專利名稱：可控安全的pla/pcla可降解復(fù)合材料人體管道支架及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬人體管道支架技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種可控安全的PLA/PCLA可降解復(fù)合材料人體管道支架及其制備。
背景技術(shù)：
隨著人類生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，心血管疾病發(fā)病率越來越高，因心血管狹窄引起的冠心病已成為危及人們健康的主要疾病。自20世紀初開始，人們就為治療冠心病進行不懈的努力。從最初的緩解癥狀減輕痛苦，逐漸發(fā)展到手術(shù)根治和球囊支架介入治療等手段。近年來，外科替換或旁路移植手術(shù)是治療冠狀動脈或外周動脈粥樣硬化疾病的主要手段，冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)在國內(nèi)外已被廣泛應(yīng)用治療冠心病。據(jù)統(tǒng)計，僅美國每年就要實施1，400, 000例動脈旁路移植手術(shù)。我國的冠狀動脈支架置入從1998年的5000 余例上升到2005年的10萬例，而且近年來一直以大于50%的比例增長。內(nèi)支架是用來支撐體內(nèi)管道狹窄的一種管狀結(jié)構(gòu)，是在發(fā)現(xiàn)球囊成形術(shù)的缺陷后發(fā)展起來的，能夠改善并確保血管中血液流動，用來解決動脈硬化癥或其它血管疾病引起的血管變窄問題。它具有良好的可塑性和幾何穩(wěn)定性。先將支架綁在氣球?qū)Ч苌希缓髮⒅Ъ芤迫胙苤?。?dāng)氣球充氣后，支架就膨脹進入血管中。支架在血管中形成類似腳手架一樣的物體將血管撐開，起到支撐血管，保障血液暢通流動的作用。利用血管支架進行冠心病、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的治療已經(jīng)被越來越多的患者所接受。日前臨床上大量使用的金屬支架作為異物永久存留于人體會削弱冠狀動脈的MRI 或是CT影像，此外，金屬支架還會干擾外科血運重建，阻礙側(cè)支循環(huán)的形成，抑制血管性暈塑，需要給予長期抗血小飯治療。聚合物支架與血管壁的相容性好于金屬支架，可避免后期的內(nèi)膜增殖。特別是可降解的聚合物支架，其生物可降解物質(zhì)在生物體內(nèi)通過水解反應(yīng)逐漸降解，在完成機械性支撐作用后降解成無毒產(chǎn)物，通過呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)排出體外。此外，高分子支架能夠攜帶藥物或者與藥物結(jié)合在El標(biāo)部位達到控制釋放的目的，從而預(yù)防血栓的形成和新生內(nèi)膜以及平滑肌細胞的增殖。據(jù)報道，通過高分子支架所攜帶藥物的局部藥物濃度是口服的10倍。因此，尋找新型生物可降解材料制備臨時性、可降解的心血管支架成為了研究熱點。目前，介入支架法治療心血管疾病已取得了很好的效果，支架的制備工藝也已很成熟，但是支架植入后會發(fā)生再狹窄，這可能是支架在體內(nèi)發(fā)生了物理或化學(xué)變化所引起的。因此，支架植入后的隨訪相應(yīng)愈來愈重要，可了解不同支架的生物學(xué)特性，對支架內(nèi)再狹窄進行觀察和分析，了解不同血管支架生物學(xué)特點。通過對支架生物相容性的了解，指導(dǎo)人們開發(fā)良好的新型支架來盡可能避免再狹窄的發(fā)生。目前，常用于制備可降解支架的材料有聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙交酯丙交酯(PLGA)、膠原蛋白等天然或合成高聚物。如李圣求等人提供了一種將從人類脂肪組織來源的前脂肪細胞分化成脂肪細胞，再將這些分化的脂肪細胞聯(lián)同一種生物可降解支架一起移植進入身體的方法，其中支架材料采用了纖維蛋白、藻酸鹽、PLGA(聚乳酸-乙醇酸共聚物)和PTFT(聚四氟乙烯)李圣求等，用于組織填充的分化的未成熟脂肪細胞和生物可降解支架的移植O00680022417. 1)。P · S ·尼爾森等人將胞外基質(zhì)(ECM)的不連續(xù)區(qū)域添加到生物可降解支架中，從而可能組合該支架可以提供的一定范圍的物理特性和 ECM的重建特性，該支架采用膠原蛋白、角蛋白、纖維蛋白、彈性蛋白、層粘連蛋白、波形蛋白、玻連蛋白、纖連蛋白、纖維蛋白原及其衍生物、變形蛋白質(zhì)為原料P · S ·尼爾森等，具有ECM材料的生物可降解支架Q00680040135. 4)。任天斌等人公開了一種具有放化療協(xié)同功能的可降解支架及其制備方法，采用的支架材料為聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚羥基乙酸、聚己酸丙酯、聚羥基丁酸戊酯、聚乙二醇、可降解聚氨酯任天斌等，具有放化療協(xié)同功能的可降解支架及其制備方法O01010596875.4)。孫錕等人公開了一種新型滑扣生物可吸收支架作為心血管系統(tǒng)支架或者管腔支架在心血管或者管腔狹窄疾病中的應(yīng)用發(fā)明，使用的材料為聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙醇酸、聚羥基丁酸(PHB)孫錕等，一種新型滑扣生物可吸收支架及其應(yīng)用O01010543488.4)；孫錕等，新型滑扣生物可吸收支架 (201020115558. 1)。以上常用的可降解材料若單獨使用往往不能滿足管道支架的力學(xué)性能或降解時間要求。如天然高分子材料膠原蛋白等質(zhì)量難以保持穩(wěn)定且力學(xué)性能欠佳；聚己內(nèi)酯 (PCL)熔點太低且強度不高；聚羥基丁酸(PHB)以及聚羥基丁酸-羥基戊酸共聚物(PHBV) 因其紡絲困難、單絲強度很低而難以單獨使用；聚乙醇酸(PGA)和聚乙交酯丙交酯(PLGA) 都是優(yōu)異的可吸收醫(yī)用縫合線原材料，但如單獨使用則降解周期過短，一般都在幾周或十幾周左右；聚對二氧環(huán)己酮(PDO)是一種新型降解材料，同樣存在著降解周期過短的問題， 因而也不適合用于管道支架的制備。因此，人們往往采用將兩種或兩種以上材料進行共混后使用，這種共混材料如選用合適的話可以起到取長補短的作用，改善支架的某一方面力學(xué)性能或降解周期。但材料共混存在的最大問題就是相互之間的相容性問題，通常材料共混都無法做到分子級互溶，因而難以得到超分子結(jié)構(gòu)完美的結(jié)構(gòu)材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種可控安全的PLA/PCLA可降解復(fù)合材料人體管道支架及其制備，該管道支架具有良好的機械性能以及生物相容性；其可降解性能克服了金屬材料在體內(nèi)形成“永久異物”的缺點，且制備方法簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的一種可控安全的聚乳酸(PLA)/聚己內(nèi)酯丙交酯(PCLA)可降解復(fù)合材料人體管道支架，該支架為編織而成的網(wǎng)管結(jié)構(gòu)，組分包括聚乳酸(PLA)/聚己內(nèi)酯丙交酯 (PCLA)共混單絲，其質(zhì)量比為聚乳酸聚己內(nèi)酯丙交酯=99.9 0. 1 50 50。所述的聚乳酸與聚己內(nèi)酯丙交酯的質(zhì)量比為80-95 5-20。所述的管道支架的網(wǎng)管外徑為2. Omm 40. Omm ；網(wǎng)管長度為10. Omm 120. Omm ； 共混單絲直徑為0. Imm 1. 5mm ；PLA/PCLA共混單絲中PCLA的含量為0. 1 50%。本發(fā)明的一種可控安全的聚乳酸(PLA)/聚己內(nèi)酯丙交酯(PCLA)可降解復(fù)合材料人體管道支架的制備，包括(1)將聚乳酸(PLA)原料與聚己內(nèi)酯丙交酯(PCLA)原料按質(zhì)量比99.9 0. 1 50 50在雙螺桿擠出機中以190°C 250°C的溫度進行共混造粒，得到聚乳酸(PLA)/聚己內(nèi)酯丙交酯(PCLA)共混切片，烘干；(2)對上述共混切片在200°C 250°C溫度下進行熔融紡絲得到聚乳酸(PLA)/聚己內(nèi)酯丙交酯(PCLA)初生單絲，然后在50°C 80°C溫度下經(jīng)過3 7倍拉伸之后便得到聚乳酸(PLA)/聚己內(nèi)酯丙交酯(PCLA)共混單絲；(3)用上述共混單絲在模具上以每根單絲都與臨近單絲交錯穿壓的方式編織網(wǎng)管結(jié)構(gòu)的人體管道支架；在50 140°C溫度下對模具連同管道支架進行10 30min的熱定型；冷卻后取下管道支架，即得。所述步驟(1)烘干的溫度為100°C，時間為3小時。所述步驟( 所得管道支架經(jīng)消毒包裝后便得到臨床應(yīng)用的人體管道支架。本發(fā)明選用了一種問世不久的新材料一聚己內(nèi)酯丙交酯(PCLA)作為與聚乳酸 (PLA)共混以改善PLA韌性的高分子材料。實驗證明，PLA/PCLA共混物有著比PLA/PCL共混物更為優(yōu)異的結(jié)構(gòu)性能。PLA屬于聚酯家族，是以乳酸為主要原料聚合得到的聚合物，原料來源充分而且可以再生，因此是一種理想的綠色高分子材料。但PLA材料也有一個很大的缺點，即脆性太大韌性不夠，因此無法單獨使用PLA單絲去制備管道支架。PCL可以用來與PLA共混以改善PLA的韌性，但正如背景技術(shù)所說，共混產(chǎn)物因彼此的大分子結(jié)構(gòu)有著較大的差異而無法獲得單一高分子材料那樣的結(jié)構(gòu)性能，因此PLA/PCL共混產(chǎn)物在改善韌性的同時也不可避免地損失了強力。而采用PCLA可以使PLA在基本保持原有力學(xué)性能的基礎(chǔ)上有效改善其韌性。PCLA的大分子為己內(nèi)酯單體與丙交酯單體的共聚長鏈，單體之間是以共價鍵方式鏈接的，其分子間作用力要遠遠大于共混大分子之間以氫鍵為主的作用力。用 PCLA對PLA進行改性的好處是，PCLA大分子中的LA連段由于結(jié)構(gòu)相似性可以與PLA大分子中的LA鏈段很好地相容并形成結(jié)晶結(jié)構(gòu)以確保PLA的強度無明顯變化；而PCLA大分子中的CL鏈段是一種柔性鏈，起著調(diào)節(jié)材料韌性的作用。此外，PCLA中的CL鏈段含量可以有多種選擇，因此最終管道支架的降解周期可以通過選用不同CL含量的PCLA產(chǎn)品，以及不同PCLA添加量來加以調(diào)節(jié)。有益效果(1)本發(fā)明的管道支架為網(wǎng)管結(jié)構(gòu)，具有合適的徑向支撐力、較小的支架表面覆蓋率及較高的支架擴張率。合適的徑向支撐力有利于釋放后的支架牢固貼附于人體管道內(nèi)壁而又不損傷管壁組織；較小的支架表面覆蓋率降低了血栓形成的幾率；較高的支架擴張率可以減小支架輸送過程中對沿途組織的損傷程度。(2)本發(fā)明的關(guān)鍵之點是采用了 PCLA對PLA進行了改性。PLA是一種比較理想的綠色高分子人體可吸收材料，具有良好的機械性能、物理加工性能、生物相容性、可降解性、 光澤性和透明度。但PLA也有其致命弱點，就是脆性大，其單絲纖維的抗折擾性較差，因此有必要對PLA進行改性。PCLA是己內(nèi)酯與丙交酯的共聚物，具有比PLA優(yōu)異的柔韌性，此外二者之間部分相同的鏈段也有助于PLA與PCLA的共混相容性，因此采用PCLA對PLA進行共混改性有利于改善PLA的韌性。(3)本發(fā)明的制備方法流程較短、操作簡單，成本低，對環(huán)境友好，經(jīng)濟效益高，可以用于金屬支架的替代產(chǎn)品。


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圖1、本發(fā)明的PLA/PCLA可降解復(fù)合材料人體管道支架示意圖。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。實施例1(1)將PLA原料與PCLA原料按質(zhì)量比99. 9 0. 1在雙螺桿擠出機中以250°C共混造粒，得到PLA/PCLA共混切片，烘干密封備用；(2)在200°C下對共混切片進行熔融紡絲得到PLA/PCLA初生單絲，50°C經(jīng)過3倍拉伸之后得到直徑為0. 22mm的PLA/PCLA共混單絲；(3)將PLA/PCLA共混單絲在模具上編織直徑為8mm、長度為40mm的人體管道支架；(4)在100°C溫度下對模具連同管道支架進行熱定型；(5)冷卻后取下管道支架，消毒包裝后便得到可以臨床應(yīng)用的人體管道支架。實施例2(1)將PLA原料與PCLA原料按質(zhì)量比95 5的比例在雙螺桿擠出機中以190°C 共混造粒，得到PLA/PCLA共混切片，烘干密封備用；(2)在220°C下對共混切片進行熔融紡絲得到PLA/PCLA初生單絲，80°C經(jīng)過7倍拉伸之后得到直徑為1. Omm的PLA/PCLA共混單絲；(3)將PLA/PCLA共混單絲在模具上編織直徑為20mm、長度為80mm的人體管道支架；(4)在100°C溫度下對模具連同管道支架進行熱定型；(5)冷卻后取下管道支架，消毒包裝后便得到可以臨床應(yīng)用的人體管道支架。實施例3(1)將PLA原料與PCLA原料按質(zhì)量比90 10的比例在雙螺桿擠出機中以200°C 共混造粒，得到PLA/PCLA共混切片，烘干密封備用；(2)在250°C下對共混切片進行熔融紡絲得到PLA/PCLA初生單絲，60°C經(jīng)過5倍拉伸之后得到直徑為0. 22mm的PLA/PCLA共混單絲；(3)將PLA/PCLA共混單絲在模具上編織直徑為8mm、長度為60mm的人體管道支架；(4)在80°C溫度下對模具連同管道支架進行熱定型；(5)冷卻后取下管道支架，消毒包裝后便得到可以臨床應(yīng)用的人體血管支架。實施例4(1)將PLA原料與PCLA原料按質(zhì)量比80 20的比例在雙螺桿擠出機中以220°C 共混造粒，得到PLA/PCLA共混切片，烘干密封備用；(2)在220°C下對共混切片進行熔融紡絲得到PLA/PCLA初生單絲，經(jīng)過拉伸之后得到直徑為0. 14mm的PLA/PCLA共混單絲；
(3)將PLA/PCLA共混單絲在模具上編織直徑為5mm、長度為40mm的人體管道支架；(4)在70°C溫度下對模具連同管道支架進行熱定型；(5)冷卻后取下管道支架，消毒包裝后便得到可以臨床應(yīng)用的人體血管支架。實施例5(1)將PLA原料與PCLA原料按質(zhì)量比50 50的比例在雙螺桿擠出機中以220°C 共混造粒，得到PLA/PCLA共混切片，烘干密封備用；(2)在250°C下對共混切片進行熔融紡絲得到PLA/PCLA初生單絲，經(jīng)過拉伸之后得到直徑為0. 2mm的PLA/PCLA共混單絲；(3)將PLA/PCLA共混單絲在模具上編織直徑為8mm、長度為60mm的人體管道支架；(4)在70°C溫度下對模具連同管道支架進行熱定型；(5)冷卻后取下管道支架，消毒包裝后便得到可以臨床應(yīng)用的人體血管支架。
權(quán)利要求
1.一種可控安全的聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯可降解復(fù)合材料人體管道支架，其特征在于該支架為編織而成的網(wǎng)管結(jié)構(gòu)，組分包括聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯共混單絲，其質(zhì)量比為聚乳酸聚己內(nèi)酯丙交酯=99.9 0.1 50 50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種可控安全的聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯可降解復(fù)合材料人體管道支架，其特征在于所述的聚乳酸與聚己內(nèi)酯丙交酯的質(zhì)量比為80-95 5-20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種可控安全的聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯可降解復(fù)合材料人體管道支架，其特征在于所述的管道支架的網(wǎng)管外徑為2. Omm 40. Omm ；網(wǎng)管長度為 10. Omm 120. Omm ；共混單絲直徑為0. Imm 1. 5mm。
4.一種可控安全的聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯可降解復(fù)合材料人體管道支架的制備方法，包括(1)將聚乳酸原料與聚己內(nèi)酯丙交酯原料按質(zhì)量比99.9 0.1 50 50在雙螺桿擠出機中以190°C 250°C的溫度進行共混造粒，得到聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯共混切片，烘干；(2)對上述共混切片在200°C 250°C溫度下進行熔融紡絲得到聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯初生單絲，然后在50°C 80°C溫度下經(jīng)過3 7倍拉伸之后便得到聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯共混單絲；(3)用上述共混單絲在模具上以每根單絲都與臨近單絲交錯穿壓的方式編織網(wǎng)管結(jié)構(gòu)的人體管道支架；在50 140°C溫度下對模具連同管道支架進行10 30min的熱定型；冷卻后取下管道支架，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種可控安全的聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯可降解復(fù)合材料人體管道支架的制備方法，其特征在于所述步驟(1)烘干的溫度為100°c，時間為3小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種可控安全的聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯可降解復(fù)合材料人體管道支架的制備方法，其特征在于所述步驟C3)所得管道支架經(jīng)消毒包裝后便得到臨床應(yīng)用的人體管道支架。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可控安全的PLA/PCLA可降解復(fù)合材料人體管道支架及其制備，該支架為編織而成的網(wǎng)管結(jié)構(gòu)，組分包括聚乳酸/聚己內(nèi)酯丙交酯共混單絲；制備包括(1)將聚乳酸原料與聚己內(nèi)酯丙交酯原料進行共混造粒，得到共混切片，烘干；(2)對共混切片進行熔融紡絲得到初生單絲，拉伸便得共混單絲；(3)用共混單絲在模具上以每根單絲都與臨近單絲交錯穿壓的方式編織網(wǎng)管結(jié)構(gòu)的人體管道支架；熱定型；冷卻后取下管道支架，即得。本發(fā)明的管道支架具有良好的機械性能以及生物相容性；其可降解性能克服了金屬材料在體內(nèi)形成“永久異物”的缺點，且制備方法簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號D01F8/14GK102335461SQ20111026929
公開日2012年2月1日 申請日期2011年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月13日
發(fā)明者呂志前, 張佩華, 楊慶, 沈新元, 郯志清 申請人:上海市第六人民醫(yī)院, 東華大學(xué)