專利名稱：噴霧干燥裝置及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噴霧干燥裝置；特別涉及，通過(guò)噴霧干燥生產(chǎn)干燥的顆粒的方法和裝置。
噴霧干燥通常用于生產(chǎn)各種用途的顆粒，其中包括食品，化妝品，肥料，染料和研磨劑。能夠?qū)婌F干燥設(shè)計(jì)成產(chǎn)生包括廣泛微粒的尺寸的各種顆粒。噴霧干燥的顆?？捎迷谠诙喾N生物醫(yī)學(xué)，制藥的應(yīng)用中是有用的，如在授予Straub等No.5,853,698；授予Hanes的No.5,855,913；和授予Takada等的No.5,622,657的美國(guó)專利中所述的，用在發(fā)送治療藥劑和診斷試劑。
在用噴霧干燥的過(guò)程制造顆粒的一般過(guò)程中，在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲腥芙忸A(yù)定形成散狀顆粒的如聚合物等的固體形成材料，以形成一種溶液。另外，也能夠?qū)⒉牧显诜侨軇┲袘腋』蛉榛孕纬蓱覞嵋夯蛉闈嵋?。在這個(gè)階段選擇地加入其他的組分，如藥劑，診斷試劑，生孔劑。然后溶液被物化形成液滴細(xì)霧。液滴直接進(jìn)入一個(gè)干燥室，在此，它們接觸干燥的氣體。溶劑從液滴蒸發(fā)為干燥的氣體，使得液滴變成固體，從而形成顆粒。然后顆粒與干燥的氣體分開(kāi)并收集。
在將這樣的噴霧干燥過(guò)程規(guī)?；a(chǎn)中，例如從實(shí)驗(yàn)室或中試工廠到商業(yè)性的規(guī)模，就會(huì)遇到一些缺點(diǎn)。例如，如果干燥的效率沒(méi)有充分地標(biāo)定，會(huì)不如愿地增加成品顆粒的溶劑的含量。雖然增加干燥能力或速率補(bǔ)償這個(gè)干燥的不足，但是干燥速率的增加會(huì)引起其他的問(wèn)題。例如，觀察到對(duì)一些具有一定的性能規(guī)格的產(chǎn)品顆粒，增加干燥的速率造成不適當(dāng)?shù)念w粒的形態(tài)或尺寸分布。例如，在干燥速率中的變化會(huì)在溶劑蒸發(fā)時(shí)，改變固化材料的沉淀方式，從而，改變顆粒的結(jié)構(gòu)(空隙度)而不符合規(guī)格，使得顆粒不能夠正確地含有和發(fā)送診斷試劑或治療劑。而且，通過(guò)降低干燥氣體的流速(因此速率減低)改變干燥的速率，會(huì)顯著地降低產(chǎn)品的產(chǎn)出率。
即使在顆粒結(jié)構(gòu)和大小部分不是關(guān)鍵的情況下，提高干燥的效率也要求處理的裝置，如干燥室，干燥氣體源和干燥氣體加熱器等的大小大為增加，而這是不希望的。一般干燥能力是干燥氣體的溫度，流速，壓力和溶劑的成分的函數(shù)。另外，裝置的能力越大，需要的裝置的空間越大。而最好是，將擴(kuò)大生產(chǎn)能力所需的投資和空間降低致最小是值得追求的。
產(chǎn)品干燥的不充分也能夠成為已知的噴霧干燥過(guò)程的問(wèn)題，特別是對(duì)于為了保持材料的穩(wěn)定和活度的必須在低溫下干燥的藥劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō)更是如此。另外，能夠用流化床干燥這些對(duì)高溫敏感的材料，但是這個(gè)過(guò)程常造成的過(guò)程產(chǎn)出率的變化，這是不希望的。
已知的噴霧干燥器一般不適合無(wú)菌的過(guò)程，因?yàn)?，例如它們可能在?fù)壓下工作，并且不能夠設(shè)計(jì)或構(gòu)造成符合正規(guī)的要求。特別是，它們不提供在可潔凈處理的，封閉的正壓系統(tǒng)中完全干燥材料的方法。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種通過(guò)噴霧干燥有效地干燥顆粒的方法和裝置。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是，提供一種噴霧干燥的方法和裝置，它結(jié)合一種干燥過(guò)程，所述過(guò)程改進(jìn)了顆粒的干燥，而不影響產(chǎn)品產(chǎn)出率。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是，提供一種噴霧干燥顆粒的裝置，它是相對(duì)緊湊和廉價(jià)的。
本發(fā)明的再一目的是，提供一種低溫噴霧干燥顆粒的方法和裝置，使得保持活性材料的穩(wěn)定性或活性。
輔助干燥裝置包括具有長(zhǎng)度，以增加在干燥氣體和顆粒之間的接觸時(shí)間(即增加滯留時(shí)間)的管，在如果僅使用主干燥室的情況下過(guò)低的干燥能力或干燥速率和溫度本來(lái)會(huì)不能夠提供充分干燥的情況下，將顆粒干燥到希望的程度。管長(zhǎng)度與主干燥室的比至少是2∶1，至少3∶1更好。管的截面積比主干燥室的顯著小，使得顆粒以較高的速率通過(guò)管，使得產(chǎn)品損失最小。主干燥室與管的截面比是在2∶1到500∶1之間較好，在4∶1到100∶1之間更好，約16∶1最好。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，管是不銹鋼的，電拋光到20RA或更光滑，以提供提高顆粒產(chǎn)出率的平滑表面。管最好是緊湊的螺旋結(jié)構(gòu)，以容易傳輸，并且需要空間的最小。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，管具有一個(gè)外套，用于控制輔助干燥過(guò)程的溫度。主干燥室和輔助干燥裝置能夠結(jié)合成一體。
噴霧干燥的過(guò)程和裝置的一個(gè)優(yōu)選的應(yīng)用是生產(chǎn)可用于發(fā)送診斷或治療劑中的直徑1-200微米的顆粒。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明開(kāi)發(fā)的是一種改進(jìn)的噴霧干燥方法和裝置。所述改進(jìn)的過(guò)程的設(shè)計(jì)是通過(guò)增加顆粒接觸干燥氣體的時(shí)間，在收集前，強(qiáng)化噴霧干燥顆粒的的干燥，優(yōu)選地不增加干燥的速率或減少產(chǎn)品產(chǎn)出率。增加的滯留時(shí)間是通過(guò)使用一個(gè)輔助的干燥裝置實(shí)現(xiàn)的。
在本文中使用的術(shù)語(yǔ)對(duì)液滴或顆粒的“干燥”的含義是，從液滴或顆粒中除掉溶劑。
“干燥的能力”指的是，能夠蒸發(fā)成千燥氣體的液體揮發(fā)物的理論最大量。例如，如果滿足干燥能力，干燥氣體流完全被揮發(fā)物飽和。干燥能力參數(shù)取決于干燥氣體流速，溫度，壓力和揮發(fā)物成分。
“干燥效率”指的是，在一組給定的處理工藝參數(shù)下，由干燥的能力除蒸發(fā)的液體揮發(fā)物的量所得的值。干燥效率參數(shù)取決于溶液流速，干燥氣體流速，溫度，壓力和揮發(fā)成分，以及干燥室的幾何形狀，和干燥的材料的滯留時(shí)間。
“干燥速率”指的是，作為時(shí)間函數(shù)的從霧化液滴的表面蒸發(fā)的液體揮發(fā)物的量。干燥速率是以下變量的函數(shù)顆粒的大小、成分和結(jié)構(gòu)；干燥氣體的溫度、壓力和流速；干燥氣體濕度；和沿干燥路線的長(zhǎng)度的顆粒位置。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑”指的是這樣的液體，在其中溶解、懸浮和乳化形成噴霧干燥顆粒物品的材料，以發(fā)送到噴霧干燥器的霧化器提供，并且它蒸發(fā)成干燥氣體，不論所述的液體對(duì)所述材料是溶劑還是非溶劑。其他的可揮發(fā)的組分，如揮發(fā)性的鹽可以包括在散裝材料/液體中，并且也揮發(fā)成干燥氣體。能夠用于空隙形成劑的揮發(fā)性的鹽的例子，包括重碳酸銨，乙酸銨，氯化銨，和苯甲酸銨。
通過(guò)噴霧干燥過(guò)程制造的顆粒能夠是任何尺寸的。文中使用的“顆粒”包括微型的，亞微型的，粗顆粒。一般，顆粒的直徑或最大長(zhǎng)度約為100毫微米-5毫米。顆粒能夠是球形的，囊形的，不規(guī)則形狀的，晶體的，粉末的，團(tuán)塊的或團(tuán)粒的。顆粒能夠是中空的，即，能夠具有包圍氣體的一個(gè)外殼，如診斷試劑，或可以形成得有穿過(guò)固體材料的微孔，產(chǎn)生蜂窩或海綿結(jié)構(gòu)。顆粒一般可以是固態(tài)，即，它們可以是完全均態(tài)的，或可以包括診斷或治療劑的較小的固態(tài)的顆粒，后者分散在整個(gè)的每個(gè)顆粒的固態(tài)材料中。裝置輔助干燥裝置10的優(yōu)選實(shí)施例示于

圖1，它是噴霧系統(tǒng)的一部分。輔助的干燥裝置10包括一個(gè)形成干燥螺旋11的螺旋管，它具有干燥螺旋入口12和干燥螺旋出口13。干燥螺旋11被干燥螺旋的外套16包圍。外套16包括外套入口14和排出口15。外套入口14和排口15提供使熱交換介質(zhì)如冷卻水，能流動(dòng)分別流進(jìn)流出干燥螺旋外套16的裝置。干燥螺旋外套16是根據(jù)熱交換器技術(shù)公知的結(jié)構(gòu)制造的。
在此使用的“主干燥室”是定義為容器，從霧化器向它噴霧霧化的材料和溶劑。主干燥室具有在排放出口終止的內(nèi)流動(dòng)空間。在此使用的“排放出口”定義為這樣的區(qū)域，在其中，流動(dòng)的干燥的氣體/顆粒最初受至少25％的流動(dòng)截面的減少(即，主干燥室對(duì)管的截面積比至少為4∶3)。
在此使用的“主干燥室的長(zhǎng)度”術(shù)語(yǔ)定義為，液滴/顆粒從霧化器達(dá)到排放出口必須運(yùn)動(dòng)的近似的最短距離。
在此使用的“霧化器”定義為，任何霧化的裝置。代表性的霧化裝置包括壓力噴嘴，氣動(dòng)噴嘴，聲噴嘴，旋轉(zhuǎn)霧化器。適當(dāng)?shù)男D(zhuǎn)霧化器的例子包括襯套輪，葉輪和無(wú)葉片輪盤(pán)。壓力噴嘴包括旋流腔，和槽芯型噴嘴。氣動(dòng)噴嘴包括兩種流體(內(nèi)外混合)和三種流體型的噴嘴。聲噴嘴包括汽笛和哨型噴嘴。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“管”是指，管或任何的導(dǎo)管，它至少具有一個(gè)入口和一個(gè)出口。管的截面能夠是任何形狀的，以圓形的較好。能夠?qū)⒐苄纬扇魏蔚耐庑巍＠?，它能夠是直的，蛇形的，或螺旋形的。如在熱交換器應(yīng)用中所見(jiàn)到那樣的，管的各部分能夠在連接層中重疊。螺旋管可以是多邊形的，圓形的或它們的結(jié)合形的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，使用圓形的螺旋設(shè)計(jì)，因?yàn)樗峁┚o湊的結(jié)構(gòu)，并且一般在流動(dòng)路線中沒(méi)有尖銳的彎曲，后者會(huì)造成一些不希望的顆粒的沖擊和積累的部位。管的尺寸管必須具有一個(gè)足夠長(zhǎng)的路徑的長(zhǎng)度，以便在顆粒從主干燥室的排放向產(chǎn)品收集部位運(yùn)動(dòng)時(shí)，在干燥氣體和顆粒之間提供足夠接觸時(shí)間，使得用特定的干燥速率、干燥氣體速率、和溫度，能夠?qū)㈩w粒干燥到希望的水平。在此使用術(shù)語(yǔ)的管的“長(zhǎng)度”是指，液滴/顆粒從入口到出口必須運(yùn)動(dòng)的近似最短的距離。在給定的速率時(shí)，對(duì)于處理?xiàng)l件和材料的一定組合，提供需要的滯留時(shí)間所需的最小長(zhǎng)度，可以從經(jīng)驗(yàn)獲得。在一個(gè)經(jīng)驗(yàn)確定需要的最小長(zhǎng)度的優(yōu)選的方法中，能夠在固定的流速和溫度的一系列的噴霧干燥試驗(yàn)中，使用一系列的長(zhǎng)度增加的管，隨后測(cè)量在產(chǎn)品顆粒中存留的濕度(即溶劑的殘余)。然后能夠相對(duì)于管長(zhǎng)度與濕度繪圖，以便得到長(zhǎng)度-濕度曲線。從這個(gè)曲線，能夠推出，對(duì)于設(shè)定的干燥的速率和干燥的氣體速率獲得的特定濕度水平所需的最小的長(zhǎng)度。
雖然能夠?qū)⑦x擇滯留時(shí)間和管長(zhǎng)度的上述方法應(yīng)用于干燥氣體速率的廣泛的范圍，但是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，干燥氣體的速率對(duì)于顆粒的產(chǎn)出率是關(guān)鍵的。例如，過(guò)低的速率能夠引起顆粒從氣流中沉淀出來(lái)。過(guò)低的速率也能夠增加沿容器壁的材料的結(jié)塊，這是由于(1)如果顆粒干燥得不足，并且具有發(fā)粘的表面，發(fā)生聚合；(2)由于在干燥好的顆粒的表面上靜態(tài)積累的靜電力；和/或(3)機(jī)械性陷入，例如，在管接頭上的裂縫或在拋光不好的管表面上的微裂紋中的陷入。在干燥氣體速率中改變的影響取決于幾個(gè)因素，如顆粒大小，密度，和空氣動(dòng)力學(xué)性能。一般情況是，在主干燥室中的干燥氣體的速率約在0.1-100米/秒。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，主干燥室中的干燥氣體的速率約為0.5-5米/秒。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，管的長(zhǎng)度至少是主干燥室的長(zhǎng)度的兩倍。最好是，管長(zhǎng)度與主干燥室的比是大于3∶1。
對(duì)于噴霧干燥的一些應(yīng)用，輔助干燥裝置的管的直徑僅稍比主干燥室的直徑稍小，例如，具有在4∶3到2∶1的縮小比(主干燥室的截面積與管截面積比)。但是在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，管直徑顯著小于主干燥室的直徑，從而與在主干燥室中的速率比，增加顆粒和氣體的速率，以使得產(chǎn)品產(chǎn)出率最大?？s小比在2∶1到500∶1是可取的，在4∶1到100∶1更好，在16∶1最好。根據(jù)干燥氣體和顆粒材料和氣體輸送裝置的規(guī)范等各種處理的參數(shù)，業(yè)內(nèi)人士能夠容易地將給定的產(chǎn)品的這個(gè)比例最優(yōu)化。
管的截面積能夠在管的長(zhǎng)度上固定或改變。例如，能夠使用一個(gè)或多個(gè)縮小裝置或擴(kuò)大裝置，將管的各段彼此連接或連接到主干燥室。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，截面積沿管的長(zhǎng)度大體一致。其他管路規(guī)格管能夠由足夠的結(jié)構(gòu)整體性的任何與噴霧干燥顆粒相容的材料形成，或內(nèi)襯。管應(yīng)當(dāng)耐腐蝕和抗裂損。如果有外套，管材料應(yīng)與選用的熱交換介質(zhì)相容。代表性的材料包括玻璃，聚合物，金屬，和復(fù)合物。適當(dāng)?shù)慕饘侔ㄣ~、鋁、鐵，黃銅，鎳和鋼。一般聚合物材料應(yīng)適當(dāng)?shù)亟拥胤乐轨o電荷的積累，后者會(huì)引起顆粒的積存，并且可能是危險(xiǎn)的。適當(dāng)?shù)木酆衔锊牧系睦影ň勐纫蚁?，聚四氟乙烯。結(jié)構(gòu)的材料對(duì)于要在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中使用的顆粒是特別重要的，在這應(yīng)用中，純度是關(guān)鍵的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，管是醫(yī)用級(jí)別的不銹鋼。
一般管的內(nèi)部的表面的粗糙度是一個(gè)設(shè)計(jì)的考慮因素。粗的表面會(huì)減少產(chǎn)出率，產(chǎn)生在某些應(yīng)用中的產(chǎn)品純度的問(wèn)題，特別是對(duì)于醫(yī)藥級(jí)別的產(chǎn)品。最好管具有50或更光潔的粗糙度平均值(RA)，高于或等于20更好。能夠使用標(biāo)準(zhǔn)的電拋光技術(shù)，例如，在不銹鋼的管上進(jìn)行，以達(dá)到這些粗糙度。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，在無(wú)菌方式工作中設(shè)計(jì)和構(gòu)成噴霧干燥裝置和系統(tǒng)，使得能夠生產(chǎn)無(wú)菌的產(chǎn)品，特別是醫(yī)用的或藥用的產(chǎn)品。使用已知的技術(shù)可以確定或驗(yàn)證無(wú)菌性。使用現(xiàn)有技術(shù)的裝置和材料能夠制造所述裝置，例如能夠抗蒸汽，熱，離子輻射，和/或無(wú)菌化的光學(xué)蒸汽，如乙烯氧化物、揮發(fā)性的過(guò)氧化物和臭氧。應(yīng)選擇在裝置各部分之間的接頭，保持無(wú)菌的條件。其例子包括TRICLOVERTM或等效的法蘭和墊圈。
除了在預(yù)定的部位(如在回旋加速器之類的收集器中)，噴霧干燥裝置的設(shè)計(jì)和設(shè)置排列應(yīng)防止，或至少減少在裝置內(nèi)或系統(tǒng)內(nèi)粉末的積累。例如，最好設(shè)置輔助的干燥器，使得提供一個(gè)從主室到收集裝置的一個(gè)固定的向下傾斜。能夠在噴霧干燥裝置或系統(tǒng)中任何位置，設(shè)置附加的氣體供給源，它最好在控制溫度和無(wú)菌的條件下，以使得顆粒的輸送簡(jiǎn)便，并防止直到收集部位的整個(gè)裝置中不希望的積累。使用的方法下面參照?qǐng)D1說(shuō)明使用輔助干燥的裝置的優(yōu)選方法。在此輔助干燥裝置10是噴霧干燥過(guò)程的部分，噴霧干燥過(guò)程包括一個(gè)主干燥室20，一個(gè)產(chǎn)品旋風(fēng)收集器30和一個(gè)產(chǎn)品收集容器31。雖然圖1示出具有圓錐的底部的一個(gè)同流豎直向下流動(dòng)的噴霧干燥器，但是，在此所述的方法和裝置基本能夠適用于任何類型的噴霧干燥器，包括具有水平，豎直向上，向下流動(dòng)的橫向流，混合流動(dòng)，或螺旋流動(dòng)的干燥器。主干燥室一般能夠是任何形狀的，包括圓柱形的，圓錐形的或平行管形的。
通過(guò)噴嘴26向主干燥室20噴霧或霧化產(chǎn)品的溶液(C)。干燥氣體(A)通過(guò)干燥氣體供給源裝置的入口23進(jìn)入，通過(guò)干燥氣體加熱器27，然后流過(guò)干燥氣體過(guò)濾器24，除去灰塵和其他細(xì)顆粒物。然后干燥的氣體通過(guò)干燥氣體入口25進(jìn)入主干燥室20。通過(guò)霧化氣體管線28向噴嘴26供給霧化氣體(B)，并通過(guò)霧化器26供向主干燥室20。
向干燥氣體供給源入口23的干燥氣體流動(dòng)，能夠通過(guò)各種氣體發(fā)生和/或輸送裝置引發(fā)，如風(fēng)扇，風(fēng)機(jī)，壓縮機(jī)或液化氣體的蒸發(fā)器。氣體源能夠是大氣空氣，或壓縮氣體或液化氣體或在加壓的罐中儲(chǔ)存的的專用的源。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，干燥氣體是氮?dú)?，它從液體氮蒸發(fā)器產(chǎn)生，其中罐或蒸發(fā)器的壓力提供所述的驅(qū)動(dòng)力。
霧化的液滴接觸并夾帶在同流的干燥氣體流中時(shí)，被固態(tài)化成顆粒。過(guò)大的顆粒被收集在收集瓶22中。其余的顆粒通過(guò)主干燥室的排放出口29出口，并且向輔助的干燥裝置10流動(dòng)，在輔助的干燥裝置中，經(jīng)由入口12和出口13顆粒通過(guò)干燥螺旋11。然后充分干燥的顆粒通過(guò)產(chǎn)品旋風(fēng)器入口32進(jìn)入產(chǎn)品旋風(fēng)收集器30。在產(chǎn)品旋風(fēng)收集器30中，顆粒從干燥氣體(D)中分離，干燥氣體通過(guò)產(chǎn)品旋風(fēng)收集器出口排出。干燥的顆粒收集在產(chǎn)品收集容器31中。
在噴霧干燥過(guò)程中，通過(guò)控制，經(jīng)由干燥螺旋外套16的熱交換介質(zhì)的循環(huán)，可以精細(xì)控制干燥過(guò)程。代表的熱交換介質(zhì)包括水(液體和蒸汽)、丙酮、空氣、鹽水、檸檬烯、乙酮、丙烯乙二醇、硅油、和六氟化硫。對(duì)于保持形成的或含有高溫敏感的物質(zhì)的產(chǎn)品顆粒的穩(wěn)定性，如熱活性的藥劑(包括但不限于蛋白質(zhì)、肽、菌苗和核酸)的穩(wěn)定性，同時(shí)使得干燥的效率最高，溫度控制是特別重要的。
噴霧方法和裝置可以是用于連續(xù)的也可以用于分批的加工過(guò)程。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，能夠控制入口和出口的溫度，以使得生產(chǎn)希望的產(chǎn)品，并且這些溫度可以根據(jù)使用的氣體、溶劑和固態(tài)材料改變。對(duì)于聚合物顆粒，聚合物溶液的顆粒的大小是以下因素的函數(shù)噴霧聚合物溶液使用的霧化器、霧化器的壓力、流速、使用的聚合物、聚合物濃度、溶劑類型、粘度、噴霧溫度(入口和出口的溫度)和聚合物的分子量。一般是，在濃度相同時(shí)，分子量約高，顆粒大小越大。
在使用本說(shuō)明的裝置和方法的制造聚合物材料，如藥劑等的治療劑或它們的結(jié)合的顆粒的典型噴霧干燥過(guò)程中，使用下列的處理參數(shù)入口溫度30-400℃；出口溫度6-100℃；乳濁液、溶液和懸濁液的流速5-5000毫升/分；和噴嘴內(nèi)直徑0.2-4毫米。對(duì)于聚合物的顆粒，在乳濁液、溶液和懸濁液中的聚合物濃度一般為0.001-0.75克/毫升；對(duì)于藥劑顆粒，在乳濁液、溶液和懸濁液中的聚合物濃度一般為0.001-0.75克/毫升。顆粒的結(jié)構(gòu)取決于幾個(gè)因素，包括選擇的聚合物和/治療劑，濃度，分子量和材料流速。在溫度敏感性小的產(chǎn)品的一般工業(yè)性的噴霧干燥過(guò)程中，一般的出口溫度約在70-400℃。原版的“噴霧干燥手冊(cè)Spray Drying Handbook”頁(yè)498-511(第五版，John Wiley & Sons 1991)說(shuō)明了各種材料的一般的裝置設(shè)計(jì)和噴霧干燥狀態(tài)條件。這些設(shè)計(jì)和條件能夠適用于本說(shuō)明的方法。
低的入口和出口溫度對(duì)于保持多種的制藥材料的穩(wěn)定和活度，特別是蛋白質(zhì)、菌苗、肽、核酸和化學(xué)不穩(wěn)定的藥劑的穩(wěn)定和活度，是重要的。使用本說(shuō)明的的噴霧干燥裝置，干燥這些材料，入口溫度能夠低于100℃，低于60℃更好，最好是低于40℃。出口溫度一般等于或低于入口溫度，因此，低于100℃，低于60℃更好，最好是低于以40℃。在多個(gè)實(shí)施例中，比40度更低的溫度是可能的，和可取的。例如，理想的是，出口溫度25℃或更低，低于12度更好(見(jiàn)下面例3)，如用于帶有低熔點(diǎn)或降解點(diǎn)的材料。應(yīng)用本說(shuō)明的輔助干燥裝置和方法能夠使用在，或適用于各種的噴霧干燥過(guò)程，以制造各種工業(yè)顆粒，包括研磨劑、農(nóng)產(chǎn)品、生化產(chǎn)品、化學(xué)制劑、化妝品、染料、食物、金屬(如研磨劑)、顏料和藥劑。代表性的藥劑和生化產(chǎn)品和產(chǎn)品類別包括蛋白質(zhì)、肽和核酸，以及抗生素、酶、維生素、酵母、血漿，菌苗，血漿派生制品，激素，網(wǎng)狀菌絲體、和氨基酸。代表性的化學(xué)和金屬包括丙腈橡膠(ABS)、丙烯酸樹(shù)脂，氧化鋁、硫酸鋁，鋅和鎳催化劑，石墨，氧化鐵，聚乙烯乙烯酯、聚氯乙烯、硅膠、鋁酸鈉，二氧化鈦，和磷酸鋅。見(jiàn)原版“噴霧干燥手冊(cè)”頁(yè)499-511約(第五版，John Wiley & Sons 1991)，它說(shuō)明了這些和其他的應(yīng)用。噴霧干燥顆粒的散裝材料的選擇取決于預(yù)定的顆粒最終的用途。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，使用噴霧干燥裝置形成治療劑的顆粒，后者選擇地包括一種或多種賦形劑。治療劑能夠是一種小分子的藥劑，或較大分子的藥劑(如肽或蛋白質(zhì))，如胰島素、生長(zhǎng)激素、促紅細(xì)胞生成素或干擾素。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒是由分散在材料整體中的具有治療劑的散裝或基體材料形成，在有控制的藥劑生產(chǎn)中使用。
輔助干燥裝置的最好用在制造直徑為100毫微米到5毫米的的顆粒，在1到200微米的制造過(guò)程更好。在一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施例中，所述的噴霧干燥方法和裝置使用于制造授予Straub等的美國(guó)專利No.5,853,698所述的微顆粒。
能夠在本方法和裝置中使用的聚合物包括合成和天然的聚合物，非可生物降解的和可生物降解的聚合物，水溶性的和不溶于水的聚合物。典型的合成聚合物包括聚羥酸，如聚乳酸，聚乙醇酸和乳酸和乙醇酸共聚，聚乙交酯，聚丙交酯，聚丙交酯與乙交酯的共聚物和混合物，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯，聚烷撐如聚乙烯和聚丙烯，聚烷撐二醇如聚乙二醇，聚環(huán)氧烷如聚環(huán)氧乙烷，聚烷撐對(duì)苯二甲酸酯如聚對(duì)苯二甲酸乙二酯，聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯酯，聚鹵乙烯如聚氯乙烯，聚乙烯吡咯烷酮，聚硅氧烷，聚乙烯醇，聚醋酸乙烯，聚苯乙烯，聚氨酯和它的共聚物，衍生的纖維素如烷基纖維素，羥烷基纖維素，纖維素醚，纖維素酯，硝基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丁基甲基纖維素，醋酸纖維素，丙酸纖維素，醋酸丁酸纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，羧乙基纖維素，纖維素三乙酸酯，和硫酸纖維素鈉鹽(此處合稱為合成纖維素)，丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物或其共聚物或衍生物，包括酯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸乙酯)，聚甲基丙烯酸丁酯，聚甲基丙烯酸異丁酯，聚甲基丙烯酸己酯，聚甲基丙烯酸異癸酯，聚甲基丙烯酸月桂酯，聚甲基丙烯酸苯酯，聚丙烯酸甲酯，聚丙烯酸異丙酯，聚丙烯酸異丁酯和聚丙烯酸十八烷基酯，(此處合稱為聚丙烯酸)，聚丁酸，聚戊酸，聚(丙交酯共己內(nèi)酯)，和它們的共聚物和混合物。如在此所用的，“衍生物”包括具有化學(xué)基團(tuán)如烷基、烷撐的取代、加成、羥基化、氧化，以及熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員所做的其它常規(guī)修飾。優(yōu)選的不可生物降解的聚合物的例子包括乙基醋酸乙烯共聚物，聚(甲基)丙烯酸，聚酰胺和它們的共聚物和混合物。優(yōu)選的可生物降解的聚合物的例子包括羥基酸如乳酸和乙醇酸的聚合物，聚丙交酯，聚乙交酯，聚丙交酯共乙交酯，和帶有PEG的共聚物，聚酐，聚原酸酯，聚氨酯，聚丁酸，聚戊酸，和聚丙交酯共己內(nèi)酯。典型的天然聚合物包括蛋白質(zhì)和多糖。
溶劑的選擇取決于散裝材料和供給霧化器的材料的形態(tài)，如材料是否在溶劑中溶解或懸浮或乳化。在一個(gè)使用聚合物材料的優(yōu)選實(shí)施例中，溶劑是有機(jī)溶劑，它是揮發(fā)性的，或具有較低的沸點(diǎn)，或能夠在真空下除去，并且痕量的這種溶劑能夠?yàn)槿梭w接受。有代表性的溶劑包括乙酸，乙醛二甲基縮醛，丙酮，乙腈，丁醇(butynol)，三氯甲烷，含氯氟烴，二氯甲烷，二丙醚，二異丙醚，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，二惡烷，乙醇，乙酸乙酯，甲酸乙酯，乙基乙烯基醚，甘油，庚烷，己烷，異丙醇，甲醇，二氯甲烷，硝基甲烷，辛烷，戊烷，四氫呋喃(THF)，甲苯，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烯，水，二甲苯，和它們的結(jié)合。一般情況是，聚合物在溶劑中溶解，形成濃度為0.1-75％(重量/體積)，更優(yōu)選0.5-30％(重量/體積)濃度的聚合物溶液。
下面參照非限定的例子進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。例1輔助干燥裝置的的比較制備三種同一的聚合物乳濁液，每種含有在連續(xù)的聚合物/有機(jī)溶劑相中懸浮的含水相液滴。聚合物是聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)(50∶50，分子量約35,000Da)，并且有機(jī)溶劑是甲撐氯化物。在相同的乳濁液流速、霧化速率、干燥氣體速率、干燥氣體入口溫度和干燥氣體出口溫度下的相同處理?xiàng)l件，通過(guò)相同的噴嘴，噴霧乳濁液。每種乳濁液噴霧到6英寸(15.24厘米)直徑的主干燥室(“PDC”)。
評(píng)價(jià)了三不同的輔助干燥裝置(“SDA”)4英寸(10.16厘米)直徑干燥室；6英寸(15.24厘米)直徑的干燥室；和1.5英寸(3.81厘米)直徑的長(zhǎng)度100英尺(30.5米)的螺旋管。每個(gè)設(shè)計(jì)組合的整個(gè)干燥室的容積是估計(jì)的滯留時(shí)間示于表1
表1干燥室尺寸和顆粒滯留時(shí)間因子
表2生產(chǎn)流動(dòng)截面的縮小比。
用開(kāi)始的固態(tài)質(zhì)量除以收集的產(chǎn)品的質(zhì)量確定產(chǎn)出率。用CoulterMultiSizer測(cè)量噴霧干燥產(chǎn)品的顆粒大小。噴霧干燥產(chǎn)品的水分含量是由Karl Fischer滴定法測(cè)定。試驗(yàn)的結(jié)果示于表3。
表3干燥研究的性能結(jié)果
螺旋系統(tǒng)產(chǎn)生受評(píng)估的三個(gè)系統(tǒng)中最高的產(chǎn)出率(72％)和最低的水分(6.86％)。如表1所示，三個(gè)系統(tǒng)的滯留時(shí)間和干燥能力不相同，這至少是說(shuō)明是在測(cè)量的水分的某種不同。而產(chǎn)出率的不同較明顯，因?yàn)槿绻黾?英寸+6英寸輔助室的長(zhǎng)度，以提供與螺旋管的相同的容積度，4英寸+6英寸輔助室系統(tǒng)的產(chǎn)出率更比螺線管系統(tǒng)的低。產(chǎn)出率的不同主要可能是由于在4英寸+6英寸的輔助室中的相對(duì)較低的干燥氣體速率。例2輔助干燥裝置的比較制備四種相同的聚合物乳濁液，每種含有在有機(jī)溶劑中溶解的連續(xù)的聚合物相中懸浮的含水相。在相同的乳濁液流速、霧化速率、干燥氣體速率、干燥氣體入口溫度和干燥氣體出口溫度下的相同處理?xiàng)l件，通過(guò)相同的噴嘴，噴霧干燥乳濁液。每種乳濁液噴霧到直徑6英寸(15.24厘米)長(zhǎng)度18英寸(45.72厘米)總?cè)莘e509立方英寸的相同的主干燥室。
一種乳濁液僅噴霧到主干燥室，而其他三種乳濁液噴霧到主干燥室和輔助干燥裝置。評(píng)價(jià)相同容積的三種不同的輔助干燥裝置6英寸(15.24cm)直徑的管，4英寸(10.16cm)直徑的管和1.5英寸(3.81cm)直徑的管。使用附加的適配器和管(1.5英寸，3.81cm)連接主干燥室與輔助干燥裝置，以及連接輔助的干燥裝置和旋風(fēng)收集器。因?yàn)閷?duì)于所有的PDC/SDA的結(jié)構(gòu)，連接部分的容積大體相同，所以整個(gè)的干燥室的容積保持大體相同。表4示出尺寸和容積。
表4干燥室的尺寸和容積
每種產(chǎn)品的的試樣升華干燥，以測(cè)定產(chǎn)品的干燥重量百分?jǐn)?shù)。然后用下面公式，按噴霧的總聚合物質(zhì)量的百分?jǐn)?shù)，計(jì)算干燥的產(chǎn)出率。
產(chǎn)出率＝收集的產(chǎn)品的質(zhì)量×干燥重量百分?jǐn)?shù)/噴霧的總聚合物質(zhì)量用Coulter Multisizer測(cè)量噴霧干燥產(chǎn)品的顆粒大小。用KarlFischer滴定法測(cè)定噴霧干燥產(chǎn)品的水分。表5示出這些分析的結(jié)果。
表5干燥研究的性能結(jié)果
在不使用輔助干燥裝置，僅使用主干燥室時(shí)獲得的28。6％的水分是很不理想地高。這個(gè)結(jié)果說(shuō)明，使用輔助干燥裝置降低約55％的水分，也稍降低平均顆粒大小。用輔助的干燥裝置獲得的大小和水分對(duì)于所有的結(jié)構(gòu)大體相同，這是預(yù)期的，因?yàn)槿闈嵋涸谙嗤奶幚項(xiàng)l件下噴霧，并且每個(gè)輔助干燥裝置的具有大體相同的總?cè)莘e和滯留時(shí)間。
這個(gè)結(jié)果表示，假設(shè)因?yàn)橐恍┊a(chǎn)品沉積在輔助干燥裝置的壁上，使用輔助干燥裝置降低干燥產(chǎn)出率，但是，在主干燥室與輔助干燥裝置的的截面積比增加時(shí)，產(chǎn)出率增加。產(chǎn)出率的不同主要可能是由于在6英寸+4英寸直徑的輔助干燥裝置中的相對(duì)比較低的干燥氣體速率。通過(guò)使用長(zhǎng)度大的較小直徑的管，能夠?qū)⒏稍锏哪芰ψ畲蠡?，同時(shí)減少產(chǎn)品的損失。這些試驗(yàn)表示，通過(guò)使用輔助的干燥裝置能夠提高噴霧干燥器的干燥能力，并且能夠通過(guò)使用本文說(shuō)明的輔助干燥裝置能夠?qū)a(chǎn)品產(chǎn)出率的降低，降到最小。例3在低溫下制造PLGA微型顆粒用在例1中說(shuō)明的噴霧干燥裝置，使用低處理溫度，制造聚合物是聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)(50∶50，分子量約35,000Da)干燥的顆粒。主干燥室的長(zhǎng)度為19英寸(48.26厘米)，直徑為6英寸(15.24厘米)，并且輔助干燥裝置的的直徑為1.5英寸(3.18厘米)，長(zhǎng)度為100英尺(35.5米)。
PLGA溶解在甲撐氯化物中，形成3％的PLGA溶液29升。然后在75升的混合罐中，用18％的碳酸氫銨的2升的含水溶液乳化聚合物溶液，通過(guò)Admix Rotosolver均質(zhì)器(型號(hào)100RS88SS)在3450轉(zhuǎn)/分均勻化6.5分鐘。
在150毫升/分流速噴霧乳濁液，并且用在內(nèi)混合空氣霧化噴嘴中，用115升/分的流速的氮?dú)鈿忪F散開(kāi)。干燥的氣體(氮)被加熱到55□C的入口溫度，并被以105公斤/時(shí)的流速引入到干燥室。干燥氣體出口溫度是12□C。部分干燥的顆粒(從主干燥室出口)通過(guò)輔助的干燥裝置，輔助干燥裝置有水套，水溫為18口C，然后被收集。
收集的顆粒的總產(chǎn)出率為91％。在Coulter計(jì)數(shù)器中測(cè)定的顆粒尺分布的特征是，數(shù)目平均直徑(Xn)為2.0微米，體積平均直徑(Xv)為5.3微米。水分含量的重量比例為5.18％。使用比在目前噴霧干燥系統(tǒng)中的標(biāo)準(zhǔn)的操作顯著低的干燥氣體溫度取得低水分含量.。例4在低溫制造PEG微型顆粒除了以下參數(shù)外重復(fù)例3的處理(1)使用聚乙烯乙二醇代替PLGA；(2)主室長(zhǎng)度為25英寸(63.5厘米)；(3)均質(zhì)時(shí)間是10分鐘；(4)干燥氣體流速是150公斤/時(shí)；和(5)向噴霧噴嘴的聚合物乳濁液的流速為200毫升/分。
收集的自由流動(dòng)的顆粒的總產(chǎn)出率為96％。低溫處理使得能夠制備PEG的顆粒，否則在處理時(shí)它們會(huì)熔化到一起，因?yàn)镻EG(分子量8000)的熔點(diǎn)一般是在55-65□C。因此，例3和4顯示出，使用本發(fā)明的噴霧干燥裝置和方法，與在常規(guī)的噴霧干燥中使用的溫度比，能夠降低入口和出口的干燥氣體溫度。
顯然，業(yè)內(nèi)人士能夠?qū)⑸鲜霰景l(fā)明進(jìn)行修改和變化。但是這樣的改變包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種噴霧干燥裝置，其特征在于包括一個(gè)主干燥室，它具有終止在排放出口的內(nèi)流動(dòng)空間；和一個(gè)輔助干燥裝置，它包括管，后者具有與主干燥室的排放出口流體連通的入口，其中主干燥室與管的截面積比至少為4∶3，并且其中管的長(zhǎng)度與主干燥室的比至少為2∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于管的長(zhǎng)度與主干燥室的比至少為3∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于主干燥室與管的截面積比為2∶1到500∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于主干燥室的截面積與管的比為4∶1到100∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的裝置，其特征在于主干燥室的截面積與管的比約為16∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于管是螺旋管。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于管是有外套的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于管還包括一個(gè)與顆粒收集裝置流體流通的出口。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于管包括50RA或更光滑的不銹鋼。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于能夠無(wú)菌或消毒的條件下工作，從而形成無(wú)菌的噴霧干燥顆粒。
11.一種制造顆粒的方法，其特征在于包括(a)在有一個(gè)排放出口和含有干燥氣體的主干燥室中，通過(guò)一個(gè)霧化器噴霧一種包括溶劑和散裝材料乳濁液、溶液或懸濁液，形成分散在干燥氣體中的溶劑和散裝材料的液滴；(b)將溶劑的一部分蒸發(fā)成干燥的氣體，使得液滴固化，形成顆粒；(c)通過(guò)包括管的輔助的干燥裝置流動(dòng)顆粒和干燥的氣體，所述的管具有與主干燥室排放出口流體流通的入口，使得蒸發(fā)溶劑的第二部分成干燥氣體，其中主干燥室的截面積與管的比至少為4∶3，并且其中管的長(zhǎng)度與主干燥室的比至少為2∶1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于管的長(zhǎng)度與主干燥室的比至少為3∶1。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于主干燥室與管的截面積比為2∶1到500∶1。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于主干燥室的截面積與管的比為4∶1到100∶1。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于主干燥室的截面積與管的比約為16∶1。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于管是螺旋管。
17.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于管是有外套的。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于外套含有冷卻水。
19.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于散裝材料是一種聚合物，并且顆粒是微型顆粒。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于微型微顆粒直徑約為1到10微米。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于微型顆粒含有治療藥劑或診斷試劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于散裝材料是治療藥物或診斷試劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于溶液或懸濁液還包括揮發(fā)鹽，它在步驟(b)，(c)或它們的結(jié)合中揮發(fā)。
24.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于在步驟(a)進(jìn)入主干燥室的干燥氣體具有小于100□C的入口溫度。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其特征在于入口溫度小于60□C。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于入口溫度小于40□C。
27.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于從輔助干燥裝置出口的干燥氣體具有小于100□C的出口溫度。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其特征在于出口溫度小于60□C。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其特征在于出口溫度小于40□C。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其特征在于出口溫度小于25□C。
31.一種輔助的干燥裝置，適配于噴霧干燥器的主干燥室的顆粒/氣體排放出口，其特征在于包括管，具有入口，它能夠與主干燥室的排放出口流體接合地連接；其中主干燥室的截面積與管的比至少為4∶3，并且其中管的長(zhǎng)度與主干燥室的比至少為2∶1。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的輔助干燥裝置，其特征在于管包括50RA或更光滑的不銹鋼。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的輔助干燥裝置，其特征在于管是螺旋結(jié)構(gòu)的。
34.使用權(quán)利要求1-10的任何一項(xiàng)所述的裝置或權(quán)利要求11-30任何一項(xiàng)所述的方法制造的包括顆粒的成分。
全文摘要
開(kāi)發(fā)了改進(jìn)的噴霧干燥裝置和它的使用方法。噴霧干燥裝置包括一個(gè)主干燥室(20)和一個(gè)輔助干燥裝置(10),后者包括管,所述管具有足夠長(zhǎng)度,它充分地增加在干燥氣體和顆粒之間的接觸時(shí)間(即增加滯留時(shí)間),如果沒(méi)有輔助干燥裝置的話,過(guò)低的干燥速率和溫度原本不能夠進(jìn)行充分干燥的情況下,能夠?qū)㈩w粒干燥到希望的程度。輔助干燥裝置在不增加干燥速率之下,增加了噴霧干燥系統(tǒng)的干燥的效率,同時(shí)降低了產(chǎn)出率的損失。管長(zhǎng)度與主干燥室的比至少是2∶1。管的直徑顯著小于主干燥室的直徑,使得顆粒以較高的速率通過(guò)管,降低產(chǎn)品損失。主干燥室的截面積與管的比最好為16∶1。管最好是緊湊的螺旋管,以較容易地傳輸,并且空間要求最小?？梢园ㄒ粋€(gè)控制輔助干燥過(guò)程的溫度外水套。所述噴霧干燥處理和裝置的一個(gè)優(yōu)選的應(yīng)用是生產(chǎn)約直徑1－200微米的微型顆粒,后者可用于生產(chǎn)治療藥物和診斷試劑。
文檔編號(hào)B41J25/304GK1351515SQ00807223
公開(kāi)日2002年5月29日 申請(qǐng)日期2000年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月30日
發(fā)明者唐納德·E·奇克林, 馬克·J·基根, 格雷格·蘭德?tīng)? 霍華德·伯恩斯坦, 朱莉·斯特勞布 申請(qǐng)人:阿庫(kù)斯菲爾公司