技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于材料學(xué)領(lǐng)域，涉及一種納米纖維，具體來說是一種具有藥物徑向隔離分布特征的電紡納米纖維及其制備方法。

背景技術(shù)：

高壓靜電紡絲技術(shù)（電紡）是一種自上而下(top-down)的納米制造技術(shù)，通過外加電場力克服噴頭尖端液滴的液體表面張力和粘彈力形成的射流，在靜電斥力、庫侖力和表面張力共同作用下，被霧化后的液體射流被高頻彎曲、拉延、分裂，在幾十毫秒內(nèi)被牽伸千萬倍，經(jīng)溶劑揮發(fā)或熔體冷卻后在接收端得到納米級纖維。該技術(shù)工藝過程簡單、操控方便、選擇材料范圍廣泛、可控性強(qiáng)、被認(rèn)為是最有可能實現(xiàn)連續(xù)納米纖維工業(yè)化生產(chǎn)的一種方法，應(yīng)用該技術(shù)制備功能納米纖維具有良好的前景。

電紡聚合物功能納米纖維一般以成纖聚合物為基材，通過加入活性成分而賦予納米纖維功能，并充分利用電紡納米纖維膜的獨特性能而充分發(fā)揮活性成分的效用。這些獨特的性能包括纖維直徑小、纖維表面積大、纖維呈三位網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)、孔隙率高、纖維具有納米尺度范圍的直徑卻同時具有宏觀范圍的長度等。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，一般將藥物加入聚合物溶液，形成共溶溶液作為紡絲液，通過普通電紡過程的快速干燥和成型，獲得藥物均勻分布在整個納米纖維的載藥納米纖維。絕大部分載藥納米纖維都是該類藥物均勻分布且結(jié)構(gòu)單一的納米纖維，通過聚合物基材的理化性能和納米纖維膜的特點而獲得所需要的藥物緩控釋性能。雖有少量通過同軸電紡和并列電紡調(diào)控藥物在納米纖維中的分布，以獲得所需藥物控釋性能的電紡芯鞘納米纖維和喬納斯納米纖維，但是關(guān)于其他各種結(jié)構(gòu)特征的納米結(jié)構(gòu)的制備，以及這些結(jié)構(gòu)在提供藥物的控釋性能方面應(yīng)用很少被報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種具有藥物徑向隔離分布特征的電紡納米纖維及其制備方法，所述的這種具有藥物徑向隔離分布特征的電紡納米纖維及其制備方法要解決現(xiàn)有技術(shù)中的納米纖維結(jié)構(gòu)單一，負(fù)載藥物的緩控釋性能不佳的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種具有藥物徑向隔離分布特征的載藥納米纖維，包括一個內(nèi)芯層，所述的內(nèi)芯層的外周設(shè)置有中間層，所述的中間層的外周設(shè)置有外表層，所述的內(nèi)芯層、中間層和外表層同軸延伸，纖維內(nèi)部藥物呈徑向隔離分布，在內(nèi)芯層和外表層中含有藥物。

進(jìn)一步的，所述的中間層不含有藥物。

本發(fā)明還提供了上述的一種具有藥物徑向隔離分布特征的載藥納米纖維的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1)采用可紡的聚合物溶液配成母液，并將配好后的母液分為第一母液、第二母液和第三母液；

2)在第一母液中加入藥物，攪拌均勻，組成內(nèi)芯層工作流體，裝入內(nèi)芯層流體注射器；

3)將第二母液裝入中間層流體注射器；

4)在第三母液中加入藥物，攪拌均勻，組成外表層工作流體，裝入外表層流體注射器；

5)內(nèi)芯層流體注射器的一端和一個第一注射泵連接，中間層流體注射器的一端和一個第二流體注射泵連接，外表層流體注射器的一端和一個第三注射泵連接，采用一個高壓發(fā)生器，所述的高壓發(fā)生器和一個三級同軸紡絲頭連接，所述的三級同軸紡絲頭包括內(nèi)層毛細(xì)管、中間層毛細(xì)管和外層同軸毛細(xì)管；所述的內(nèi)芯層流體注射器的另外一端和所述的內(nèi)層同軸毛細(xì)管連接，中間層流體注射器的另外一端和所述的中層同軸毛細(xì)管連接，外表層流體注射器的另外一端所述的外層同軸毛細(xì)管連接，通過三臺注射泵分別控制三級同軸紡絲頭中三層流體的注入速度，在高壓靜電的作用下，以三級同軸紡絲頭出口為模板，制備出具有藥物徑向隔離分布特征的納米纖維，通過纖維接收平板接收所述的納米纖維。

本發(fā)明還提供了實現(xiàn)上述方法的三級同軸電紡裝置，包括一個三級同軸紡絲頭，所述的三級同軸紡絲頭包括內(nèi)層毛細(xì)管、中間層毛細(xì)管和外層同軸毛細(xì)管；還包括一個內(nèi)芯層流體注射器、中間層流體注射器和一個外表層流體注射器；所述的內(nèi)芯層流體注射器的一端和一個第一注射泵連接，中間層流體注射器的一端和一個第二流體注射泵連接，外表層流體注射器的一端和一個第三注射泵連接，所述的內(nèi)芯層流體注射器的另外一端和所述的內(nèi)層同軸毛細(xì)管連接，中間層流體注射器的另外一端和所述的中層同軸毛細(xì)管連接，外表層流體注射器的另外一端所述的外層同軸毛細(xì)管連接，還包括一個高壓發(fā)生器，所述的高壓發(fā)生器和所述的三級同軸紡絲頭連接，所述的三級同軸紡絲頭出口的下端設(shè)置有用鋁箔包裹的硬紙板做成的纖維接收平板。

本發(fā)明公開了一種藥物具有徑向隔離分布特征的電紡結(jié)構(gòu)納米纖維，該納米纖維由內(nèi)外包裹的三級芯鞘結(jié)構(gòu)特征；纖維內(nèi)部藥物呈徑向隔離分布；該徑向隔離特征是指從外層和內(nèi)層含有藥物，而纖維中間層空白；該結(jié)構(gòu)纖維可以采用三級同軸電紡工藝單步有效地實施制備，并且能夠為藥物提供多相控釋效果。

本發(fā)明建立了一種新型納米層次物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系，具體來說是一種通過藥物在三層芯鞘結(jié)構(gòu)納米纖維中的徑向隔離分布從而獲得所需藥物控釋性能的電紡納米纖維。

本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明的制備工藝簡單，單步有效、制備的納米纖維內(nèi)/中/外三層結(jié)構(gòu)清晰、且納米直徑小、線性好、直徑分布均勻、纖維表面光滑。本發(fā)明的納米纖維的藥物徑向隔離分布特征能夠為眾多新型藥物緩控釋材料的設(shè)計和制備提供有效的實施方法。

附圖說明

圖1為本發(fā)明使用的三級同軸工藝制備納米纖維的Taylor錐觀察圖。

圖2三級同軸電紡技術(shù)實施裝置示意圖。1-高壓發(fā)生器；2-外層流體注射泵；3-中間流體注射泵；4-內(nèi)層流體注射泵；5-三級同軸紡絲頭；6-纖維接受板；7-高彈性硅膠軟管；8-外層流體注射器；9-中間流體注射器；10-內(nèi)層流體注射器。

圖3為本發(fā)明的具有藥物徑向隔離分布特征納米纖維的掃描電子顯微鏡圖。

圖4為本發(fā)明的具有藥物徑向隔離分布特征納米纖維的透射電子顯微鏡圖。

圖5為本發(fā)明具有藥物徑向隔離分布特征納米纖維的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖6為本發(fā)明的納米纖維所提供的藥物多相控釋圖。

具體實施方式

以下結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。這些實施例僅用于解釋本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明。凡采用與本發(fā)明相同或相似的方法，或做出的等價修改，均應(yīng)落入本發(fā)明保護(hù)范圍。

實施例1 三級同軸電紡工藝的實施

將66克乙基纖維素放入300克乙醇中，配成具有良好紡絲性能的母液。將上述母液均分為三個部分，在其中分別加入藥物布洛芬5克、0克和5克，經(jīng)過攪拌均勻成透明共溶溶液，分別作為內(nèi)層、中間層和外層的工作流體。將上述三種工作流體分別裝入三級同軸電紡的內(nèi)層、中間層和外層工作流體的注射器10、9、8中，連接各層流體到三級同軸紡絲頭5中；接通三級同軸紡絲頭5和高壓靜電發(fā)生器1。按照如下工藝條件參數(shù)實施三級同軸高壓靜電紡絲工藝：內(nèi)層/中間/外層流體流量為0.5/1.0/0.5 mL/h，接收板離噴絲口距離為20 cm ,電壓12 kV。環(huán)境溫度為 (21±3) ℃，環(huán)境濕度為61±5%。在上述工作條件下，對電紡過程進(jìn)行原位放大拍攝，電紡過程的三級核殼結(jié)構(gòu)復(fù)合泰勒錐如圖1所示，從三級同軸紡絲頭出來的三層流體共同形成一個復(fù)合泰勒錐體，錐體的頂端發(fā)出一個直線射流。所制備的納米纖維通過一個接地的鋁箔包裹紙板進(jìn)行收集。

實現(xiàn)上述方法的三級同軸電紡裝置（如圖2），包括一個三級同軸紡絲頭5，所述的三級同軸紡絲頭包括內(nèi)層毛細(xì)管、中間層毛細(xì)管和外層同軸毛細(xì)管；還包括一個內(nèi)芯層流體注射器10、中間層流體注射器9和一個外表層流體注射器8；所述的內(nèi)芯層流體注射器10的一端和一個內(nèi)芯層流體注射泵4連接，中間層流體注射器9的一端和一個中間層流體注射泵3連接，外層流體注射器8的一端和一個外層流體注射泵2連接，所述的內(nèi)芯層流體注射器10的另外一端和所述的內(nèi)層同軸毛細(xì)管連接，中間層流體注射器9的另外一端和所述的中層同軸毛細(xì)管連接，外表層流體注射器8的另外一端所述的外層同軸毛細(xì)管連接，還包括一個高壓發(fā)生器1，所述的高壓發(fā)生器1和所述的三級同軸紡絲頭5連接，所述的三級同軸紡絲頭5出口的下端設(shè)置有用鋁箔包裹的硬紙板做成的纖維接收平板6。

實施例2 具有藥物徑向隔離分布特征納米纖維形貌與結(jié)構(gòu)的表征分析

采用場掃描電鏡（FESEM）對實施例1所制備纖維進(jìn)行表面噴金后觀察，結(jié)果如圖3所示。所制備的纖維呈現(xiàn)良好的線性狀態(tài)、沒有串珠結(jié)構(gòu)發(fā)生、纖維表面光滑、纖維堆積均勻。直徑為 570 ± 120 nm，分布比較均勻，直徑分布比較集中。

采用高分辨透射電子顯微鏡（TEM）對所制備纖維內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，結(jié)果如圖4所示，納米纖維的內(nèi)/中/外三層結(jié)構(gòu)清晰，其中中間層由于藥物含量少，而呈現(xiàn)較低的灰度特征。

如圖5所示，所述的一種具有藥物徑向隔離分布特征的載藥納米纖維為內(nèi)芯層11、中間層22和外表層33構(gòu)成的內(nèi)外包裹的三級芯鞘結(jié)構(gòu)，其中，在外表層和內(nèi)芯層中均含有藥物分子44，中間層不含有藥物。

實施例3 具有藥物徑向隔離分布特征納米纖維所提供的布洛芬緩控釋性能

按中國藥典2015版附錄ⅩD釋放度測定第二法漿法，采用RCZ-8A智能溶出實驗儀進(jìn)行對上述所得的載藥納米纖維進(jìn)行體外溶出試驗?？刂妻D(zhuǎn)速50rpm，溫度為37±0.1℃。在前2h內(nèi)采用不加酶的人工胃液900mL為溶出介質(zhì)，后面采用不加酶的人工腸液（pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液）900mL為溶出介質(zhì)，考察具有藥物徑向隔離分布特征納米纖維的藥物體外控釋性能。按預(yù)定時間取樣5mL，0.22μm微孔濾膜過濾，得到溶出液樣品，并立刻補(bǔ)充同體積等溫新鮮介質(zhì)。對樣品適當(dāng)稀釋后，在λ_max=264nm處，采用紫外可見分光光度計進(jìn)行紫外測定，計算藥物布洛芬的溶出量和累積溶出百分比，重復(fù)6次。結(jié)果如圖6所示，從圖中可以看出，由于藥物的徑向隔離分布，外層的藥物能夠較快速釋放、從而可以獲得良好的初期治療效果。由于納米纖維中間層空白沒有藥物，藥物停滯釋放3小時左右。隨后，在溶出液的不斷向纖維內(nèi)部滲透擴(kuò)散下，內(nèi)層藥物開始緩慢釋放。通過藥物徑向隔離分布而獲得的這種多級控釋藥物，有望既克服病人初期血藥濃度過高而導(dǎo)致的毒副作用而加強(qiáng)用藥安全性，同時由于藥物能夠保持較長時間的緩慢釋放，避免因血藥濃度過低而失去治療效果，又能避免病人的頻繁給藥，增加病人的耐受性和方便性。

實施例4 具有藥物徑向隔離分布特征納米纖維所提供的對乙?；被泳徔蒯屝阅?/p>

按照實施例子1的紡絲液調(diào)配方法和實施工藝條件，制備對乙酰基氨基酚具有徑向隔離分布特點的三層結(jié)構(gòu)納米纖維，按照實施例4進(jìn)行藥物體外溶出實驗，檢測纖維對藥物的控釋性能，結(jié)構(gòu)表明，藥物對乙酰基氨基酚呈現(xiàn)明顯的三級控釋特點，即外層快速釋放，中間停頓，隨后藥物緩慢釋放三個階段。