中長鏈脂肪乳注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種中長鏈脂肪乳注射液及其制備方法，由如下成分制備而成：每1000ml注射液中含有精制亞麻油50-200g、注射用中鏈油50-200g、乳化劑6-18g、等滲調(diào)節(jié)劑15-35g、抗氧劑0.1-2g、pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH值至5.0-9.0，余量為注射用水；所述注射用中鏈油為中鏈甘油三酸脂。其制備方法包括：油相制備、水相制備、初乳制備、均質(zhì)及精濾。本發(fā)明的中長鏈脂肪乳注射液是一種含有亞麻油的注射用脂肪乳，穩(wěn)定性好，低亞油酸含量及高亞麻酸含量解決了現(xiàn)有脂肪乳注射液中亞油酸含量高導(dǎo)致的臨床不良反應(yīng)，而且具有維持脂蛋白平衡、降血脂、調(diào)節(jié)膽固醇代謝、降血壓、抗血栓、預(yù)防癌變等重要功效。
【專利說明】中長鏈脂肪乳注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種中長鏈脂肪乳注射液及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]脂肪是腸外營養(yǎng)中重要營養(yǎng)物質(zhì)，主要提供人體能量和必需脂肪酸，但脂肪不能直接注入靜脈，否則會引起脂肪栓塞，危及病人生命；因此必須使用現(xiàn)代制劑技術(shù)和設(shè)備，制成穩(wěn)定的微細(xì)乳粒才能靜脈營養(yǎng)用。靜脈脂肪乳制劑具有以下幾個特點(diǎn):有較高的熱量，Ig脂肪可提供9.3kcal或39kJ熱量；與血液滲透壓相近，可經(jīng)外周靜脈輸入；可提供人體必需脂肪酸及足夠膽堿含量以增強(qiáng)機(jī)體對損傷和感染的抵抗力；不經(jīng)腎排泄，不增加腎臟負(fù)擔(dān)，可被機(jī)體完全利用。
[0003]靜脈脂肪乳劑主要成分為脂肪酸和甘油三酯。
[0004]脂肪酸按照碳鏈長短分為短鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸。所說的中鏈油就是指碳鏈長度為6~12的脂肪酸甘油酯，臨床上常用的有辛葵酸甘油酯等；長鏈油是指碳鏈長度為14~20的脂肪酸甘油酯，臨床上目前常用的有大豆油。中鏈油與長鏈油的生理功能不同，中鏈油在人體內(nèi)能迅速代謝，提供能量，不在體內(nèi)積蓄，基本無免疫抑制作用。有研究表明中鏈油還有一定的保肝作用。長鏈油能提供人體必需的脂肪酸，但是長鏈油在體內(nèi)代謝較慢，長時間使用會有積蓄現(xiàn)象，有一定的肝臟損傷和免疫抑制作用。臨床目前使用較多的中長鏈脂肪乳注射液將中鏈油與長鏈油混合，充分發(fā)揮中鏈油與長鏈油的優(yōu)點(diǎn)。
[0005]脂肪酸按照碳原子有無以共價鍵結(jié)合分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，其中含有I個不飽和鍵的為單不飽和脂肪酸，含多個不飽和鍵的為聚不飽和脂肪酸(PUFA)。從碳鏈甲基端開始，如第一個不飽和雙鍵位于第三個碳原子上，則稱為ω-3脂肪酸，同理還有ω-6、ω-9脂肪酸。亞油酸、亞麻酸由于人體不能自行合成必須從外界攝取，因此稱之為必須脂肪酸，其中亞油酸屬于ω-6脂肪酸、亞麻酸屬于ω-3脂肪酸。人體細(xì)胞若是缺乏ω-3去飽和酶，就無法將ω-6脂肪酸轉(zhuǎn)化為ω-3脂肪酸。目前臨床上使用靜脈脂肪乳劑產(chǎn)生的主要不良反應(yīng)如促炎反應(yīng)主要是o-6PUFA中亞油酸攝取過多。
[0006]亞麻油是從世界十大油料作物之一亞麻的亞麻籽中提取，亞麻籽中含有豐富的脂肪和蛋白質(zhì)，是目前ω-3脂肪酸含量最高的已知植物之一。亞麻油中含棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸等多種脂肪酸，其中α -亞麻酸高達(dá)40%~60%。α-亞麻酸是人體必需脂肪酸，對人體健康起決定性作用。它是構(gòu)成細(xì)胞膜和生物酶的基礎(chǔ)物質(zhì)，同時在維持脂蛋白平衡、降血脂、調(diào)節(jié)膽固醇代謝、降血壓、抗血栓、預(yù)防癌變等方面具有重要作用。
[0007]市面現(xiàn)有的中長鏈脂肪乳注射液組方中長鏈油大多為大豆油，而大豆油中ω -6PUFA中亞油酸含量在50-55%，ω -3PUFA中亞麻酸含量僅為7%左右，(0-6PUFA中亞油酸攝取過多會導(dǎo)致免疫抑制、促進(jìn)炎性和損傷內(nèi)皮系統(tǒng)作用的潛在風(fēng)險，甚至可能增加患者感染敗血癥的風(fēng)險。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]基于此，本發(fā)明的目的是提供一種中長鏈脂肪乳注射液及其制備方法。
[0009]具體的技術(shù)方案如下:
[0010]一種中長鏈脂肪乳注射液，由如下成分制備而成:每1000ml注射液中含有精制亞麻油50-200g、注射用中鏈油50-200g、乳化劑6_18g、等滲調(diào)節(jié)劑15_35g、抗氧劑0.l_2g、pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH值至5.0-9.0，余量為注射用水；
[0011]所述注射用中鏈油為中鏈甘油三酸脂。
[0012]在其中一些實施例中，由如下成分制備而成:每1000ml注射液中含有精制亞麻油90-110g、注射用中鏈油90-110g、乳化劑10-16g、等滲調(diào)節(jié)劑24_30g、抗氧劑l_2g、pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH值為5.0-9.0之間，余量為注射用水。
[0013]在其中一些實施例中，所述乳化劑為注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂、油酸鈉、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、甘油單油酸酯等中的一種或幾種。
[0014]在其中一些實施例中，所述等滲調(diào)節(jié)劑為注射用甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇、葡萄糖中的一種或幾種。
[0015]在其中一些實施例中，所述抗氧劑為維生素E、維生素C、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉或無水亞硫酸鈉中的一種或幾種。
[0016]在其中一些實施例中，所述pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽、蘋果酸中的一種或幾種。
[0017]在其中一些實施例中，所述精制亞麻油是由亞麻籽經(jīng)過低溫冷榨得到毛油，再將毛油通過精制工藝制備而得，所述精制工藝包括如下步驟:
[0018](I)堿煉:將毛油加 熱至20~40°C，加堿液攪拌反應(yīng)10~30min，同時升溫至50~70°C，升溫速度控制在0.5~1.50C /min，然后繼續(xù)攪拌反應(yīng)10~30min，反應(yīng)結(jié)束后靜置8~24小時至阜鹽充分沉淀；所述堿液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液中的一種或兩種，堿液的加入量比理論加入量多0.5~0.7%，堿液濃度為2~3mol/L ；
[0019](2)水洗:經(jīng)沉淀分層后，將上層清亞麻油預(yù)熱至50~70°C，用同溫度的水洗滌4~7次，每次控制用水量為油重的10~30%，收集亞麻油層；
[0020](3)脫色:真空狀態(tài)下將步驟(2)洗滌后的亞麻油真空脫水，干燥至亞麻油變澄清，將干燥后的亞麻油加熱至70~80°C，再將已活化的活性炭加入亞麻油中，攪拌10~30min,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下過濾除去活性炭,活性炭用量為亞麻油重的1.0~4.0% ；
[0021](4)減壓蒸餾:將步驟(3)脫色后的亞麻油放入減壓蒸餾容器中，減壓真空加熱至100~110°C，通入水蒸氣至200~250°C，持續(xù)I~4小時，-0.05~0.1OMPa減壓真空狀態(tài)下降溫至100°c停水蒸氣，繼續(xù)減壓真空下降溫至50~70°C，恢復(fù)常壓將亞麻油倒出，然后再真空脫水；
[0022](5)冷卻:將步驟(4)蒸餾脫水后的亞麻油充入氮?dú)饷芊?，置于O~4°C環(huán)境中靜置15~30分鐘，然后在O~4°C環(huán)境中低溫過濾，除去結(jié)晶物和絮狀物，即得所述精制亞麻油；
[0023](6)精制:將步驟(5)得到的成品亞麻油在常溫通氮條件下過硅膠層析柱吸附，收集層析后亞麻油得所述精制亞麻油。
[0024]本發(fā)明的另一目的是提供上述中長鏈脂肪乳注射液的制備方法。
[0025]具體的技術(shù)方案如下:[0026]上述中長鏈脂肪乳注射液的制備方法，包括如下步驟:
[0027](I)油相制備:在氣氣保護(hù)下，將精制亞麻油和注射用中鏈油加熱至60~80 C，3000~10000轉(zhuǎn)/分鐘高速攪拌下加入乳化劑、抗氧化劑使其分散，得油相；
[0028](2)水相制備:將75-85%的注射用水加熱至60~80°C，加入等滲調(diào)節(jié)劑攪拌混勻并經(jīng)0.4-0.5 μ m濾膜過濾，得水相；
[0029](3)初乳制備:在氮?dú)獗Ｗo(hù)，3000~20000轉(zhuǎn)/分鐘高速攪拌下將油相倒入水相中攪拌5~30分鐘，制成初乳，并用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.0~9.0，加入余量的注射用水，迅速降溫至20~40°C ;
[0030](4)均質(zhì):在密閉容器和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(3)制得的初乳移入二步勻質(zhì)機(jī)，160/80bar低壓勻質(zhì)10~30min，再經(jīng)700/80bar高壓勻質(zhì)2~10次，得均勻乳液；
[0031](5)精濾:將步驟(4)得到的乳液冷卻至20~40°C，經(jīng)4-5 μ m微孔濾膜過濾后即得所述中長鏈脂肪乳注射液。
[0032]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下:
[0033]本發(fā)明中長鏈脂肪乳注射液(亞麻油)，co-6PUFA中亞油酸含量在10-15%，不但能降低現(xiàn)有注射用脂肪乳劑的ω-6脂肪酸含量過多的缺點(diǎn)，而且《-3PUFA中亞麻酸含量高達(dá)50-60%，能有效降低總膽固醇水平，甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇水平，對高血脂癥、動脈硬化和肝臟病變有明顯的抑制作用，是一種全新的營養(yǎng)脂肪乳。
[0034]本發(fā)明的中長鏈脂肪乳注射液是由天然藥物制成的一種含有亞麻油的注射用脂肪乳，穩(wěn)定性好，低亞油酸含量及高亞麻酸含量不僅有效解決了現(xiàn)有中長鏈脂肪乳注射液中亞油酸含量高導(dǎo)致的臨床不良反應(yīng)，而且具有維持脂蛋白平衡、降血脂、調(diào)節(jié)膽固醇代謝、降血壓、抗血栓、預(yù)防癌變等重要功效。
[0035]采用本發(fā)明方法制備的精制亞麻油脂肪酸組成見表1:
[0036]表1精制亞麻油的主要脂肪酸組成
[0037]
【權(quán)利要求】
1.一種中長鏈脂肪乳注射液，其特征在于，由如下成分制備而成:每1000ml注射液中含有精制亞麻油50-200g、注射用中鏈油50-200g、乳化劑6-18g、等滲調(diào)節(jié)劑15-5g、抗氧劑0.l-2g、pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH值至5.0-9.0，余量為注射用水； 所述注射用中鏈油為中鏈甘油三酸脂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中長鏈脂肪乳注射液，其特征在于，由如下成分制備而成:每1000ml注射液中含有精制亞麻油90-110g、注射用中鏈油90-110g、乳化劑10-16g、等滲調(diào)節(jié)劑24-30g、抗氧劑l-2g、pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH值為5.0-9.0之間，余量為注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中長鏈脂肪乳注射液，其特征在于，所述乳化劑為注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂、油酸鈉、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、甘油單油酸酯等中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中長鏈脂肪乳注射液，其特征在于，所述等滲調(diào)節(jié)劑為注射用甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇、葡萄糖中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中長鏈脂肪乳注射液，其特征在于，所述抗氧劑為維生素E、維生素C、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉或無水亞硫酸鈉中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中長鏈脂肪乳注射液，其特征在于，所述pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽、蘋果酸中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的中長鏈脂肪乳注射液，其特征在于，所述精制亞麻油是由亞麻籽經(jīng)過低溫冷榨得到毛油，再將毛油通過精制工藝制備而得，所述精制工藝包括如下步驟: Cl)堿煉:將毛油加熱至20~40°C，加堿液攪拌反應(yīng)10~30min，同時升溫至50~.70°C，升溫速度控制在0.5~1.50C /min，然后繼續(xù)攪拌反應(yīng)10~30min，反應(yīng)結(jié)束后靜置.8~24小時至阜鹽充分沉淀；所述堿液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液中的一種或兩種，堿液的加入量比理論加入量多0.5~0.7%，堿液濃度為2~3mol/L ； (2)水洗:經(jīng)沉淀分層后，將上層清亞麻油預(yù)熱至50~70°C，用同溫度的水洗滌4~7次，每次控制用水量為油重的10~30%，收集亞麻油層； (3)脫色:真空狀態(tài)下將步驟(2)洗滌后的亞麻油真空脫水，干燥至亞麻油變澄清，將干燥后的亞麻油加熱至70~80°C，再將已活化的活性炭加入亞麻油中，攪拌10~30min，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下過濾除去活性炭，活性炭用量為亞麻油重的1.0~4.0% ； (4)減壓蒸餾:將步驟(3)脫色后的亞麻油放入減壓蒸餾容器中，減壓真空加熱至.100~110°C，通入水蒸氣至200~250°C，持續(xù)I~4小時，-0.05~0.1OMPa減壓真空狀態(tài)下降溫至100°c停水蒸氣，繼續(xù)減壓真空下降溫至50~70°C，恢復(fù)常壓將亞麻油倒出，然后再真空脫水； (5)冷卻:將步驟(4)蒸餾脫水后的亞麻油充入氮?dú)饷芊猓糜贠~4°C環(huán)境中靜置.15~30分鐘，然后在O~4°C環(huán)境中低溫過濾，除去結(jié)晶物和絮狀物，即得成品亞麻油； (6)精制:將步驟(5)得到的成品亞麻油在常溫通氮條件下過硅膠層析柱吸附，收集層析后亞麻油得所述精制亞麻油。
8.權(quán)利要求1-7任一項所述的中長鏈脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (I)油相制備:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將精制亞麻油和注射用中鏈油加熱至60~80°C，3000~10000轉(zhuǎn)/分鐘高速攪拌下加入乳化劑、抗氧化劑使其分散，得油相； (2)水相制備:將75-85%的注射用水加熱至60~80°C，加入等滲調(diào)節(jié)劑攪拌混勻并經(jīng).0.4-0.5 μ m濾膜過濾，得水相； (3)初乳制備:在氮?dú)獗Ｗo(hù)，3000~20000轉(zhuǎn)/分鐘高速攪拌下將油相倒入水相中攪拌5~30分鐘，制成初乳，并用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.0~9.0，加入余量的注射用水，迅速降溫至20~40°C ; (4)均質(zhì):在密閉容器和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(3)制得的初乳移入二步勻質(zhì)機(jī)，160/80bar低壓勻質(zhì)10~30min，再經(jīng)700/80bar高壓勻質(zhì)2~10次，得均勻乳液； (5)精濾:將步驟(4)得到的乳液冷卻至20~40°C，經(jīng)4-5μ m微孔濾膜過濾后即得所述中長鏈脂肪乳注射液。`
【文檔編號】C11B3/10GK103505415SQ201310439684
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月24日
【發(fā)明者】韓瑤, 李繼仁, 葉芳 申請人:華仁藥業(yè)股份有限公司