專利名稱：一種生物紙的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種生物紙，特別涉及一種新型醫(yī)用可吸收生物紙，屬于醫(yī)療器械領域。
背景技術：
臨床手術中對局部止血和術后防粘連較大需求。滲血等常規(guī)止血器械無法處理的傷口，局部止血劑就變得非常有必要。術后防粘連具有重要意義婦產(chǎn)科的術后粘連可引起不孕癥，腹腔組織粘連可能引起腸梗阻等嚴重并發(fā)癥，肌腱骨外科的局部粘連可以引起運動障礙，心胸部的粘連可引起胸痛和心包狹窄等并發(fā)癥等。目前，生物可降解材料在止血、防粘連的臨床使用中越來越多。常見產(chǎn)品通常有纖維蛋白類、明膠海綿類、膠原蛋白海綿類、透明質酸類、殼聚糖類、聚乳酸類、可吸收纖維素類。按其材料來源分為化學合成和天然提取類，除聚乳酸類為化學合成，其余均為生物提取物或其改性應用。聚乳酸在體內降解產(chǎn)生局部酸性環(huán)境，不利于組織愈合。天然提取類又可分為植物源性和動物源性，其中可吸收纖維素為植物源性，其余均為動物源性制品。動物源性材料需考慮動物源使用風險，尤其是免疫原性、病毒和/或傳染性病原體感染等潛在問題，存在臨床應用風險。綜合而言，植物源性材料臨床安全性更高。市場上現(xiàn)有產(chǎn)品常見劑型為海綿和片狀。海綿以明膠(膠原蛋白)海綿為代表，一般采用醛類等化學交聯(lián)后，真空冷凍干燥制備。所制備的海綿存在硬度大、降解慢的缺點， 也存在醛類殘留的潛在危險。專利CN1217706C還提供了以殼聚糖/甲殼素為原料，采用冷凍真空干燥法制備止血海綿的方法。但是，該法制作中使用氨水或氨水/乙醇、丙酮、甲醇等有毒試劑，工藝復雜，且殼聚糖/甲殼素屬于動物源性材料，臨床風險較大。另外，因未進行交聯(lián)，海綿結構松散，加上厚度大，使用時具有臟器貼敷性、舒適性差的缺點。專利CN100348272C以羧甲基纖維素與殼聚糖為主要原料，配合聚乙二醇、蔗糖、 甘油為輔料，真空冷凍干燥法制備了止血海綿。該海綿所用原料殼聚糖為動物源性材料，且溶解時需采用具有刺激性的醋酸作為溶劑，配方也較為復雜。同時也存在未交聯(lián)，結構松散，厚度大使用時臟器貼敷性、舒適性差的缺點。片狀產(chǎn)品以生物紙為代表。專利CN1281816C涉及一種生物可降解的生物紙及制備方法。采用含氨基高分子(包括氨基寡聚糖、膠原、殼聚糖或其衍生物，或明膠)和含羧基高分子(包括羧甲基纖維素，果膠及其衍生物，海藻酸及其衍生物，透明質酸及其衍生物)， 經(jīng)活化劑(包括1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、二甲基氨丙基乙基碳二亞胺(ETC)、環(huán)己基甲基嗎啉乙基碳二亞胺ρ-丁稀硫酸化物(CMC)、亞苯基乙基碳二亞胺和1，6_環(huán)六亞甲基二(碳二亞胺))交聯(lián)，膠漿經(jīng)真空冷凍干燥脫水后加壓成紙片。該方法制備的生物紙貼敷性、舒適性優(yōu)于海綿，但其制作工藝復雜，且過多使用有毒活化交聯(lián)劑，也涉及動物源性材料的使用。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種生物相容性好、制備簡單的止血防粘連用途的新型生物紙。本發(fā)明解決上述技術問題的技術方案如下一種生物紙，包括如下重量百分比的原料水溶性纖維素0.2 10%、離子交聯(lián)劑0 5%、增塑劑0 10%，溶劑75% 99. 8%。本發(fā)明的有益效果是1.生物安全性好。采用水溶性纖維素為主要原料，二價或三價離子交聯(lián)劑，采用甘油等為增塑劑，無任何毒性化學試劑。所制生物紙經(jīng)白兔肌肉植入實驗證明，14天內可完全降解，無刺激性。2.表面規(guī)則，有韌性，不容易散開。采用逐步降溫法，避免了預凍過快導致冰晶、冰棱過大，最終影響成品表面規(guī)則性的技術難題。3.制作簡單，容易工業(yè)化生產(chǎn)。傳統(tǒng)方法存在復雜的化學交聯(lián)及交聯(lián)劑去除過程， 或是其他有毒化學物質洗滌/去除過程。該發(fā)明不存在此類問題。4.使用方便，貼敷性、舒適性好。海綿由于厚度較大，交聯(lián)后強度大，柔軟性差，不適于用于體內臟器貼敷。本方法制作的生物紙厚度0. 1 1mm，柔軟度好，且吸濕性強，吸收體液后可凝膠化，封閉創(chuàng)面。經(jīng)拉力試驗檢測，該生物紙具有舒適性，可隨臟器、關節(jié)一起伸縮。在上述技術方案的基礎上，本發(fā)明還可以做如下改進。進一步，所述水溶性纖維素包括羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等， 應包括低粘度(小于50mPa · s)，中粘度(100 500mPa · s)，高粘度(1000 3000mPa · s) 中的兩種或者三種。其中低粘度組分不能單獨使用。進一步，所述離子交聯(lián)劑為二價或三價離子交聯(lián)劑。包括鈣，鎂，鋅，鐵，鋁等一種或幾種。如果用于止血，優(yōu)選鈣交聯(lián)，更優(yōu)選醋酸鈣交聯(lián)。進一步，所述增塑劑為醫(yī)用甘油。進一步，所述所述溶劑為純化水或注射用水。本發(fā)明解決上述技術問題的另一技術方案如下一種生物紙的制備方法，包括以下步驟在溶劑中加入水溶性纖維素、離子交聯(lián)劑及增塑劑，邊攪拌邊加熱，至成透明均一溶液，再進行過濾，然后裝入模具中進行預凍，然后再依次進行真空冷凍干燥、壓片，即得所述生物紙；其中，所述水溶性纖維素、離子交聯(lián)劑、增塑劑及溶劑的質量百分比為0.2 10% 0 5% 0 10% 75% 99. 8%。在上述技術方案的基礎上，本發(fā)明還可以做如下改進。進一步，所述加熱后的溫度為40 90°C ；所述過濾是用0. 2微米濾膜進行過濾。進一步，所述預凍具體做法為預凍起始溫度為10 _5°C，并設定溫度降低速率為0 5°C /h，最終溫度為-20 -30°C。進一步，所述真空冷凍干燥的工藝條件為在溫度為-50 _90°C，壓力1 401 的條件下，干燥5 30小時。進一步，所述壓片后的厚度為0. 1 1mm。
具體實施例方式以下對本發(fā)明的原理和特征進行描述，所舉實例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。實施例1按照低粘度羧甲基纖維素高粘度羧甲基纖維素乙酸鈣甘油純化水 (m m m ν v) = 0. 5 0. 5 0. 5 2 100，加熱至40°C，并不斷攪拌溶解至形成透明均一溶液。再經(jīng)0.2微米微孔濾膜過濾后，轉入模具，靜置涼至室溫。再進行預凍， 起始溫度10°C，最終溫度為_20°C ；再在溫度為_90°C，壓力IPa的條件下，進行真空冷凍干燥，干燥時間30h。干燥后海綿，壓制成紙，紙厚度為0. 1mm。其中低粘度羧甲基纖維素的粘度為50mPa · s，所述高粘度羧甲基纖維素的粘度為 3000mPa · s。實施例2按照低粘度羥乙基纖維素中粘度羧甲基纖維素氯化鐵甘油純化水 (m m m ν v) = 0. 6 0. 5 0. 3 3 100，加熱至60°C，并不斷攪拌溶解至形成透明均一溶液。再經(jīng)0.2微米微孔濾膜過濾后，轉入模具，靜置涼至室溫。然后進行預凍，起始溫度_5°C，設定溫度降低速率為3°C /h,最終溫度為-30°C。再在溫度為_80°C，壓力為40 的條件下進行真空冷凍干燥，干燥時間為Mh。干燥后海綿，壓制成紙，紙厚度為 0. 5mmο其中低粘度羧甲基纖維素的粘度為30mPa · s，所述中粘度羧甲基纖維素的粘度為 500mPa · s。實施例3按照低粘度羧甲基纖維素高粘度羧甲基纖維素乙酸鈣甘油純化水 (m m m ν v) = 0. 5 0. 5 0. 5 2 100，加熱至90°C，并不斷攪拌溶解至形成透明均一溶液。料液經(jīng)0.2微米微孔濾膜過濾后，轉入模具，靜置涼至室溫。再進行預凍起始溫度_5°C，設定溫度降低速率為5°C /h，最終溫度為-30°C ；再在溫度為-50°C，壓力 40Pa的條件下，進行真空冷凍干燥，干燥時間證。干燥后海綿，壓制成紙，紙厚度為1mm。其中低粘度羧甲基纖維素的粘度為OmPa · s，所述高粘度羧甲基纖維素的粘度為 IOOOmPa · S。實施例4按照中粘度羥乙基纖維素中粘度羥丙基纖維素氯化鋁甘油純化水 (m m m ν v) = 0. 4 0. 4 0. 2 4 100，加熱至80°C，并不斷攪拌溶解至形成透明均一溶液。料液經(jīng)0.2微米微孔濾膜過濾后，轉入模具，靜置涼至室溫。再進行預凍起始溫度_5°C，設定溫度降低速率為2V /h,最終溫度為_30°C。再在溫度為_80°C，壓力為 20Pa的條件下進行真空冷凍干燥，干燥時間20h。干燥后海綿，壓制成紙，紙厚度為0. 8mm。其中中粘度羧乙基纖維素的粘度為IOOmPa · s，所述中粘度羧甲基纖維素的粘度為 200mPa · s。性能檢驗結果1.植入降解試驗
所制得生物紙按照ISO 16886. 6進行白化兔脊柱兩側肌肉植入實驗，10天仍可見固形物，16天完全降解；進行大鼠肝部局部切除、植入實驗，未見組織異常反應。7天仍可見固形物，14天已完全降解，未見組織異常反應。2.皮內反應試驗所制備生物紙按照ISO 16886. 10進行皮內反應試驗，以生理鹽水和植物油為浸提介質和對照，試驗組和對照組平均幾分之差為0。3.細胞毒性所制備生物紙按照ISO 16886. 5進行細胞毒性試驗，細胞毒性級別為0_1。4.致敏試驗所制備生物紙按照ISO 16886. 10進行致敏試驗，結果為無致敏性。5.拉伸強度對生物紙進行物理性能測試。試驗樣品寬度20mm，夾具40mm，拉伸速度30mm/min， 測定三個樣品斷裂強度為6. 79N, 11. 46N和10. 41N，高于現(xiàn)有技術的生物紙的強度(0. 5N 0. 20N)。6.舒適性按照YY0471. 4接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法第四部分舒適性，對生物紙的舒適性進行檢測，測得可伸展性IE = 1. 98N/cm，遠低于醫(yī)用膠帶可伸展性不大于14N/cm的要求。 永久變形1%，低于醫(yī)用膠帶永久變形應不大于5%的要求。結果證實，所制備新型生物紙具有良好的舒適性，甚至滿足外用醫(yī)用膠帶的要求。綜合以上，本發(fā)明所制備的新型生物紙，具有生物相容性好，易吸收，舒適性好的特點，值得在醫(yī)用市場推廣，尤其是止血、防粘連臨床應用方面。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種生物紙，其特征在于，包括如下重量百分比的原料水溶性纖維素0.2 10%、離子交聯(lián)劑0 5%、增塑劑0 10%,溶劑75% 99. 8%。
2.根據(jù)權利要求1所述的生物紙，其特征在于，所述水溶性纖維素包括羧甲基纖維素、 羥乙基纖維素或羥丙基纖維素中的兩種或三種的混合。
3.根據(jù)權利要求2所述的生物紙，其特征在于，所述水溶性纖維素包括粘度為小于 50mPa · s的水溶性纖維素，100 500mPa · s的水溶性纖維素，1000 3000mPa · s的水溶性纖維素中的兩種或者三種混合；其中所述粘度為小于50mPa .s的水溶性纖維素不能單獨使用。
4.根據(jù)權利要求1所述的生物紙，其特征在于，所述離子交聯(lián)劑為二價或三價離子交聯(lián)劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的生物紙，其特征在于，所述二價或三價離子交聯(lián)劑為鈣，鎂， 鋅，鐵，鋁中的一種或任意幾種。
6.根據(jù)權利要求1所述的生物紙，其特征在于，所述增塑劑為醫(yī)用甘油；所述溶劑為純化水或注射用水。
7.—種生物紙的制備方法，其特征在于，包括以下步驟在溶劑中加入水溶性纖維素、 離子交聯(lián)劑及增塑劑，邊攪拌邊加熱，至成透明均一溶液，再進行過濾，然后裝入模具中進行預凍，然后再依次進行真空冷凍干燥、壓片，即得所述生物紙；其中，所述水溶性纖維素、離子交聯(lián)劑、增塑劑及溶劑的質量百分比為0. 2 10% 0 5% 0 10% 75% 99. 8%。
8.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述加熱后的溫度為40 90°C；所述過濾是用0. 2微米濾膜進行過濾。
9.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述預凍的工藝條件為起始溫度為 10 -5°C，并設定溫度降低速率為0 5°C /h,最終溫度為-20 -30°C。
10.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述真空冷凍干燥的工藝條件為 在溫度為-50 _90°C，壓力1 40 的條件下，干燥5 30小時；所述壓片后的厚度為 0. 1 Imm0
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生物紙及其制備方法，包括如下重量百分比的原料水溶性纖維素0.2～10%、離子交聯(lián)劑0～5%、增塑劑0～10%，溶劑75%～99.8%。具體制備步驟為在溶劑中加入水溶性纖維素、離子交聯(lián)劑及增塑劑，邊攪拌邊加熱，至成透明均一溶液，再進行過濾，然后裝入模具中進行預凍，然后再依次進行真空冷凍干燥、壓片，即得所述生物紙。本發(fā)明的生物紙生物安全性好，表面規(guī)則，有韌性，不容易散開。
文檔編號D21J3/12GK102517975SQ201110432879
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月21日 優(yōu)先權日2011年12月21日
發(fā)明者吳小婷, 姜紅, 楊毅 申請人:煙臺萬利醫(yī)用品有限公司