較和電壓控制器134將理想特性的指示值與理想的噴射特性設(shè)定點(diǎn)132進(jìn)行比較。然后，比較和電壓控制器134向液體和硅基片102分別施加電壓Vfluid、Vsubstrate，這些電壓可以獨(dú)立改變以使所希望的電噴射特性理想化。盡管圖中未示出，但是，比較和電壓控制134可將獨(dú)立控制的附加勢(shì)電壓施加至一或多個(gè)附加導(dǎo)電電極中的每一個(gè)上。
反饋電路130可以以任何適宜的方式與電噴射裝置100對(duì)接。例如，反饋電路130可以制造成在一個(gè)在電噴射裝置100上的集成電路，或者制造成安裝在與電噴射裝置的基片電連接的共用基片上的分立元件。
電噴射裝置100的尺寸可以根據(jù)各種因素決定，諸如特殊的應(yīng)用、布局結(jié)構(gòu)及與電噴射裝置100對(duì)接或整體形成的上游和/或下游裝置。另外，孔道和噴口的尺寸可以使所希望的液樣的流速到達(dá)最佳。使用反應(yīng)離子蝕刻技術(shù)能允許復(fù)制及低成本地制造小直徑噴口，例如2微米內(nèi)徑和5微米外徑的噴口。
在一個(gè)目前的優(yōu)選實(shí)施例中，電噴射裝置100的硅基片102約205-600微米厚，且孔道104的橫截面積小于約50,000μm2。如果孔道104橫截面是圓形的，孔道104和噴口110的內(nèi)徑最高達(dá)250微米，更理想的是最高達(dá)145微米；噴口110的外徑最高達(dá)255微米，更理想的是最高達(dá)150微米；并且噴口110的高度(凹陷部114的深度)為最高達(dá)500微米。凹陷部114最好從噴口110向外延伸達(dá)1000微米。氧化硅層118厚度約1-4微米，優(yōu)選為1-2微米。電噴射裝置生產(chǎn)過程現(xiàn)在參照?qǐng)D9-20B說明電噴射裝置100的制造。電噴射裝置100最好利用既定的，具有良好控制性的薄膜硅加工技術(shù)，諸如熱氧化、光制板、反應(yīng)蝕刻(RIE)、離子注入和金屬沉積等，生產(chǎn)成單片硅集成電路。使用這些硅加工技術(shù)有助于批量并行加工相同的器件，其具有高效和低成本的優(yōu)點(diǎn)，并能夠精密控制關(guān)鍵的尺寸，易于復(fù)制，并且產(chǎn)生完全整體式裝置，從而省略了任何組裝的要求。而且，制造過程可以易于擴(kuò)展到在電噴射裝置的入注表面和/或排出表面上產(chǎn)生物理形態(tài)和特性，以有助于對(duì)接及與液體發(fā)送系統(tǒng)連接，或者有助于與液體發(fā)送子系統(tǒng)形成一體以產(chǎn)生一個(gè)整體式集成系統(tǒng)。入注表面加工貫通晶片的孔道的入口。
圖9A-11說明了在制造本發(fā)明的電噴射裝置100中，加工基片的注入側(cè)的步驟。分別參見圖9A和9B的平面圖和截面圖，使一個(gè)雙側(cè)拋光的硅晶片基片200在高溫下置于氧化環(huán)境中以在基片的注入側(cè)203上生成一個(gè)氧化硅層或膜202，并在基片的排出側(cè)205上生成一個(gè)氧化硅層或膜204。每一產(chǎn)生的氧化硅層202、204厚度約1-2微米。氧化硅層202、204提供電絕緣并且還起到掩模的作用，以便之后有選擇地蝕刻硅基片200的確定區(qū)域。
在基片200的注入側(cè)203上的氧化硅層202上沉積一層正性感光膠206膜。接著由通過短波長(zhǎng)光，例如通過具有365、405或者463納米波長(zhǎng)的藍(lán)光或近紫外線光的光平版曝光工具經(jīng)掩模，有選擇地使對(duì)應(yīng)于貫穿基片孔道的入口中一個(gè)感光膠206區(qū)域進(jìn)行曝光。
如分別于圖10A和10B中的平面圖和截面圖所示，在感光膠206顯影后，感光膠的曝光區(qū)域208被去掉。并且打開底層氧化硅層202，而未曝光的區(qū)域仍受感光膠206’的保護(hù)。然后，氧化硅層202的曝光區(qū)域210由對(duì)保護(hù)性感光膠206’具有高度異向性和選擇性的氟基等離子體蝕刻，一直到達(dá)硅基片200。在氧等離子體或者活性氧化化學(xué)浴，諸如過氧化氫(H2O2)活化的硫酸(H2SO4)浴中，除去余下的感光膠。
如圖11的截面圖所示，通過另一種氟基蝕刻劑垂直蝕刻硅基片200中的貫通孔道的注入側(cè)部分212。這里所述的制造工藝的優(yōu)點(diǎn)在于可以可靠復(fù)制地限制和控制貫通孔道的尺寸，如尺寸比(深度與寬度之比)。在加工設(shè)備的蝕刻尺寸比是一個(gè)限制因素的情況下，可以通過在微片的一側(cè)進(jìn)行第一蝕刻，接著在微片的第二側(cè)進(jìn)行第二蝕刻來克服這種局限。例如，當(dāng)前的硅蝕刻工藝一般局限于30∶1的蝕刻尺寸比，以致從基片200兩個(gè)表面蝕刻直徑小于約10微米的貫穿基片200的孔道，其中所述基片具有約250-600微米的常規(guī)厚度。
孔道部分212的深度應(yīng)當(dāng)為或者超過一個(gè)下限值，以連接從基片200的排出側(cè)205蝕刻的孔道的另一個(gè)部分。排出側(cè)205上的凹陷部分114的理想深度近似確定了孔道104中排出側(cè)部分220被蝕刻的深度。孔道104的其余部分，即注入側(cè)部分212從注入側(cè)被蝕刻?？椎啦糠?12的下限深度通常為50微米，但是超過蝕刻下限的確切的蝕刻深度不會(huì)影響裝置的性能或電噴射裝置的輸出。排出表面的加工噴口和周圍表面結(jié)構(gòu)圖12至20B說明了在制造本發(fā)明的電噴射裝置100中基片200的排出側(cè)205的加工步驟。如圖12所示，在基片200的排出側(cè)205上的氧化硅層204上涂覆一正性感光膠214膜。排出側(cè)205上的圖形與先前形成在基片200的注入側(cè)203上的圖形匹配。因?yàn)楣杓捌溲趸飳?duì)于在光譜的紅外線波長(zhǎng)范圍，即約70-1000納米的光具有固有的透明性，通過紅外光從有圖樣的注入側(cè)照射基片200可以以足夠的清晰度識(shí)別注入側(cè)203上剩存的圖形。從而，可以在所要求的公差內(nèi)對(duì)準(zhǔn)注入側(cè)205的掩模。
對(duì)準(zhǔn)之后，由通過短波長(zhǎng)光，例如具有365、405或463納米波長(zhǎng)的藍(lán)光或近紫外線光的光平版曝光工具經(jīng)排出側(cè)掩模有選擇地使相應(yīng)于噴口和凹陷區(qū)域的感光膠214的一定區(qū)域曝光。如分別于圖13A和13B所示中的平面圖和截面圖所示，然后，使感光膠214顯影以除去感光膠的曝光區(qū)域，以便噴口區(qū)域216和凹陷區(qū)域218朝底層氧化硅層204開放，而未曝光的區(qū)域仍受感光膠214’的保護(hù)。然后，氧化硅層204的曝光區(qū)域216、218由對(duì)保護(hù)性感光膠214’具有高度異向性和選擇性的氟基等離子體蝕刻，直至到達(dá)硅基片200。
如圖14的截面圖所示，在隨后的氟基硅蝕刻期間，剩余的感光膠214’提供了附加的掩模，以在硅基片200的排出側(cè)205中垂直蝕刻出一定的圖形。在氧等離子體或在活性氧化化學(xué)浴，如由過氧化氫(H2O2)活化的硫酸(H2SO4)浴中，去掉余下的感光膠214’。
氟基的蝕刻通過形成孔道104的排出側(cè)部分220產(chǎn)生一個(gè)貫穿硅基片200的孔道104。氟基的蝕刻還產(chǎn)生一個(gè)排出噴口110，一個(gè)在噴口110外部的凹陷區(qū)域114和一個(gè)在噴口110外部的格柵區(qū)域116。格柵區(qū)域116最好與噴口110共面，以使物理性保護(hù)噴口110不受意外擦傷、操縱中的受壓破裂和/或意外折斷。格柵區(qū)116還起一個(gè)臺(tái)架的作用，其上可以設(shè)一或多個(gè)導(dǎo)電電極。
在無需任何組裝的情況下，通過從一個(gè)單晶硅基片蝕刻出電噴射裝置的特征，此制造過程使制造出的電噴射裝置具有優(yōu)越的機(jī)械穩(wěn)定性。這個(gè)制造過程允許通過調(diào)節(jié)注入側(cè)和排出側(cè)的硅蝕刻的相對(duì)量來控制噴口的高度。而且，凹陷區(qū)域114的側(cè)面范圍和形狀可以不依賴于其深度地加以控制，而此深度影響噴口高度并且由在基片排出側(cè)上的蝕刻程度決定?？刂瓢枷輩^(qū)域114的側(cè)面范圍和形狀提供改變和控制電噴射裝置100與一個(gè)引出電極之間的電場(chǎng)結(jié)構(gòu)的能力。電絕緣的氧化如截面15所示，通過使硅基片200在氧化環(huán)境中受高溫處理，在硅基片200的所有表面上生成氧化硅層221。例如，氧化環(huán)境可以采用超純蒸汽，為了使氧化硅厚度大于大約幾百納米可通過氫氣的氧化或?yàn)榱耸寡趸韬穸却蠹s為幾百納米或更小可通過純氧來制取所述超純蒸汽。在整個(gè)硅基片200的硅表面上的氧化硅層221使硅基片200與孔道中的液體電絕緣，并且允許對(duì)孔道104中的流體和硅基片200施加和保持不同的電位。
整個(gè)硅表面都被氧化以形成其厚度可通過選擇氧化的溫度和時(shí)間控制的氧化硅。可以選擇氧化硅的最終厚度以在裝置中提供理想的電絕緣度，這里較厚的氧化硅層提供了較大的耐電擊穿性。電場(chǎng)控制的金屬化圖16-20B表示在基片200的排出側(cè)205形成與基片200電連接的單個(gè)導(dǎo)電電極。如圖16的截面圖所示，使一正性感光膠222膜沉積在基片200的排出側(cè)205上的氧化硅層上。由通過短波長(zhǎng)光，例如具有365、405或436納米波長(zhǎng)的藍(lán)光或近紫外線光的光平版曝光工具經(jīng)另一個(gè)掩模有選擇地曝光對(duì)應(yīng)于電極和基片200之間電接觸區(qū)的一個(gè)感光膠222區(qū)域。
然后，使感光膠222顯影，以除去感光膠的曝光區(qū)域224，從而使電極和基片200之間的電接觸區(qū)域朝底層氧化硅層204開放，而未曝光的區(qū)域仍受感光膠222’的保護(hù)。之后，氧化硅層204的曝光區(qū)域224由對(duì)保護(hù)性感光膠222’具有高度異向性和選擇性的氟基等離子體蝕刻，直至到達(dá)到硅基片200，如圖17的截面圖所示。
現(xiàn)在參見圖18的截面圖，之后，在氧等離子體或在活性氧化化學(xué)浴，如由過氧化氫(H2O2)活化的硫酸(H2SO4)浴中，去掉余下的感光膠。利用帶有圖形的排出側(cè)氧化硅層204作為掩模，進(jìn)行一個(gè)高劑量的注入，以形成一個(gè)注入?yún)^(qū)225，從而保證在電極和基片200之間的低阻抗電連接。如鋁這樣的導(dǎo)電膜226可以通過熱或者電束蒸發(fā)均勻地沉積在基片200的排出側(cè)205上以形成電極120。導(dǎo)電膜226的厚度優(yōu)選約為3000埃，但是圖中所示為了表達(dá)清楚厚度大得多。
導(dǎo)電膜226可以用任何不在排出噴口110的側(cè)壁上產(chǎn)生一個(gè)連續(xù)導(dǎo)電材料膜的方法形成。所述連續(xù)的膜會(huì)使孔道104中的液體與基片200電連接以防止獨(dú)立地控制其相應(yīng)的電位。例如，導(dǎo)電膜可以通過導(dǎo)電材料的熱或電束蒸發(fā)沉積，從而在產(chǎn)生的表面上形成一個(gè)視線的沉積。對(duì)基片200定向以使排出噴口110的側(cè)壁在蒸汽源的視線之外，確保了在排出噴口110的側(cè)壁上沒有導(dǎo)電材料沉積成連續(xù)的膜。在等離子體中噴涂導(dǎo)電材料是沉積技術(shù)的一個(gè)例子，它會(huì)在整個(gè)表面上導(dǎo)致導(dǎo)電膜的沉積，因此并不是理想的。
如以上參照?qǐng)D6和7所述，可以在基片200的排出側(cè)205上容易地形成一或者多個(gè)附加的導(dǎo)電電極。如圖19的截面圖所示，一個(gè)正性感光膠228膜沉積在基片200的排出側(cè)205上的導(dǎo)電膜226上。由通過短波長(zhǎng)光，例如具有365、405或436納米波長(zhǎng)的藍(lán)光或近紫外線光的光學(xué)平版曝光工具經(jīng)另一個(gè)掩模有選擇地曝光對(duì)應(yīng)于電極之間的物理空間的一感光膠228的一定區(qū)域。
現(xiàn)在參見圖20A和20B的平面圖和截面圖，使感光膠228顯影，以除去感光膠的曝光區(qū)域230，以便使曝光區(qū)域朝底層導(dǎo)電膜226開放，而未曝光的區(qū)域仍受感光膠228’的保護(hù)。然后，作為特殊的導(dǎo)電材料，利用濕化學(xué)蝕刻或反應(yīng)離子蝕刻對(duì)導(dǎo)電膜226的曝光區(qū)域230進(jìn)行蝕刻。蝕刻或?qū)Φ讓友趸鑼?04具有選擇性，或必須根據(jù)蝕刻速度和蝕刻時(shí)間結(jié)束蝕刻。最后，在氧等離子體中去除剩余的感光膠。
導(dǎo)電膜226相對(duì)于底層氧化硅層204的蝕刻導(dǎo)致產(chǎn)生物理上和電氣上分開的導(dǎo)電材料或電極的島狀部分。如上所述，這些電極可以獨(dú)立于硅基片或者孔道液體而被控制，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^氧化硅與基片形成電絕緣且彼此通過物理分離形成電絕緣?？衫盟鼈儊磉M(jìn)一步改變電力線圖形，從而影響受電噴射液體的操縱和/或成型。這個(gè)步驟能夠完成電噴射裝置100的加工和制造過程。
如上所述，可將把電位施加在電噴射裝置的基片上的導(dǎo)電電極設(shè)置在入注表面上而不是排出表面上。制造過程與設(shè)置在基片200的排出側(cè)205上的導(dǎo)電電極制造方法相似。圖20C-20G說明了電連接到基片200的注入側(cè)203的基片200上的單個(gè)導(dǎo)電電極的形成。
如圖20C的截面圖所示，在基片200的注入側(cè)203上的氧化硅層上沉積一個(gè)正性感光膠232膜。由通過具有365、405或436納米波長(zhǎng)的藍(lán)光或近紫外線光的光學(xué)平版曝光工具經(jīng)另一個(gè)掩模有選擇使對(duì)應(yīng)于電極與基片200之間電接觸區(qū)域的感光膠232區(qū)曝光。
然后使感光膠232顯影，以除去感光膠的曝光區(qū)域234，以便使電極與基片200之間的電接觸區(qū)域朝底層氧化硅層202開放，而未曝光的區(qū)域仍受感光膠232’的保護(hù)。然后，氧化硅層202的曝光區(qū)域232由對(duì)保護(hù)性感光膠232’具有高度異向性和選擇性的氟基等離子體蝕刻，直至到達(dá)硅基片200，如圖20D的截面圖所示。
現(xiàn)在參見圖20E的截面圖，隨后，在氧等離子體或活性氧化化學(xué)浴，如由過氧化氫(H2O2)活化的硫酸(H2SO4)浴中，除去余下的感光膠。利用帶有圖形的注入側(cè)的氧化硅層202作為掩模，進(jìn)行一個(gè)高劑量的注入，以形成一個(gè)注入?yún)^(qū)236，從而保證在電極和基片200之間的低阻抗電連接。如鋁這樣的導(dǎo)電膜226可以地通過熱或者電束蒸發(fā)沉積在基片200的注入側(cè)203上，以形成電極102’。
與在電噴射裝置的排出表面上形成導(dǎo)電電極相反，除了熱或電子束蒸發(fā)以外，可以利用噴涂在入注表面上形成導(dǎo)電電極。因?yàn)閲娍谑窃诨呐懦鰝?cè)而不是在注入側(cè)，因此由于注入側(cè)電極層不會(huì)延伸到噴口以產(chǎn)生一具有噴口的物理連續(xù)且導(dǎo)電性孔道，可以利用噴涂在注入側(cè)上形成電極。
通過在電噴射裝置的入注表面上形成電極，噴涂可能優(yōu)于蒸發(fā)，因?yàn)槠湓诮?jīng)氧化硅層202到基片200蝕刻的曝光區(qū)域234側(cè)壁上形成保形涂層能力更大以確保對(duì)基片200的連續(xù)且可靠的電接觸。
對(duì)于某些應(yīng)用，可必須通過從鄰接注入側(cè)203上的入口106的表面區(qū)除去導(dǎo)電膜來保證基片200與電噴射裝置中的液體之間的電絕緣。應(yīng)當(dāng)去掉的導(dǎo)電膜238的范圍與蝕刻方法無關(guān)，并且可由用于產(chǎn)生上游液體發(fā)送系統(tǒng)/子系統(tǒng)與電噴射裝置的注入側(cè)之間對(duì)接的特定方法決定。例如，可以從入口106周圍的區(qū)域除去直徑約.02-2毫米之間的導(dǎo)電膜。
如圖20F的截面圖所示，在基片200的注入側(cè)203上的導(dǎo)電膜238上沉積另一個(gè)正性感光膠240膜。用具有365、405或436納米波長(zhǎng)的藍(lán)光或近紫外線光的光平版曝光工具穿過另一個(gè)掩模有選擇地曝光繼后要蝕刻掉的，相應(yīng)于入口106的鄰接區(qū)域的一個(gè)感光膠240區(qū)域。
然后，使感光膠240顯影，以除去感光膠的曝光區(qū)域242，從而使注入側(cè)203上的入口106的鄰接區(qū)域朝底層導(dǎo)電膜238開放，而未曝光的區(qū)域仍受感光膠240’的保護(hù)。隨后，導(dǎo)電膜238的曝光區(qū)域242由對(duì)保護(hù)性感光膠240’具有高度異向性和選擇性的氯基等離子體蝕刻，直至到達(dá)到氧化硅層203，如圖20G的截面圖所示。
用于蝕刻導(dǎo)電膜238的特定技術(shù)可以通過沉積的特定導(dǎo)電材料確定。例如，鋁可以在用標(biāo)準(zhǔn)鋁蝕刻劑的濕化學(xué)浴中蝕刻，也可以在利用反應(yīng)性離子蝕刻(RIE)和氯基氣體化學(xué)劑的等離子體中蝕刻。由于這種濕蝕刻法有助于去除任何經(jīng)入口孔106沉積在孔道104中的不理想材料，因此用于蝕刻鋁膜的標(biāo)準(zhǔn)濕鋁蝕刻劑的使用是理想的。另外，雖然可以利用氯基反應(yīng)性離子蝕刻，但是如果沒有及時(shí)去除感光膠，那么這樣的蝕刻可能會(huì)導(dǎo)致鋁的腐蝕。
在入注表面上形成電極以便向電噴射裝置的基片施加電位可提供幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。例如，因?yàn)樵谝槐砻嫔暇鶆蛲糠蟮母泄饽z的能力受到非平面拓?fù)錉顟B(tài)的限制，因此在非常平坦的注入側(cè)上涂敷的感光膠可以比在排出側(cè)涂敷的感光膠具有更均勻和更連續(xù)的感光膠膜。由于感光膠覆蓋范圍在蝕刻曝光區(qū)224,234期間允許在不理想位置氧化硅的后續(xù)蝕刻，因此感光膠膜的均勻性和連續(xù)性至少局部直接確定地影響可靠性和產(chǎn)量。
在入注表面上形成電極的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在導(dǎo)電材料沉積步驟中有更大的靈活性和可靠性，其原因在于噴口的內(nèi)表面不會(huì)涂覆沉積在電噴射裝置的入注表面而不是沉積在排出表面上的導(dǎo)電材料。結(jié)果，可以利用噴涂作為沉積技術(shù)以保證導(dǎo)電材料的共形涂敷及從表面到基片接觸區(qū)的電連續(xù)性。進(jìn)而，由于這樣的附加電極無需與基片的電接觸，因此在入注表面設(shè)置電極不排除附加導(dǎo)電電極在排出側(cè)的附著和圖形形成，從而進(jìn)一步改變電力線圖形，例如，電噴射的操縱和/或成型。
在入注表面上形成電極的能力在某些受物理限局的應(yīng)用中例如在組件中也是有優(yōu)越性的，這種局限規(guī)定要求注入側(cè)而不是排出側(cè)的電連接。
上述制造電噴射裝置100的過程能被容易地采用且適于同時(shí)制造含有多個(gè)電噴射裝置的單一式整體系統(tǒng)，其中，所述電噴射裝置包括在單個(gè)整體基片中的多個(gè)孔道和/或多個(gè)排出噴口。另外，可以改變所述加工步驟，以僅僅通過例如改變布局構(gòu)造和/或通過改變電掩模的極性并且使用負(fù)性感光膠代替正性感光膠來制造相似或不同的電噴射裝置。
另外，盡管通過制造單一電噴射裝置對(duì)制造過程進(jìn)行了說明，但是所述制造過程有助于允許批量平行加工相似的裝置。然后，可切割批量平行在一個(gè)單片上制造的多個(gè)電噴射裝置或者系統(tǒng)然后或相反使其分離為多個(gè)裝置或者系統(tǒng)。電噴射裝置的對(duì)接或者整合電噴射裝置的下游對(duì)接或者整合電噴射裝置100可以下游對(duì)接或者整合到采樣裝置，這取決于特殊的應(yīng)用。例如，可將受分析物質(zhì)電噴射到表面以覆蓋此表面，或者電噴射到其它裝置中，以進(jìn)行傳輸、分析、和/或合成。如以上參照?qǐng)D5所述，通過電噴射裝置100可以由納升級(jí)體積的受分析物質(zhì)在大氣壓下形成高度帶電的液滴。高度帶電的液滴在溶劑分子充分蒸發(fā)后產(chǎn)生氣相離子，它們可以例如經(jīng)過大氣壓電離質(zhì)譜儀(API-MS)的入口采樣以便分析被電噴射的液體。電噴射裝置的上游對(duì)接或者整合現(xiàn)在參見圖21-23，可以用任何適宜的方式通過上游對(duì)接或者整合一個(gè)或者多個(gè)液體發(fā)送裝置，諸如壓電吸管、微吸管、毛細(xì)管或者其它類型的微移液裝置，把液體發(fā)送到電噴射裝置的入口中。液體發(fā)送裝置可以為一獨(dú)立部件以形成與電噴射裝置入口的各向異性的對(duì)接。另外，此液體發(fā)送裝置可以與電噴射裝置形成整體以形成與電噴射裝置入口的各向異性的對(duì)接。
圖21A和21B說明了形成與電噴射裝置入口的各向異性的對(duì)接的液體發(fā)送裝置的例子。各向異性的對(duì)接最好是非接觸的對(duì)接，這里液體發(fā)送裝置和電噴射裝置是物理分離而不接觸的。例如，如圖21A的截面圖所示，壓電吸管300設(shè)置在電噴射裝置100A的入注表面108上方的一段距離處。壓電吸管300經(jīng)入口106A將一定流量的微滴滴入孔道104，其中每一微滴體積大約是200PL。電噴射裝置100A最好在入口106A處設(shè)有一個(gè)入口孔302，用于在液樣進(jìn)入孔道104前容納液樣，特別是當(dāng)希望噴射大于貫通基片的孔道104的液體量時(shí)以及如使用壓電吸管300不可能連續(xù)供液時(shí)。入口孔302最好為0.1到100納升。而且，為向液體施加電位，可以在平行于入注表面108的入口孔302表面上設(shè)置一個(gè)入口孔電極304。另一方面，可以經(jīng)入口106A在孔道104中設(shè)置一根電線(未示)。在入口孔302中存在一些液體以保證液體和入口孔電極304之間的電接觸。
另一方面，各向異性的對(duì)接可以是接觸的對(duì)接，這里，通過任何適宜的方式，例如環(huán)氧樹脂粘結(jié)，把液體發(fā)送裝置連接到電噴射裝置，以在上游流體源和電噴射裝置的孔道之間形成一個(gè)連續(xù)密封的流通孔道。例如，圖21B說明了在連接到電噴射裝置100B的入口106B之前的毛細(xì)管306的截面圖?？刹捎秒妵娚溲b置100B的入注表面108以有助于毛細(xì)管306的安裝。可以容易地將這些特點(diǎn)設(shè)計(jì)為用于基片注入側(cè)的掩模，并且可以在對(duì)注入側(cè)進(jìn)行的蝕刻過程中與孔道的注入側(cè)部分同時(shí)形成。
例如，在毛細(xì)管306的內(nèi)徑大于孔道104內(nèi)徑和入口106內(nèi)徑處，電噴射裝置100B最好限定出一個(gè)從入注表面108凹入?yún)^(qū)域308以形成一個(gè)與毛細(xì)管306配合和固定的配合套環(huán)。這樣，毛細(xì)管306可以設(shè)置和固定在凹陷區(qū)域308中，從而毛細(xì)管306的出口310部分圍繞入口106設(shè)置。進(jìn)而，電噴射裝置100B可選擇地在入口106B處設(shè)置一個(gè)入口孔312，用以容納進(jìn)入孔道104前的液樣。盡管圖中未示，但如果毛細(xì)管的外徑小于孔道和入口的外徑，則可以把毛細(xì)管插入和連接到電噴射裝置的入口中。
現(xiàn)在參見圖22的簡(jiǎn)圖所示，這里設(shè)有一單一式集成系統(tǒng)316，取代各向異性的對(duì)接，其中，上游的液體發(fā)送裝置318形成與電噴射裝置100的入口(未示)的均勻?qū)?。系統(tǒng)316使排出上游液體發(fā)送裝置318的液體在片地發(fā)送到電噴射裝置100的入口以產(chǎn)生電噴射。
單一式集成系統(tǒng)316的優(yōu)點(diǎn)在于使額外的流體容積達(dá)到最小或消除了額外的流體容積以減小如通過反應(yīng)和/或混合造成的不希望的液體變化。單一式集成系統(tǒng)316還提供了除去在顯微水平下不可靠操作和連接部件安裝的優(yōu)點(diǎn)，以及通過把液體容納在一個(gè)整體式系統(tǒng)內(nèi)消除或使液體泄漏達(dá)到最小的優(yōu)點(diǎn)。
上游的液體發(fā)送裝置318可以是一個(gè)整體式集成電路，其具有出口，液樣可以直接或者間接經(jīng)出口流通到電噴射裝置100的入口。上游液體發(fā)送裝置318可以是一個(gè)硅單片基的液體分離裝置，其能夠進(jìn)行例如，毛細(xì)電泳、毛細(xì)電色譜、親和色譜、液相色譜(LC)或任何其它凝結(jié)相的分離方法。進(jìn)而，上游液體發(fā)送裝置318可以是一個(gè)硅、玻璃、塑料和/或聚合物基的裝置，從而電噴射裝置100可通過任何適當(dāng)方法使各基片或各晶片，片對(duì)片結(jié)合。下面，對(duì)一個(gè)用在例如單一式集成系統(tǒng)316中的整體液相色譜裝置的例子進(jìn)行說明。在微型裝置中合成的組合化學(xué)庫(kù)的樣品移送用電噴射裝置電噴射裝置還可以用于通過納電噴射附著可復(fù)制地從母板向子板分配附著樣品。電噴射裝置可以被蝕刻成一個(gè)能夠合成組合化學(xué)庫(kù)的微型裝置。在希望的時(shí)間，噴口可以從母板向子板噴出理想量的樣品。噴口尺寸、施加的電壓和噴射時(shí)間的控制可以提供一種由噴口陣列形成附著的準(zhǔn)確和可復(fù)制方法，例如通過基質(zhì)輔助激光解吸附/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOFMS)中產(chǎn)生分子量確定的抽樣板。把受分析物質(zhì)從母板移送到子板上的能力還用于令其它子板進(jìn)行其它類型的檢測(cè)，例如蛋白篩選。
圖23A和23B分別說明芯片基組合化學(xué)系統(tǒng)320的一個(gè)分解透視圖和一個(gè)沿線23B-23B所示的截面圖，此系統(tǒng)含有一個(gè)反應(yīng)孔塊或滴定板322，和一個(gè)接收板或子板324。反應(yīng)孔塊322限定出一個(gè)用于容納組合合成化合物的反應(yīng)產(chǎn)物的儲(chǔ)槽326陣列。反應(yīng)孔塊322進(jìn)一步界定了孔道328、噴口330和凹陷部332，以便在各個(gè)儲(chǔ)槽326中的液體可以流經(jīng)相應(yīng)的孔道328并且以電噴射的形式經(jīng)一對(duì)應(yīng)噴口330排出。反應(yīng)孔塊322可以用任何希望的結(jié)構(gòu)限定出任何數(shù)量的儲(chǔ)槽，每個(gè)儲(chǔ)槽均具有理想的尺寸和形狀。儲(chǔ)槽326的容積范圍可以從幾個(gè)納升到幾個(gè)微升，并且更優(yōu)選地范圍在200納升到1個(gè)微升。
反應(yīng)孔塊322可以起母板的作用，以對(duì)接到微片基的化學(xué)合成裝置中，從而使反應(yīng)孔塊322的電噴射功能可以用于可復(fù)制地把預(yù)估量的產(chǎn)物溶液分送到接收板或子板324上。子板324限定了對(duì)應(yīng)于每一儲(chǔ)槽326的接收孔334，然后，子板324中被分送的產(chǎn)物可以用于對(duì)照生物目標(biāo)篩選組合化學(xué)庫(kù)。產(chǎn)生電噴射的電噴射裝置圖示圖24A和24B說明了從集成硅片基噴口發(fā)出的一種實(shí)際Taylor圓錐彩圖。圖24C和24D分別是圖24A和24B中所示電噴射裝置和質(zhì)譜儀系統(tǒng)的透視圖和側(cè)截面圖。圖24A說明了一個(gè)芯片集成電噴射裝置，其包括一個(gè)噴口和一個(gè)凹陷部分或圓環(huán)，和一個(gè)Taylor圓錐，液體射流，和高度帶電的甲醇的電噴射滴和羽狀物，所述甲醇含有10微克/毫升含有0.2％的甲酸的聚丙烯乙二醇425(PPG425)。除電噴射裝置之外，圖24B還描述了一個(gè)質(zhì)譜儀的離子采樣口。
電噴射裝置100在上游與吸管52’對(duì)接。如圖所示，在圖24A和24B的右上角及圖24C和24D中，吸管52’的頂端被加壓密封至電噴射裝置100的注入側(cè)。電噴射裝置100在注入側(cè)具有一個(gè)10微米直徑的入口，一個(gè)30微米內(nèi)徑和60微米外徑的噴口、15微米的噴口壁厚和150微米的噴口深度。凹陷部分或者環(huán)從噴口的外徑內(nèi)伸300微米。施加到液體的電壓Vfluid引入到電噴射裝置，從而使噴口電壓為900V。施加到基片上的電壓Vsubstrate和從而施加到電噴射裝置上的電壓是0V。施加至還起引出電極作用的質(zhì)譜儀上的電壓Vextract約為40V。用柱塞泵以333nl/分鐘的流速經(jīng)壓封在電噴射裝置注入側(cè)的吸管頂端泵送液樣。噴口大約距質(zhì)譜儀60的離子采樣口625毫米。質(zhì)譜儀60的離子采樣口62通常限定了質(zhì)譜儀60的接收區(qū)。用于獲得數(shù)據(jù)的質(zhì)譜儀是Mcromas Lnc.生產(chǎn)的LCT飛行時(shí)間質(zhì)譜儀。
圖24E說明了50％的水、50％含有0.1％的甲酸的甲醇、0.1％乙酰腈和2毫摩爾乙酰氨的1微克/升PPG425的質(zhì)譜。該數(shù)據(jù)是在333納升/分鐘的流量下采集的。液相色譜裝置在分別于圖25A,25B中分解透視圖和橫截面圖所示的本發(fā)明的另一個(gè)方面，硅基液相色譜裝置400通常包括一個(gè)硅基片或微片402，其限定了經(jīng)基片402、在第一表面408上的入口406和儲(chǔ)液槽410之間延伸的引入孔道404，一個(gè)在儲(chǔ)液槽410和出口414之間延伸的分離孔道412；多個(gè)沿分離孔道412的分離柱416；和一個(gè)蓋420，其用于提供一與蓋420相鄰的封閉面，以便密封鄰接蓋420的儲(chǔ)槽410和分離孔道412。
多個(gè)分離柱416沿垂直于流經(jīng)分離孔道412的液流的方向從分離孔道412的側(cè)壁伸出。每個(gè)分離柱416的末端之一最好不超過第二表面417或最好與之共面或者平齊。分離孔道412功能上與液相色譜柱相似，其中，成分分離發(fā)生在分離孔道412中，在此處多個(gè)分離柱416能實(shí)現(xiàn)液相色譜功能。成分分離通過流經(jīng)分離孔道412的液體的相互作用產(chǎn)生，在孔道412中柱形分離柱416提供較大的面積。分離孔道412和分離柱416的表面最好設(shè)有絕緣層，以使分離孔道412中的液體與基片402分離。特別地是，分離柱416優(yōu)選為氧化硅柱，可以用公知的技術(shù)對(duì)它們進(jìn)行化學(xué)改進(jìn)，以使液樣成分與靜態(tài)相，即與分離柱416的相互作用達(dá)到最佳。在一個(gè)實(shí)施例中，分離孔道412延伸超過分離柱416達(dá)到基片402的邊緣，然后終止于出口414。
引入孔道404、分離孔道412，儲(chǔ)槽410和分離柱416可具有任何適宜的截面形狀，諸如圓形和/或矩形。分離柱416最好可具有同樣的截面形狀和尺寸，但是也可以采用不同的截面形狀和/或尺寸。
液相色譜裝置400還包括一個(gè)在蓋420的基片表面上的氧化硅層422和一個(gè)在基片402表面上的氧化硅層424。氧化硅層422、424使含在儲(chǔ)槽410和分離孔道412中的液體與基片402和蓋420的基片形成電絕緣。氧化硅層422、424也是比較穩(wěn)定的，從而與純硅相比，不易與儲(chǔ)槽410和分離孔道412中的液體相互反應(yīng)。
根據(jù)特定的應(yīng)用，基片402可提供這樣的表面，在其上可以形成一個(gè)或多個(gè)與裝置400中的液體形成電接觸的導(dǎo)電電極。例如，可以在基片402的第二表面417上提供一個(gè)儲(chǔ)槽電極426和/或一個(gè)出口電極428，以使相應(yīng)的電極分別與儲(chǔ)槽中的液體410和出口414附近的液體電接觸。還可以在基片402的第二表面417上設(shè)置一個(gè)填充電極430，以使它與在儲(chǔ)槽410和第一輪分離柱416之間的分離孔道412的粘結(jié)部分432中的液體形成電接觸。沿基片402上各個(gè)電極的液流通徑的形狀、尺寸和位置可以由設(shè)計(jì)要點(diǎn)，如相鄰電極之間的距離確定。進(jìn)而，任何或者所有電極可以交替或者另外形成在蓋420的結(jié)合表面425上。例如，填充電極430可以交替地設(shè)置，以便它可以與鄰接儲(chǔ)槽410的分離孔道412中的液體形成電接觸。進(jìn)而，可以提供附加電極，例如，以產(chǎn)生一個(gè)沿液流孔道的任意的電位分布。
提供兩個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)槽、填充和出口電極，其與使裝置400中的液樣與基片402和蓋402的基片形成電絕緣一起能允許在沿流體的路徑的兩個(gè)或更多位置處得以施加和保持不施加和保持不同(或相同的)電位。在兩個(gè)或多個(gè)沿液體路徑的不同位置處的電位差會(huì)引起液體在兩個(gè)或者多個(gè)位置之間發(fā)生射流運(yùn)動(dòng)。因此，這些電極可有助于填充儲(chǔ)槽410和/或經(jīng)分離孔道412驅(qū)動(dòng)液體。
另外，通過適宜的布局設(shè)計(jì)和制造工藝，基片402和/或蓋420還可以提供這樣的輔助功能，如在把液體發(fā)送到儲(chǔ)槽410之前預(yù)調(diào)節(jié)液體，和/或輸送、分析、和/或以其它方式處理流出分離孔道412的液樣。蓋420可以在蓋420的任一表面或所有表面和/或大部分表面上提這樣的輔助功能。
蓋420可以包括一個(gè)基片418；該基片包括硅或其它任意的適合材料，如玻璃、塑料和/或聚合物。蓋420的特定材料可以取決于，例如，如果希望直接觀測(cè)螢光液體時(shí)用玻璃更好，和/或若考慮較易于制造蓋420時(shí)，則通過利用與基片402相似的加工技術(shù)以使硅更理想。蓋420可以粘合或者以其它的方式固定，以在基片402和蓋420之間形成密封，以保證適當(dāng)水平的液體密閉度和絕緣。例如，幾個(gè)把硅之間或者玻璃與硅之間的粘合方法是本領(lǐng)域內(nèi)公知的方法，包括陽(yáng)極粘接、硅酸鹽粘合，低共熔粘接和熔合粘接。特定的密封結(jié)合方法可以取決于各種因素，諸如基片402和蓋420表面的物理形狀和/或集成系統(tǒng)的應(yīng)用和功能性和/或液相色譜裝置400的應(yīng)用和功能性。
液相色譜裝置400的尺寸可以根據(jù)各種因素決定，諸如特定應(yīng)用、布局結(jié)構(gòu)及被對(duì)接或者整合的裝置。液相色譜裝置400中元件的表面尺寸，即X和Y方向的尺寸，可以由布局結(jié)構(gòu)決定并且經(jīng)過制造中用的相應(yīng)光掩模確定。液相色譜裝置400中元件的深度或者高度，即Z方向上的尺寸，可以由制造過程中的蝕刻加工決定，如下文所述。元件的深度或者高度與第一數(shù)量級(jí)的近似與表面尺度無關(guān)，但是，反應(yīng)離子蝕刻的尺寸比限度對(duì)蝕刻的深度加以了限制，尤其是在分離柱416之間的孔道412中表面開口小的時(shí)候。
另外，分離柱416的尺寸、數(shù)量、截面形狀、間隔和設(shè)置也可以由布局結(jié)構(gòu)決定，以達(dá)到所希望的流速并防止在分離孔道412出現(xiàn)可視性低阻抗線，從而能保證適當(dāng)?shù)囊后w表面相互作用。每一分離柱416均可具有相同或者不同的特征，如尺寸和/或截面形狀。這些柱的截面形狀可以在布局設(shè)計(jì)中選擇，以使柱表面處的液體邊界層的相互作用達(dá)到最佳。分離柱416可以以任意理想的形式，如周期性、半周期性、或者隨機(jī)性被設(shè)置在分離孔道412內(nèi)。分離柱416的緊密間隔可以滿足與液體的相互作用到達(dá)最大。同樣，使分離柱416的截面積達(dá)到最小可允許在分離孔道412中設(shè)置較大數(shù)量的分離柱。然而，通過降低在加工期間所必須的機(jī)械穩(wěn)定性會(huì)限制分離柱416橫截面面積的減小。
分離柱416的尺寸、數(shù)量、截面形狀、間隔和設(shè)置的控制提供了優(yōu)于傳統(tǒng)液相色譜的優(yōu)越性，因?yàn)閭鹘y(tǒng)分離柱的包裝材料在尺寸分布上有不希望的分散性及隨機(jī)的間隔差異。
在目前的一個(gè)實(shí)施例中，液相色譜裝置400的基片402厚度約為250-600微米，分離孔道412的深度約為10微米，矩形的儲(chǔ)槽410約為1000微米×1000微米，結(jié)果產(chǎn)生的容積約為10nL。儲(chǔ)槽410的深度和分離孔道412的深度受分離柱416高度的限制，而分離柱本身受最大蝕刻長(zhǎng)寬比的限制。分離柱416的最近相鄰間隔優(yōu)選小于大約5微米。儲(chǔ)槽410的尺度確定了可以用于液相色譜分離的液樣容量，且顯然，通過獨(dú)立地控制表面尺寸和深度，可將儲(chǔ)槽410設(shè)計(jì)為具有任何所要求的容積。入口406的直徑最好是100微米或者以下，這液樣體表面張力足以把液體保持在儲(chǔ)槽410中以防止從中泄漏。
硅基液相色譜裝置400以近兩個(gè)數(shù)量級(jí)大小降低了典型液相色譜裝置的尺寸。這個(gè)尺度比例可以顯著降低準(zhǔn)確分析所需要的被分析物質(zhì)的質(zhì)量和或液樣的體積。另外，通過將宏觀分離柱及其包裝材料減小為整體器件，液相色譜裝置400可以是一個(gè)單片式集成系統(tǒng)。
另外，所有的特性，如儲(chǔ)槽、分離孔道和分離柱都從基片402凹陷。因此，在儲(chǔ)槽和分離孔道外的基片402的部分在處理和之后的使基片402與蓋420的粘合中，起物理保護(hù)分離柱不受意外擦傷和應(yīng)力損壞的作用。因?yàn)檫@些柱與基片成為一體，因此柱具有固有穩(wěn)定性，從而能夠在不破壞靜態(tài)相的情況允許使用增壓系統(tǒng)，而這種損壞是由在常規(guī)液相色譜系統(tǒng)中使用常規(guī)的包裝材料產(chǎn)生的。
可以將上游的液體發(fā)送系統(tǒng)，如微吸管、壓電吸管或者小毛細(xì)管壓封在液相色譜裝置400的外表面上，以使吸管或者毛細(xì)管與入口406同心?？晒┻x擇的是，液相色譜裝置可以提供一個(gè)套環(huán)(未示出)，以有助于使液體發(fā)送裝置配合和固定到液相色譜裝置上，類似于參照?qǐng)D21B所討論的電噴射裝置的配合套環(huán)。
為了操作液相色譜裝置400，首先，通過從液體發(fā)送裝置經(jīng)入口406通過引入孔道404注入液體，可以向液體儲(chǔ)槽410填充液樣。任何適宜的液體發(fā)送裝置，如微吸管、壓電吸管或者小毛細(xì)管都可以使用。注入進(jìn)液相色譜裝置400的液樣量可以大約為儲(chǔ)槽410的容積與引入孔道404中遺留較小容積之和。
通過在儲(chǔ)槽電池426和填充電極430之間施加一適當(dāng)?shù)膭?shì)電壓差，如引入孔道404中大約1000V/cm，可有助于儲(chǔ)槽410的填充。特別的是，首先經(jīng)入口406、通過引入孔道404將一定量的液體引入進(jìn)儲(chǔ)槽410，以通過毛細(xì)作用覆蓋或澆涂?jī)?chǔ)槽410和引入通過404的表面，從而液體和儲(chǔ)槽以及填充電極426、430之間形成電接觸。如果把填充電極430設(shè)置在分離柱416未占據(jù)的分離孔道的部分中，填充電極430還有助于儲(chǔ)槽410和填充電極430之間的孔道412部分的填充。
用適當(dāng)量的液樣填充儲(chǔ)槽410后，可利用任何適宜的方法迫使液體從儲(chǔ)槽410進(jìn)入分離孔道412中。例如，可以通過經(jīng)入口406向儲(chǔ)槽410施加液壓從填滿的儲(chǔ)槽410驅(qū)動(dòng)液體通過分離孔道412。
另一方面，可以通過在儲(chǔ)槽電極426和出口電極428之間施加適當(dāng)?shù)膭?dòng)電勢(shì)電壓以產(chǎn)生電泳或電滲透液體運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)液體通過分離孔道412。電位差最好約為每厘米孔道長(zhǎng)度1000伏。當(dāng)然，任何其它引起液體運(yùn)動(dòng)的適宜方法都可以使用。壓力驅(qū)動(dòng)和電壓驅(qū)動(dòng)流動(dòng)效應(yīng)得到不同的分離效率。因此，取決于用途，可以使用兩者之一或者全都使用。
液體然后從分離孔道412經(jīng)出口414排至例如，一個(gè)毛細(xì)管434，該毛細(xì)管與出口414形成分片(off-chip)式相互連接，如圖26所示。另一方面，如圖27所示，液相色譜裝置400可以對(duì)液體進(jìn)行從儲(chǔ)槽410的分離，以便由通過柱416進(jìn)行的分離所得的選定被分析物質(zhì)穿過未被占據(jù)的孔道436到達(dá)另一個(gè)在片裝置438，例如用于分析和/或混合，而剩下的液體被指引到廢液儲(chǔ)槽439。未占據(jù)的孔道436可以是液相色譜裝置400中分離孔道的單體的延續(xù)，或從分離孔道412分出的一個(gè)孔道。
通過相繼填充儲(chǔ)槽并且迫使液體通過分離孔道412可以迫使兩個(gè)或更多的液樣通過液相色譜裝置400。例如，在某些應(yīng)用中，希望或者必須首先用一種或者多種試劑涂敷分離柱416的表面，然后使被分析樣品通過規(guī)定的分離柱416。
對(duì)于上述液相色譜裝置可以做各種修改。例如，如圖28所示，取代把入口和引入孔道界定在基片中，液相色譜裝置400’可以在蓋420’中設(shè)置一個(gè)引入孔道404’，以便使入口406’限定在蓋420’的外表面上。另外，蓋420’可以在限定在蓋420’的外表面上的出口414’與終止于基片402’內(nèi)的分離孔道412’之間限定出口孔道413。
在另一個(gè)變形中，一個(gè)附加引入孔道440和入口442可以被限定在基片402”中，如圖29所示，或被限定在蓋中(未示出)。此附加引入孔道440把液體引至分離孔道412”中，以便從附加引入孔道440流出的液體與從儲(chǔ)槽410流過分離孔道412”中未占據(jù)部分432”的流體路徑相交。液體儲(chǔ)槽410可以用作洗提液的緩沖器，而附加引入孔道440可以用于向分離孔道412”引入液樣。另外，附加入口442可以將幾個(gè)液樣相繼引入分離孔道412”。例如，在某些應(yīng)用中，應(yīng)首先用一種試劑覆蓋分離柱416的表面，然后使被分析物通過規(guī)定的分離柱416。
現(xiàn)在參照?qǐng)D30-35，雖然說明了液相色譜裝置包括一個(gè)儲(chǔ)槽和一個(gè)分離孔道，但是可容易地修改和改進(jìn)整體式液相色譜裝置，以包括多個(gè)液相色譜裝置和/或多個(gè)入口、出口、儲(chǔ)槽和/或分離孔道。在每種變形中，任何或全部?jī)?chǔ)槽、分離孔道和分離柱可以有不同的尺寸和/或形狀。
例如，在一個(gè)單片上可以設(shè)置多個(gè)儲(chǔ)槽-分離孔道組合。特別如圖30所示，可以把一個(gè)儲(chǔ)槽410A可以裝至具有分離柱416A的分離孔道412A中，而另一個(gè)儲(chǔ)槽410B可以裝至另一個(gè)具有分離柱416B的分離孔道412B中。
在圖31所示的另一種變形中，一個(gè)儲(chǔ)槽410C可以供給多個(gè)分離孔道412C和412D。每個(gè)分離孔道412C和412D可以分別在其中設(shè)有分離柱416C和416D，它們可以有相同或者不同的特征，如數(shù)量、尺寸和形狀?？蓪⒘硪粋€(gè)孔道412E設(shè)置為完全未被分離柱占據(jù)的零孔道。可將從零孔道412E的輸出用作與從被分離柱占據(jù)的分離孔道的輸出作比較的基礎(chǔ)。另一方面，所有的孔道412C、412D、412E可以是具有分離柱的分離孔道。
現(xiàn)在參照?qǐng)D32，從多個(gè)儲(chǔ)槽410E和410F流出的液體可以分別經(jīng)連接孔道444E和444F送入一個(gè)分離孔道412F。連接孔道444E和444F最好未由分離柱占據(jù)以有助于在通過分離孔道412之前混合從儲(chǔ)槽410E和410F流出的液樣。樣品的混合可以用于在分離前調(diào)節(jié)主要樣品，或者用于在樣品通過被填充的分離孔道412F之前影響樣品之間的反應(yīng)。另一方面，如來自一個(gè)儲(chǔ)槽410E的調(diào)節(jié)液之類的液體可以流經(jīng)分離孔道412F，以在其它樣品，如來自另一儲(chǔ)槽410F的被分析樣品通過之前調(diào)節(jié)分離柱416F的表面。盡管分離柱416F如圖所示具有不同的截面，但分離柱416F可以具有相同的尺寸和截面形狀。
另一方面，除了讓從多個(gè)儲(chǔ)槽流出的液體經(jīng)連接孔道送入一個(gè)分離孔道之外，在液體通過分離孔道的被填充部分之前和/或之后，可將出自其它儲(chǔ)槽的液體沿分離孔道引至所述液流。例如，圖33描述了出自多個(gè)儲(chǔ)槽410G、410H的液體可以分別經(jīng)連接孔道444G、444H被送入單個(gè)分離孔道412G，而出自另一個(gè)儲(chǔ)槽410I的液體可以在流體已通過分離柱416G之后，沿分離孔道412G被導(dǎo)引至所述液流中。圖34說明了出自多個(gè)儲(chǔ)槽410J、410K的液體可以分別經(jīng)連接孔道444J、444K被送入單個(gè)分離孔道412J，而出自另一個(gè)儲(chǔ)槽410L的液體可以在液體通過分離柱416J之前，沿分離孔道412被導(dǎo)引至液流中。
對(duì)于具有多個(gè)儲(chǔ)槽和/或多個(gè)孔道的裝置，可以對(duì)每個(gè)儲(chǔ)槽和/或每個(gè)孔道設(shè)置分離電極，例如，在分離柱上游和/或孔道出口附近的孔道的未占據(jù)部分中。分離電極這樣的設(shè)置方式允許分開和獨(dú)立地控制液流以便填充各個(gè)儲(chǔ)槽和/或者驅(qū)動(dòng)液體通過分離。
可以通過在多個(gè)儲(chǔ)槽和/或多個(gè)孔道之中設(shè)置一個(gè)公共的儲(chǔ)槽電極、一個(gè)公共的填充電極、和/或一個(gè)出口電極電極來簡(jiǎn)化電控制。例如，可以通過在公共儲(chǔ)槽電極上施加第一電壓，在相應(yīng)于待填充的儲(chǔ)槽的填充電極上施加有別于第一電壓的第二電壓，同時(shí)把第一電壓施加在每個(gè)其它的填充電極上，來填充多個(gè)儲(chǔ)槽的每一個(gè)儲(chǔ)槽。顯而易見，通過在公共儲(chǔ)槽電極上施加第一電壓，在每個(gè)填充電極上施加有別于第一電壓的第二電壓，可同時(shí)填充多個(gè)儲(chǔ)槽。同樣，通過在公共儲(chǔ)槽電極上施加第三電壓，同時(shí)，把不同于第三電壓的第四電壓施加在液體被驅(qū)動(dòng)通過的孔道的出口電極上且將第三電壓施加在第一其它出口電極上，可獨(dú)立驅(qū)動(dòng)液體通過多個(gè)儲(chǔ)槽中的每一個(gè)儲(chǔ)槽。
在圖35所示的另一個(gè)實(shí)施例中，除了樣品儲(chǔ)槽410M和分離柱416M，可以在分離柱416M上游的孔道412M設(shè)置多個(gè)柱416L以提供附加的功能，如樣品預(yù)處理的固體相提取(SPE)。SPE柱416L可僅通過改變布局結(jié)構(gòu)與分離柱416M相同、相似及不同。SPE柱416L可以提供不同于分離柱416M的表面功能。另一方面，取代于提供一樣品儲(chǔ)槽，可以利用一種引入孔道(未示出)通過直接把樣品注入其中而把液樣品直接引入孔道412M中。另外，可設(shè)置儲(chǔ)槽410N、410P以容納柱416L的上游樣品預(yù)處理所必須的液體緩沖劑。例如，可以設(shè)一個(gè)洗提液儲(chǔ)槽洗提被分析物質(zhì)，并且可以設(shè)一個(gè)清洗儲(chǔ)槽以進(jìn)行樣品清洗。
在液樣通過SPE柱416L后，可以把來自例如固體相提取過程的廢物直接導(dǎo)入廢物儲(chǔ)槽410Q中。尤其是在SPE加工中，可以在儲(chǔ)槽410M、410N、410P和410Q之間施加電壓差，以使來自儲(chǔ)槽410M、410N的液體的一部分導(dǎo)入廢物儲(chǔ)槽410Q，而儲(chǔ)槽410M的液體的其余部分保留在SOE柱416L上。然后通過直接從例如，儲(chǔ)槽410P經(jīng)孔道412M引導(dǎo)液體而使所述材料從SPE柱416L上洗掉，以便由分離柱分離所提取的材料。在廢物儲(chǔ)槽410Q下游和分離柱426M上游設(shè)置輔助儲(chǔ)槽410R、410S，以在一個(gè)儲(chǔ)槽中容納被分析物的梯度洗提液，在另一個(gè)儲(chǔ)槽中容納洗提液。通過改變活動(dòng)相的組成，即極性以加速被分析物與固定相的相互作用，從而有助于分離被分析物的分離，梯度洗提液能促進(jìn)色譜分析。此外，洗提劑為下一步分離的溶液提供了正確的極性。液相色譜裝置制造過程現(xiàn)在參照?qǐng)D36A-46B說明本發(fā)明的液相色譜裝置制造過程。液相色譜裝置最好用確定的，良好控制的薄膜硅加工技術(shù)，如熱氧化、光印刷、反應(yīng)蝕刻(RIE)、離子植栽、和金屬沉積等制造成獨(dú)體的硅微裝置。使用這些硅加工技術(shù)便于批量平行加工相同的器件，并能提高時(shí)間效益并降低成本，允許密切控制關(guān)鍵的尺寸，易于復(fù)制，并且產(chǎn)生完全集成的裝置，從而消除了任何組裝的要求。用以制造具有高可靠性和產(chǎn)量的液相色譜裝置的獨(dú)立部件的操作和/或下一級(jí)裝配是我們所不希望的，而且在有效分離所需要的微米尺寸中也是不可能的。
另外，可易于將制造過程擴(kuò)展到產(chǎn)生物理外觀和特征，以有助于對(duì)接、整合和/或連接具有其它功能的裝置，或有助于與液體發(fā)送子系統(tǒng)形成一體以產(chǎn)生一整體集成系統(tǒng)。因此，液相色譜裝置可以制造和使用作為一次性裝置，從而消除柱再生的需要并且消除樣品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。
分別參見圖36A和36B的平面和截面圖，一個(gè)雙側(cè)拋光的厚度約250-600微米的硅片分離基片500，在較高的溫度下置于氧化環(huán)境中，以在儲(chǔ)槽側(cè)503上生成一個(gè)氧化硅層或膜502和一個(gè)在分離基片500的背側(cè)503上的氧化硅膜或?qū)?04。每個(gè)合成氧化硅層502、504厚度約1-2微米。氧化硅層502、504提供電絕緣并且還起到之后有選擇地蝕刻硅基片500中一定區(qū)域用的掩模作用。
在基片500的儲(chǔ)槽側(cè)503上的氧化硅層502上沉積一正性感光膠506的膜。用通過具有短波長(zhǎng)的光，例如具有365、405或者463納米波長(zhǎng)的藍(lán)光或近紫外線光的光平版曝光工具、經(jīng)掩模有選擇地曝光之后將被蝕刻的、對(duì)應(yīng)于儲(chǔ)槽、分離孔道和分離柱的感光膠506的某些區(qū)域。
現(xiàn)在分別參看圖37A和37B所示的平面圖和截面圖，在感光膠506顯影后，除去分別對(duì)應(yīng)于儲(chǔ)槽、分離孔道和分離柱的感光膠中的曝光區(qū)508、509、510，且底層氧化硅層502開放，而未曝光的區(qū)域仍受感光膠506’的保護(hù)。氧化硅層502的曝光區(qū)域508、509、510然后由對(duì)保護(hù)性感光膠506’具有高度異向性和選擇性的氟基等離子體蝕刻，直至到達(dá)到硅基片500。在氧化等離子體或者活性氧化化學(xué)浴，諸如過氧化氫(H2O2)活化的硫酸(H2SO4)浴中，去掉余下的感光膠。
如圖38的截面圖所示，儲(chǔ)槽410、分離孔道412和分離孔道412中的分離柱416由另一氟基蝕刻劑蝕刻垂直在硅分離基片500中形成。最好通過公知蝕刻速度下的控制蝕刻時(shí)間，使儲(chǔ)槽410和分離孔道412厚度相同。儲(chǔ)槽410和孔道412的同步形成保證了均勻的深度，從而在液體容納表面沒有會(huì)阻礙液體流動(dòng)的間斷。儲(chǔ)槽410和孔道412的深度優(yōu)選在5-20微米之間并且更理想的是約10微米。能可靠重復(fù)進(jìn)行蝕刻以產(chǎn)生一個(gè)達(dá)30∶1的尺寸比例(蝕刻的深比寬)。盡管圖中未示出，但任何其它的儲(chǔ)槽和/或孔道，不論填充的或者未填充的，都可以用這種蝕刻工序形成。
之后，在氧化硅層502和分離基片500的儲(chǔ)槽側(cè)503上的被曝光分離基片500上沉積一正性感光膠506的膜。接著，通過短波長(zhǎng)光的，例如通過具有365、405或者463納米波長(zhǎng)的藍(lán)光和近紫外線光的光平版曝光工具經(jīng)掩模有選擇地曝光對(duì)應(yīng)于之后將被蝕刻的對(duì)應(yīng)于引入孔道的感光膠。感光膠顯影后，對(duì)應(yīng)引入孔道的感光膠的曝光區(qū)域被去掉，并且底層分離基片500開放，而未曝光的區(qū)域仍受感光膠的保護(hù)。
現(xiàn)在分別參看圖39A和39B所示的平面圖和截面圖，然后，由對(duì)保護(hù)性感光膠具有高度異向性和選擇性的氯基等離子體垂直蝕刻基片500的曝光區(qū)域，直至到達(dá)到背側(cè)505的氧化硅層504。這樣，經(jīng)過分離基片500形成引入孔道404的一部分。在氧化等離子體或者活性氧化化學(xué)浴，諸如過氧化氫(H2O2)活化的硫酸(H2SO4)浴中，去掉余下的感光膠。然后例如，在氯基等離子體中可通過不帶圖形的蝕刻去掉背側(cè)505上的氧化硅層504。
另一方面，如圖40A和40B所示，可以通過從基片500的儲(chǔ)槽側(cè)503和背側(cè)505進(jìn)行蝕刻以形成引入孔道404。在以類似于上述的方式，經(jīng)過基片500的一部分進(jìn)行垂直蝕刻以形成引入孔道404的一部分之后，在分離基片500的背側(cè)505的氧化硅層504上沉積一正性感光膠512。在背側(cè)505上的圖形可以與先前形成在分離基片500上的圖形對(duì)齊。由于硅及其氧化物本身對(duì)光譜中紅外線波長(zhǎng)范圍的B光，即700-1000納米的光是透明的，因此可以通過用紅外光從帶有圖樣的儲(chǔ)槽側(cè)503照亮分離基片500，而以足夠的清晰度區(qū)分池側(cè)503上仍然存在的圖形。因此，可以在所要求的公差內(nèi)對(duì)準(zhǔn)背側(cè)505的掩模。對(duì)準(zhǔn)之后，用通過短波長(zhǎng)光，例如通過具有365、405或者463納米波長(zhǎng)的藍(lán)光和近紫外線光的光平版曝光工具、經(jīng)掩模有選擇地曝光之后將被蝕刻的、對(duì)應(yīng)于入口和引入孔道中一個(gè)感光膠512的區(qū)域。
使感光膠512顯影后，除去對(duì)應(yīng)于入口的感光膠曝光區(qū)域514，以暴露在分離基片500的背側(cè)505的底層氧化硅層504，而未曝光的區(qū)域仍受感光膠512的保護(hù)。然后，氧化硅層504的曝光區(qū)域514由對(duì)保護(hù)性感光膠512具有高度異向性和選擇性的氯基等離子體蝕刻，直至到達(dá)到硅基片500。在之后的氟基硅蝕刻以垂直蝕刻引入孔道背側(cè)部分的過程中，剩余的感光膠能提供附加的掩模。這樣就完成了一個(gè)貫穿基片的引入孔道404。在氧等離子體或者活性氧化化學(xué)浴，諸如過氧化氫(H2O2)活化的硫酸(H2SO4)浴中，去掉余下的感光膠。
引入孔道404的直徑最好與入口的直徑相同。30∶1的尺寸比上的實(shí)際限度限制了蝕刻的入口直徑為對(duì)于300微米厚度的基片約10個(gè)微米或大于10微米。出于實(shí)踐上的考慮，入口406和引入孔道404直徑最好約為100微米。例如，蝕刻尺寸比提出了一個(gè)最小直徑，最好足夠大以易于填充儲(chǔ)槽410，且還應(yīng)足夠小以保證表面張力來防止液體漏出儲(chǔ)槽410。
另一方面，引入孔道和入口可以都通過從分離基片500的背側(cè)505蝕刻形成。在難于用感光膠滿意地覆蓋分離柱416時(shí)，這一方法則是優(yōu)選的。進(jìn)而，根據(jù)裝置的應(yīng)用，例如外部樣品發(fā)送裝置、希望的基片處理裝置、與其它裝置的對(duì)接、片基或者非片基的和/或片的包裝考慮等等，其可能是所希望的。參照?qǐng)D41的截面圖，在儲(chǔ)槽、分離孔道和分離柱在分離基片500中被蝕刻后(圖38)，在分離基片500的背側(cè)505上的氧化硅層504上沉積一正性感光膠516的膜?？梢酝ㄟ^從帶有圖形的儲(chǔ)槽側(cè)503用紅外光照亮分離基片500，可使在背側(cè)505上的圖形與先前形成在分離基片500的儲(chǔ)槽側(cè)503上的圖形對(duì)準(zhǔn)，如以上所述。對(duì)準(zhǔn)之后，用通過短波長(zhǎng)光，例如具有365、405或者463納米波長(zhǎng)的藍(lán)光或近紫外線光的光平版曝光工具、經(jīng)掩模有選擇地曝光之后將被蝕刻的，對(duì)應(yīng)于入口的感光膠516區(qū)域。
在感光膠516顯影后，去掉對(duì)應(yīng)于入口的感光膠516的被曝光區(qū)域518，以暴露底層分離基片500的背側(cè)505的氧化硅層504。然后，氧化硅層504的曝光區(qū)域518由對(duì)保護(hù)性感光膠512具有高度異向性和選擇性的氟基等離子體蝕刻，直至到達(dá)到硅基片500。剩余的感光膠保留在適當(dāng)?shù)奈恢锰?，以便在蝕刻貫穿硅分離基片500期間提供附加的掩模。
現(xiàn)在參照?qǐng)D42的橫截面積，通過另一氟基蝕刻，經(jīng)硅分離基片500垂直形成引入孔道404。通過蝕穿分離基片500達(dá)到儲(chǔ)槽410能完成引入孔道404。這樣，引入孔道404伸過在分離基片500的背側(cè)505上的入口406與儲(chǔ)槽410之間的分離基片500。在氧等離子體或者活性氧化化學(xué)浴，諸如過氧化氫(H2O2)活化的硫酸(H2SO4)浴中，去掉余下的感光膠。表面鈍化和液體絕緣用的氧化如圖43的截面圖所示，通過使硅基片500在氧化環(huán)境中承受高溫，在整個(gè)硅基片上生成一氧化硅層522。例如，對(duì)于厚度大于約幾百個(gè)納米的氧化硅，氧化環(huán)境可以是一個(gè)通過氧化氫氣產(chǎn)生的超純蒸汽，或?qū)τ谟糜诤穸却蠹s幾百個(gè)納米或小于幾百個(gè)納米的氧化硅可以是純氧。在整個(gè)硅基片500表面上的氧化硅層522使硅基片500與孔道中的液體電絕緣，并且允許在儲(chǔ)槽和分離孔道出口之間、儲(chǔ)槽和分離孔道附近的分離孔道的未填充部分之間施加和保持不同的電位以便于填充儲(chǔ)槽，及/或沿液體流通路徑的其它點(diǎn)之間施加和保持不同的電位。進(jìn)而，氧化提供了一個(gè)相對(duì)于裸露硅表面無活性的表面，從而導(dǎo)致表面鈍化。
整個(gè)硅表面都被氧化以形成其厚度可以經(jīng)選擇氧化溫度和時(shí)間控制的氧化硅。可以選擇氧化硅的最終厚度以提供裝置中提供希望的電絕緣度，這里較厚的氧化硅層提供較大的耐電擊穿性。
光印刷和反應(yīng)離子蝕刻限制了分離柱直徑和柱間間隔的布局結(jié)構(gòu)應(yīng)大于約1微米。然而，因?yàn)闊嵫趸幚硪?.44微米的硅以形成每1微米的氧化硅，因此，熱氧化處理產(chǎn)生了體積膨脹。這種體積膨脹可以用于使分離柱416之間的間隔減小至亞微米的尺寸。例如，通過大約1.5微米的配置柱間間隔，產(chǎn)生1微米氧化膜或?qū)拥难趸瘯?huì)產(chǎn)生約0.5微米的最近相鄰間隔。進(jìn)而，因?yàn)檠趸幚硎鞘艹浞挚刂频模虼朔蛛x柱尺寸，包括柱間間隔，可以在亞微米的數(shù)量級(jí)以高產(chǎn)量方式可復(fù)制地形成。
圖44A、44B和44C說明了制造的液相色譜裝置中部分的掃描電鏡照片和結(jié)構(gòu)布局。圖44A表示在分離孔道中，儲(chǔ)槽和分離柱的一部分的結(jié)構(gòu)布局，這里分離柱具有矩形的截面形狀。圖44B表示在分離孔道中分離柱的一部分的結(jié)構(gòu)布局，這里分離柱有圓形的截面形狀，并且直徑和柱間間隔約為1微米。圖44C說明分離孔道一部分中的分離柱的結(jié)構(gòu)布局，分離柱有方形的截面形狀，并且直徑和柱間間隔約為1微米。
在一個(gè)變種中，填充液體儲(chǔ)槽的入口和引入孔道可以于生成一層氧化硅525后在蓋基片524的整個(gè)表面上形成，而不是在基片500中形成。如圖45中所示，蓋基片524可以粘合在分離基片500的儲(chǔ)槽側(cè)503上。入口406’和引入孔道404’可以在與儲(chǔ)槽410對(duì)準(zhǔn)之后形成在蓋基片524中。通過利用光印刷限定入口圖形以及用于產(chǎn)生入口和穿過蓋的引入孔道的反應(yīng)離子蝕刻可以用與上述相同或相似的方式形成入口406’和引入孔道404’。蓋基片524再次在氧化環(huán)境中承受高溫，以在引入孔道404”上生成一層氧化硅522。進(jìn)而，引入孔道404’可以從蓋基片524的一側(cè)或兩側(cè)形成。如果引入孔道404’從蓋基片的兩側(cè)形成，那么蓋基片524可以在形成孔道404’后和孔道表面氧化之后粘合到基片500上。將入口限定在作為儲(chǔ)槽和分離孔道的整個(gè)液相色譜裝置上的優(yōu)點(diǎn)是，在無需用于經(jīng)限定在基片背側(cè)上的入口填充儲(chǔ)槽的情況下，基片500的背側(cè)不含任何零件，這樣便可以結(jié)合至保護(hù)性包裝上。用于液流控制的金屬化圖46A-46B描述儲(chǔ)槽、填充電極、出口電極以及把電極連接到蓋基片526的結(jié)合墊的導(dǎo)線的形成，基片526最好包括玻璃和/或硅。圖46A-46B所示的蓋基片526不設(shè)有入口或者引入孔道，雖然這里所述的金屬化處理可容易地適用于提供入口和引入孔道的蓋基片。
如分別在圖46A和46B的平面圖和截面圖所示，在蓋基片526上沉積導(dǎo)電材料之前，以上述相似的工藝，使蓋基片526的整個(gè)表面在氧化環(huán)境中受熱氧化處理，以產(chǎn)生一氧化硅層528。在蓋基片526含有玻璃時(shí)不進(jìn)行這種氧化。
氧化硅層528提供一個(gè)在其上可以形成導(dǎo)電電極的表面。氧化硅層528的厚度可以通過選擇氧化溫度和時(shí)間控制，并且可以選擇最終厚度以在裝置中提供希望的電絕緣度，這里較厚的氧化硅層提供較大的耐電擊穿性。氧化硅層528使全部電極與蓋基片526電絕緣，并且把液相色譜裝置的儲(chǔ)槽和孔道中的液體與蓋基片526絕緣。使液體與蓋基片526絕緣的能力補(bǔ)充了在分離基片中經(jīng)氧化提供的絕緣，并且保證了把液體與分離基片和蓋基片526形成完全的電絕緣。液樣與兩個(gè)基片的完全電絕緣允許在液流孔道中空間分開位置之間施加電位差，從而可以控制通過經(jīng)此孔道的液流。
在利用氧化劑，如過氧化氫(H2O2)活化的硫酸(H2SO4)氧化后，清潔蓋基片528。然后，把蓋基片528徹底漂洗，以消除有機(jī)污染物和顆粒。一層諸如鋁之類的導(dǎo)電材料530可以通過如直流電磁控管噴涂這樣的任何適宜方法沉積。鉛的厚度優(yōu)選約為3000埃，盡管圖中所示為了表達(dá)清楚厚度大得多。盡管在這里所述的制造過程中使用的是鋁，但任何各類高度導(dǎo)電的材料，如其它金屬、金屬?gòu)?fù)層、硅化物、導(dǎo)電聚合物、和導(dǎo)電陶瓷如氧化銦錫(ITO)都可以用于電極。滿意附著所用的表面準(zhǔn)備可根據(jù)使用的特定材料而不同。例如，氧化硅層528提供一個(gè)鋁電極可以粘附于其上的表面，而鋁一般不能很好地粘合在天然硅上。
然后使一個(gè)正性感光膠532膜附著在導(dǎo)電材料的表面上。通過短波長(zhǎng)光，例如通過具有365、405或者436納米波長(zhǎng)的藍(lán)光或近紫外線光的光平版曝光工具、經(jīng)一個(gè)掩模有選擇地曝光將要被蝕刻的、對(duì)應(yīng)于電極周圍區(qū)域(如圖所示)和導(dǎo)線及結(jié)合墊的一個(gè)感光膠層532。
感光膠532顯影后，去掉被曝光的感光膠區(qū)域，留下朝底層鋁導(dǎo)電層530的開口，而分別相應(yīng)于儲(chǔ)槽、填充和出口電極的未曝光區(qū)域534,536,538，以及導(dǎo)線、和結(jié)合墊仍受感光膠512保護(hù)。對(duì)于適合的特定導(dǎo)電材料，導(dǎo)電電極、導(dǎo)線結(jié)合墊等可以通過濕化學(xué)蝕刻或反應(yīng)離子蝕刻等方法蝕刻。蝕刻對(duì)底層氧化硅層528具有選擇性或者由蝕刻時(shí)間和速度確定，終止于達(dá)到氧化硅層528。在氧等離子體或者丙酮等化學(xué)浴中，去掉余下的感光膠。因此，所述制造過程按照在掩模中設(shè)計(jì)的圖形能得到物理上和電氣上分開的導(dǎo)電電極、電線和結(jié)合墊的島。
蓋基片可以大于分離基片，從而能夠?yàn)榻Y(jié)合墊和/或直接為電極提供孔道以對(duì)電極施加勢(shì)電壓。如圖46C所示，蓋基片526’大于分離基片，以便分離基片相對(duì)于蓋基片526’只伸到虛線540。導(dǎo)電引線，如連金屬線542、544和546分別從儲(chǔ)槽，填充和出口電極534、536、538伸出，并能夠?qū)﹄姌O施加電壓。
另一方面，可以從各個(gè)電極至其它不帶圖形的分離基片區(qū)域形成金屬引線，以便形成在蓋基片中且通過化學(xué)蒸發(fā)沉積(VCD)、用導(dǎo)電材料填充的貫穿基片的進(jìn)入孔道允許通向電極。作為化學(xué)沉積的一種變形，使貫穿基片的進(jìn)入孔道的側(cè)壁傾斜，例如通過KOH蝕刻，以方便在其上連續(xù)沉積導(dǎo)電材料，從而提供一個(gè)從分離基片到可以被施加勢(shì)電壓的蓋基片頂部的電連續(xù)性孔道。在這些變形中，分離基片和蓋基片可具有相同尺寸。
盡管電極最好被設(shè)置在蓋基片的表面上，但也可通過對(duì)上述制造工藝進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷亩闺姌O交替和/或另外設(shè)置在分離基片上。例如，在這樣一種變形中，儲(chǔ)槽的側(cè)壁最好不與底壁成90度角，并且通過例如濕化學(xué)氫氧化鉀(KOH)至少局部被蝕刻形成。傾斜的儲(chǔ)槽側(cè)壁允許在其上沉積導(dǎo)電材料。在另一種變形中，電極還可以由半導(dǎo)體制造領(lǐng)域中所公知的鑲嵌工藝形成。鑲嵌工藝提供一個(gè)平表面的優(yōu)點(diǎn)在于，無需由結(jié)合線或者結(jié)合墊產(chǎn)生的上升和下降的表面構(gòu)形，從而有助于結(jié)合分離基片和蓋基片，如下文所述。
上述液相色譜裝置的制造過程可以方便的適用于并且可適于同時(shí)制造包括多個(gè)液相色譜裝置的整體系統(tǒng)，所述整體系統(tǒng)包括多個(gè)儲(chǔ)槽和/或多個(gè)分離孔道，如在以上的對(duì)單個(gè)整體基片的說明所述。
另外，盡管對(duì)制造單個(gè)液相色譜裝置進(jìn)行了制造過程的說明，但所述制造過程還有助于允許批量平行加工相似的裝置。然后，將通過在一個(gè)單片上批量平行加工制造的多個(gè)液相色譜裝置或者系統(tǒng)切割或者以其它的方式分離成多個(gè)裝置或者系統(tǒng)。
盡管液相色譜裝置的控制在上面說明為含有儲(chǔ)槽、填充和出口電極，但通過改進(jìn)布局結(jié)構(gòu)可提供并易于制造出與液體孔道中液體電接觸的這些和/其它電極的任意適當(dāng)?shù)慕M合。進(jìn)而，任何或者所有的電極都可以附加或者交替地設(shè)在分離基片中。通過修改制造過程以包括與以上在蓋基片中形成電極所說明的步驟相似或者相同的輔助步驟形成電極。把蓋基片粘合到分離基片上如以上所述，蓋基片最好通過任何適當(dāng)方法緊密地結(jié)合在分離基片上，以限制和絕緣液相色譜裝置中的液體。硅之間或者玻璃與硅之間結(jié)合的例子包括陽(yáng)極結(jié)合、硅酸鹽結(jié)合，低共熔結(jié)合和熔合結(jié)合。
例如，為了通過陽(yáng)極結(jié)合把分離基片結(jié)合到玻璃蓋基片上，應(yīng)將分離基片和蓋基片加熱到約400℃，并施加400-1200V電壓，以分離基片選作陽(yáng)極(較高的電壓)。另外，因?yàn)樗璧慕Y(jié)合電壓取決于表面氧化的厚度，因此，希望在結(jié)合處理之前去掉氧化膜或?qū)?05，以降低需要的結(jié)合電壓。氧化膜或?qū)涌梢酝ㄟ^例如，在氯基等離子體中進(jìn)行不帶圖形的蝕刻而被去掉。蝕刻連續(xù)地進(jìn)行直至整個(gè)氧化層都被去掉，并且過蝕刻的程度是不重要的。因此，蝕刻是容易控制的和高產(chǎn)出的。
任何這些結(jié)合方法中的關(guān)鍵問題包括對(duì)準(zhǔn)分離和蓋基片中的零件以保證在結(jié)合后液相色譜裝置的正確功能，和結(jié)合墊和/或金屬線之類的導(dǎo)電引線的布局結(jié)構(gòu)設(shè)置，從而電極(如果有)可以從液相色譜裝置的外側(cè)夠得著。另一個(gè)關(guān)鍵的問題是由制造過程產(chǎn)生的布局結(jié)構(gòu)，它可以兼顧緊密封閉分離和蓋基片的結(jié)合方法的能力。例如，由金屬線或者墊給出的表面布局結(jié)構(gòu)中的上升和下降特別難于繞之形成密封，因?yàn)楣杌虿ＡР灰子谧冃我苑辖饘倬€或者墊的形狀，所以在金屬和氧化物之間會(huì)留下空隙。把液相色譜和電噴射裝置集成在一個(gè)片上圖47的截面圖描述了一個(gè)液相色譜-電噴射系統(tǒng)600，其包括一個(gè)與本發(fā)明電噴射裝置620結(jié)合成一體的本發(fā)明的液相色譜裝置602，以便在液相色譜裝置602的出口614與電噴射裝置620之間形成一個(gè)均勻的對(duì)接。單體式集成系統(tǒng)600使排出液相色譜裝置602的出口614的液體能夠在片地發(fā)送到電噴射裝置620的入口622，以產(chǎn)生電噴射。
如圖47所示，液相色譜裝置602的入口606和引入孔道604與電噴射裝置620一起形成在蓋基片608上。另一方面，液相色譜引入口和引入孔道可以形成在分離基片上。
在電噴射噴口入口622處的液體處于在液相色譜出口614附近、被施加在分離孔道612的出口電極610上的出口電壓下。因此，不需要電噴射入口電極。
單體式集成系統(tǒng)600的優(yōu)點(diǎn)在于使額外液體體積降至最小或使之消除，以便減小不希望的如由反應(yīng)和/或混合引起的液體改變。單體式集成系統(tǒng)600還提供的優(yōu)點(diǎn)在于消除在顯微水平下不可靠操作和連接部件的需要，并且通過把液體限制在一個(gè)集成系統(tǒng)中，可使液體泄漏降至最小或使之消除。
單體式液相色譜-電噴射系統(tǒng)600可以用于把液樣輸送至質(zhì)譜儀的采樣入口中。在保持在相對(duì)于噴射噴口624適當(dāng)?shù)碾妷簳r(shí)，電質(zhì)譜儀的采樣入口可以在電噴射過程中起引出電極的作用。液相色譜-電噴射系統(tǒng)600可被設(shè)置在距離質(zhì)譜儀的采樣入口10毫米內(nèi)以有效地從噴射噴口624引出液體。在一個(gè)單片上的多個(gè)液相色譜-電噴射系統(tǒng)多個(gè)液相色譜-電噴射系統(tǒng)600可以形成在一個(gè)單片上以向一個(gè)公共點(diǎn)發(fā)送多個(gè)樣品以便進(jìn)行之后的順序分析。例如，圖48描述在一個(gè)單片650上的多個(gè)液相色譜-電噴射系統(tǒng)600的平面圖，而圖49描述系統(tǒng)600中區(qū)域A的詳圖，其中分離孔道用部分剖視圖表示，并且為了表現(xiàn)清楚未畫出凹陷的部分。如圖所示，電噴射裝置620的多個(gè)噴口624可以在單片650中心附近、繞直徑較小的圓周徑向設(shè)置。電噴射噴口和液相色譜孔道的尺寸限制了多個(gè)噴口設(shè)置在多重系統(tǒng)片650上所處的半徑。例如多重系統(tǒng)片可設(shè)有96個(gè)寬度50微米的噴口置于直徑2毫米的圓周上，這樣在每對(duì)噴口之間的間隔約為65微米。
另一方面，一個(gè)沒有液相色譜裝置的多個(gè)電噴射裝置陣列可以在一個(gè)單片上形成用之后的順序分析對(duì)一公共點(diǎn)發(fā)送多個(gè)樣品。這些噴口可以類似地在一個(gè)芯片中心附近、繞直徑較小的圓周徑向設(shè)置。在一個(gè)單微片上的電噴射陣列可以上游與多個(gè)制造在一個(gè)單微片上的如分離裝置這樣的液體發(fā)送裝置整合成一體。例如，微液相色譜柱的徑向分布陣列的徑向分布的出口陣列可以與電噴射裝置中徑向分布的入口形成一體以使噴口排列在質(zhì)譜儀口附近的一個(gè)小半徑上。因此，電噴射裝置可以用于多重樣品的快速順序分析。然而，根據(jù)特定的應(yīng)用和/或下游質(zhì)譜儀(或其它下游裝置)的能力，多個(gè)電噴射可以一次或同時(shí)用一個(gè)，或者使用全部或部分電噴射裝置，以產(chǎn)生一個(gè)或一個(gè)以上的電噴射。換言之，多個(gè)電噴射裝置可以平行地、交錯(cuò)地、或個(gè)別地使用。
單一式多系統(tǒng)片650可以全部制造于硅基片上，因此利用上述設(shè)計(jì)完善的硅加工技術(shù)。這樣的加工技術(shù)允許單一式多系統(tǒng)片650能夠被經(jīng)濟(jì)地制造出，從而符合用作消除樣品交叉污染的一次性裝置的成本性能要求。而且，因?yàn)橐合嗌V-電噴射系統(tǒng)的尺寸和位置是由布局結(jié)構(gòu)決定而不是由加工決定的，因此該布局結(jié)構(gòu)適用于在一個(gè)單片上制造多個(gè)液相色譜-電噴射系統(tǒng)。多重系統(tǒng)片與質(zhì)譜儀的對(duì)接電噴射噴口624在多重系統(tǒng)片上的徑向分布陣列可以通過把噴口設(shè)置在采樣口附近而與質(zhì)譜儀的采樣口對(duì)接。電噴射噴口624的緊密徑向構(gòu)形允許其緊靠質(zhì)譜儀附近設(shè)置。
可以使多重系統(tǒng)片650相對(duì)于采樣口旋轉(zhuǎn)以在采樣口附近設(shè)置一或以上的電噴射噴口。然后，可以對(duì)一個(gè)或一個(gè)以上的噴口施加適當(dāng)?shù)碾妷哼M(jìn)行電噴射。另一方面，多重系統(tǒng)片650可以相對(duì)于質(zhì)譜儀的采樣口固定，從而適宜設(shè)置聚集在一較小半徑中的所有噴口以進(jìn)行電噴射處理。顯然，消除噴口重新設(shè)置的需要允許單體式多系統(tǒng)片的高度可復(fù)制性和快速對(duì)準(zhǔn)并能提高分析速度。
在由施加至電噴射裝置620中適宜電極的電壓控制時(shí)，電噴射裝置620中的一個(gè)，一些或全部徑向分布的噴口624可同時(shí)、順序或隨機(jī)產(chǎn)生電噴射。
盡管說明了本發(fā)明的特定實(shí)施例，但應(yīng)當(dāng)理解在不偏離權(quán)利要求書所規(guī)定的本發(fā)明精神和范圍的情況下，可對(duì)其進(jìn)行修改。
權(quán)利要求
1．一種用于液體化學(xué)分析的集成小型化系統(tǒng)，包括一個(gè)具有一注入側(cè)和一排出表面的電噴射基片，該基片限定有一個(gè)在注入側(cè)的入口，一個(gè)在排出表面的噴口，在入口和噴口之間延伸的一個(gè)孔道、及包圍一個(gè)從排出表面凹陷的噴口的區(qū)域；及用于對(duì)液體提供電接觸的電極裝置。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其特征在于，所述電極裝置包括一個(gè)在所述注入側(cè)前面與液體接觸的外部導(dǎo)體。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其特征在于，孔道的截面面積小于約50000平方微米。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其特征在于，所述基片限定有多個(gè)在注入側(cè)的入口，多個(gè)在排出表面的噴口，其中每一噴口均對(duì)應(yīng)于每一個(gè)入口，及多個(gè)孔道，每個(gè)孔道都在多個(gè)噴口中的一個(gè)噴口和相應(yīng)的多個(gè)入口中的一個(gè)入口延伸。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其特征在于，所述多個(gè)噴口的一個(gè)陣列徑向設(shè)置在電噴射基片的排出表面上。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其還包括一個(gè)與入口液體連通的裝置。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其特征在于，一個(gè)噴口的陣列被限定在電噴射基片的排出表面上，并且還包括一個(gè)限定多個(gè)接收壁的子板，所述接收壁的設(shè)置用于接收經(jīng)電噴射基片排出的液體。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其還包括一個(gè)第二基片，它限定一個(gè)通向第一表面的入口和一個(gè)在第二表面上的出口，第二基片結(jié)合在電噴射基片上，以便第二基片的出口與電噴射基片的入口液體連通。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其還包括一個(gè)第二基片，該基片限定有一個(gè)通向第一表面的入口和一個(gè)在第二表面上的出口，一個(gè)從第二表面凹陷的液體儲(chǔ)槽，一個(gè)從第二表面凹陷的分離孔道，所述分離孔道包括出口并且在儲(chǔ)槽和出口之間延伸，一個(gè)在入口和儲(chǔ)槽之間延伸的引入孔道，以及多個(gè)從分離孔道伸出的柱，其中，第二基片結(jié)合在電噴射基片上以封閉鄰接電噴射基片的儲(chǔ)槽和分離孔道，并且使得第二基片出口與電噴射基片入口形成液體連通。
10．一種電噴射裝置，含有一個(gè)匯集在一個(gè)基片上的噴口陣列，用于在質(zhì)譜儀裝置對(duì)接處排出多種被分析物；和多個(gè)電極，用于施加電位以在每個(gè)噴口處產(chǎn)生并控制一個(gè)電場(chǎng)，以從質(zhì)譜儀裝置中接收區(qū)域內(nèi)的噴口導(dǎo)引排出被分析物。
11．一種產(chǎn)生液體電噴射的方法，包括提供一個(gè)通道，其在限定于一個(gè)基片的入注表面上的入口和一個(gè)被限定于此基片排出表面上的噴口之間延伸；經(jīng)入口將液體導(dǎo)入所述孔道；提供一個(gè)與液體電接觸的第一電極；對(duì)液體施加第一勢(shì)電壓；使噴口鄰接一個(gè)引出電極設(shè)置；及通過施加或者保持引出電極一個(gè)不同于第一勢(shì)電壓的第二勢(shì)電壓從孔道經(jīng)噴口排出液體。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其還包括提供一個(gè)與基片電接觸的第二電極；和對(duì)所述第二電極施加一個(gè)不同于所述第一電壓的第三勢(shì)電壓。
13．一種液相色譜系統(tǒng)，包括一個(gè)具有第一表面和第二表面的第一基片，第一基片限定了一個(gè)在第一表面上的入口、一個(gè)從第二表面凹陷的的液體儲(chǔ)槽、一個(gè)在入口與儲(chǔ)槽之間延伸的第一孔道、一個(gè)從第二表面凹陷的第二孔道，和多個(gè)從第二孔道伸出的柱；及一個(gè)結(jié)合在第一孔道的的蓋基片，以封閉鄰接此蓋基片的儲(chǔ)槽和第二孔道，其中第一和/或蓋基片限定了一個(gè)出口，第二孔道在出口和儲(chǔ)槽之間延伸。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的液相色譜系統(tǒng)，其還包括一個(gè)設(shè)在分離孔道和多個(gè)柱表面上的絕緣層。
15．根據(jù)權(quán)利要求13的液相色譜系統(tǒng)，其特征在于，所述柱相互間隔不大于5微米。
16．根據(jù)權(quán)利要求13的液相色譜系統(tǒng)，其特征在于，第一基片限定了多個(gè)在第一表面上的入口，多個(gè)從第二表面凹陷的儲(chǔ)槽中的每一個(gè)均對(duì)應(yīng)于多個(gè)入口中的一個(gè)入口；一個(gè)或多個(gè)孔道，每一個(gè)孔道均對(duì)應(yīng)于多個(gè)入口中的一個(gè)入口和對(duì)應(yīng)的儲(chǔ)槽并延伸于其間；及多個(gè)從第二表面凹陷的第二孔道，其中第一和/或蓋基片限定了多個(gè)出口，每一出口均對(duì)應(yīng)于多個(gè)儲(chǔ)槽中的一個(gè)，并且每一第二孔道對(duì)應(yīng)于多個(gè)儲(chǔ)槽中的一個(gè)和對(duì)應(yīng)的出口并延伸于其間。
17．一種化學(xué)分離裝置，包括一個(gè)界定一個(gè)孔道的基片，多個(gè)由所述基片制造并且從所述孔道伸出的柱，一種連接到柱上的靜態(tài)相，其中所述柱與引入所述孔道被分析物相互作用以產(chǎn)生分離。
18．一種集的化學(xué)分析系統(tǒng)，含有一個(gè)具有一主表面的第一基片；一個(gè)結(jié)合或者另外固定在所述第一基片上的第二基片；一個(gè)集成在所述第二基片上的液相色譜系統(tǒng)，并且其結(jié)構(gòu)能接收用于分析的液體并能處理和輸出此液體；及一個(gè)集成在所述第一基片上的電噴射裝置，此電噴射裝置具有一個(gè)入注表面，該表面結(jié)構(gòu)能從液相色譜系統(tǒng)接收處理過的液體，所述主表面具有通過電噴射液體分配液體的結(jié)構(gòu)。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的系統(tǒng)，其特征在于，電噴射裝置的主表面結(jié)構(gòu)能以沿通常垂直于主表面的方向分送處理過的液體。
20．根據(jù)權(quán)利要求18的系統(tǒng)，其特征在于，多個(gè)液相色譜系統(tǒng)均集成在所述第二基片上，且每一系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)能接收用于分析的液體，并且處理和輸出此液體；和多個(gè)電噴射裝置，每一電噴射裝置集成在所述第一基片上，這些電噴射裝置均具有一個(gè)入注表面，所述入注表面的結(jié)構(gòu)能從液相色譜系統(tǒng)接收處理過的液體，所述電噴射裝置均具有一個(gè)入注表面，其結(jié)構(gòu)能通過電噴射分送液體。
21．一個(gè)系統(tǒng)，包括一個(gè)限定了液相色譜裝置的微型裝置，所述液相色譜裝置包括一個(gè)用于接收被分析物的入口，所述微型裝置還限定了一個(gè)包括一個(gè)噴口的電噴射裝置，此電噴射裝置的結(jié)構(gòu)能從液相色譜系統(tǒng)接收處理過的液體，并且產(chǎn)生電噴射；和一個(gè)含有一個(gè)采樣口的質(zhì)譜儀，所述微型裝置的位置應(yīng)能從噴口向采樣口內(nèi)發(fā)射電噴射。
22．一種利用一集成化學(xué)分析裝置的質(zhì)譜分析方法，包括一個(gè)第一微型結(jié)構(gòu)，其限定了一液相色譜裝置，該裝置包括一用于接受被分析物的入口和一出口；及一第二微型結(jié)構(gòu)，其限定了一電噴射裝置，該裝置包括一用于從所述液相色譜裝置接收被分析物的入口及一與入口連通的噴口，此電噴射裝置用于產(chǎn)生電噴射，電噴射噴口適用于從噴口向質(zhì)譜儀的采樣口內(nèi)發(fā)射電噴射。
全文摘要
一種電噴射裝置(100)，一種液相色譜裝置和一種電噴射－液相色譜系統(tǒng)。電噴射裝置(100)包括一基片(102)，其限定有在一入注表面(108)上的入口(106)和一在排出表面(112)上的出口(106)之間的孔道(104)，一個(gè)由從包圍出口的排出表面(112)凹陷的部分(114)限定的噴口(110)，和一電極，用于向基片(102)施加電壓以理想化和產(chǎn)生電噴射。液相色譜裝置的出口可以均勻地與電噴射裝置(100)的入口(106)對(duì)接以形成集成式單體系統(tǒng)。
文檔編號(hào)H01J49/04GK1317986SQ99811024
公開日2001年10月17日 申請(qǐng)日期1999年9月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月17日
發(fā)明者詹姆斯·E·穆恩, 加里·A·舒爾茨, 托馬斯·N·科索, 蒂莫西·J·戴維斯, 格雷格里·J·高爾文, 斯蒂芬·洛斯 申請(qǐng)人:阿德文生物科學(xué)公司, 基奧尼斯公司