專利名稱：：一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于清除面部老年斑的新型外用制劑，具體涉及一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳透皮制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：透皮制劑
背景技術(shù)：
：透皮制劑目前醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的越來越廣泛了，因為透皮制劑具有一般劑型不具備的優(yōu)勢。透皮制劑不受消化道內(nèi)PH值、食物、藥物等復(fù)雜因素的影響，可以避免功效成分在肝臟的首過效應(yīng)，可以控制給藥劑量、速度，另外透皮制劑在體表給予，使用方便，且一旦出現(xiàn)問題，可以隨時中斷給藥。但由于皮膚屏障的特點，可嚴(yán)格限制外源性物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、水、糖、脂質(zhì)、維生素、無機(jī)離子或化妝品功效成分等任何物質(zhì)通過，包括祛老年斑透皮功效成分等均無法或很難通過完整的皮膚角質(zhì)層屏障而發(fā)揮應(yīng)有的生物學(xué)作用。事實上，在表皮角質(zhì)層中存在著潛在的兩個通道一是在每3-10個角質(zhì)細(xì)胞束之間存在較寬的裂縫(寬度>0.liim);二是在每個角質(zhì)細(xì)胞間存在的均勻狹窄的滲透性較差的通道(平均孔徑30nm)。因此，要使功效成分能發(fā)揮其作用及優(yōu)勢，必須使它們能夠有效地透過表皮這道屏障；而要使這些功效成分透過表皮屏障發(fā)揮其生物作用及優(yōu)勢，除非采用一些有效方法突破以下途徑即可逆性地改變皮膚角質(zhì)層中扁平角化細(xì)胞的有序疊集排列結(jié)構(gòu)，增大表皮細(xì)胞間隙，并使其類脂質(zhì)完全流化；增強(qiáng)皮膚表面角蛋白中含氮物質(zhì)與水的結(jié)合能力，提高角質(zhì)層的水合作用；有效溶解皮膚皮脂腺管內(nèi)皮脂或腺腔壁上皮脂性分化細(xì)胞，降低皮脂腺管內(nèi)疏水性；通過膨脹和軟化角質(zhì)層，使汗腺、毛囊的開口變大從而促進(jìn)功效成分透皮吸收；在促進(jìn)其透皮的同時抑制血液流速，使其在皮膚局部濃度增加。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，大量研發(fā)人員不僅在外用產(chǎn)品的配方和工藝流程方面進(jìn)行深入探討和精心設(shè)計，而且在溶媒的種類，基質(zhì)的調(diào)配，促功效成分透皮，調(diào)節(jié)經(jīng)皮吸收機(jī)制等方面進(jìn)行了大量科學(xué)研究，并嘗試或研制了一系列皮膚功效成分的靶向載體及轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。例如，在透皮制劑中添加有利于促皮膚功效成分透皮吸收的天然制劑，如添加萜類包括單萜、倍半萜、三萜類化合物；精油包括薄荷油、丁香油、迷迭香油、玫瑰油、茉莉油、熏衣草油、月桂油等；生物堿；內(nèi)酯；其它如薄荷醇及冰片等。還有添加一些有利于功效成分透皮吸收的合成制劑，如有機(jī)酸及其酯類包括脂肪酸、脂肪酸酯、氨基酸酯、內(nèi)酰胺酯、膽堿酯等；吡咯烷酮類；磷脂和磷酸鹽類；酰胺類；酶類等。其中過去最常用的有二甲基亞砜、十四烷基硫酸鈉、月桂氮唑酮、月桂酸、可可脂、松節(jié)油、鯊?fù)榈?，而月桂氮唑酮已成為一些新的促透皮劑的參照物。這些促透皮吸收合成制劑的可能機(jī)制是通過溶解皮膚表面的脂質(zhì)、使表皮蛋白質(zhì)變性、同時，通過對功效成分增溶或助溶等方式，以增加其穿過皮膚角質(zhì)層屏障的通透性和它們在表皮各層中的擴(kuò)散及分布，從而達(dá)到促進(jìn)功效成分透皮吸收的目的。然而，盡管上述促皮膚滲透劑在促進(jìn)皮膚功效成分透皮吸收方面發(fā)揮了一定的作用，但由于透皮機(jī)制中功效成分的來源不同，其理化特性也各不相同，有些是水溶性，有些是脂溶性，有些是醇溶性，還有些是水油雙溶或雙不溶性，因此，解決上述促皮膚滲透劑與功效成分之間的溶解性和穩(wěn)定性都非常困難；而且，有些功效成分的分子量小，有些功效成分的分子量大，分子結(jié)構(gòu)和形態(tài)也差異明顯，單靠上述促皮膚滲透劑的被動透皮效應(yīng)，仍不足于使功效成分順利的透皮吸收并發(fā)揮最大的生物學(xué)作用，有些功效成分甚至仍無法透皮吸收和發(fā)揮其應(yīng)有的生物學(xué)作用。特別是隨著上述促皮膚滲透劑大多數(shù)是化學(xué)合成或半合成制劑，如使用濃度的加大或使用過于頻繁，不僅使產(chǎn)品的成本增加，而且，還將會使皮膚的過敏率和剌激性加大，毒副作用更加明顯；此外一些功效物質(zhì)對熱、對ra值、對光照、對氧化反應(yīng)敏感，因此，即使上述促皮膚滲透劑能促進(jìn)功效成分透皮吸收，但由于功效成分的不穩(wěn)定性，在具體配制產(chǎn)品的實施過程中又容易使這些功效成分失活而無法發(fā)揮其相應(yīng)的作用。為了克服上述缺點和不足，有學(xué)者在近年提出了將脂質(zhì)體(Liposome)技術(shù)應(yīng)用于在化妝品中。脂質(zhì)體是一種較好的促功效成分透皮吸收的載體，它是由脂質(zhì)雙分子層膜包封而成的中空球狀體，直徑約在100-1000nm之間，因其組成成分和結(jié)構(gòu)與生物膜和細(xì)胞膜極相似，較易使功效成分透過皮膚角質(zhì)層屏障進(jìn)入皮下。雖然，脂質(zhì)體作為功效成分載體系統(tǒng)確有利于發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，且外用產(chǎn)品制劑方面表現(xiàn)較好的應(yīng)用前景，但它作為載體制劑，尚存在一些問題仍有待克服和解決脂質(zhì)體在制備過程中，使用有機(jī)溶劑過多，特別是三氯甲烷(氯仿)、甲醇等有機(jī)溶劑使用過多，不僅造成成本升高，且對制備者健康影響很大，同時造成嚴(yán)重的環(huán)境污染等；脂質(zhì)體的制備以磷脂(大豆磷脂和卵黃磷脂)和膽固醇為主，磷脂(大豆磷脂和卵黃磷脂)價格昂貴，不僅大大增加產(chǎn)品成本，使成品成本價格較高，而且，它在制備過程中的溶解十分困難，費時、費事、費力，操作起來也十分麻煩；盡管功效成分被脂質(zhì)體包裹好，但表面已完全形成一種類脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，因此，在配制水溶性功效成分時卻難以相溶，而且，與其它制劑的相溶性也存在一定問題；除此之外，在實際應(yīng)用時，脂質(zhì)體的長期穩(wěn)定保存有一定困難，而且放置一段時間后，被脂質(zhì)體包裹的透皮功效成分仍能自動滲漏和溢出，穩(wěn)定性較差，失去包裹意義；功效成分脂質(zhì)體的制備受很多因素影響和干擾，尤其是目前脂質(zhì)體的操作技術(shù)，尚不能使脂質(zhì)體對功效成分的包封率很高，實際上制備的功效成分脂質(zhì)體的包封率較低；因脂質(zhì)體本身的理化特性加上工藝操作本身的問題，比較而言，脂質(zhì)體的粒徑仍然較大，且分布不均，這也影響了其功效的發(fā)揮；脂質(zhì)體仍屬于被動載體，其靶向作用仍然有限，因此，作用效果也受一定影響。近期又誕生了一種新的載體制劑一納米乳(nanoemulsion)。納米乳由Schulman從20世紀(jì)40年代開始研究，直到20世紀(jì)90年代末才有藥用納米乳問世，而納米乳真正在藥用制劑中應(yīng)用也就近幾年的事。納米乳以極微粒著稱，它是由油相、水相、乳化劑和助乳化劑組成的乳滴粒徑約為10-100nm之間的透明或半透明液體，其乳滴分散在另一種液體中形成膠體分散系統(tǒng)，具有一定的乳光，其乳滴大多為球形，且大小比較均勻，流動性良好，經(jīng)加熱或高壓滅菌或離心分離也不會使之分層，通常屬于熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。納米乳和普通乳狀液的兩個根本不同在于首先，普通乳液的形成一般需要外界提供能量，而納米乳的形成是自發(fā)的；其次，普通乳液是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在存放過程中將發(fā)生聚結(jié)而最終分為油、水兩相。而納米乳是熱力學(xué)穩(wěn)定體系，不會發(fā)生聚結(jié)。納米乳作為透皮制劑的載體，展現(xiàn)出誘人的前景，主要原因是①與亞微乳相比，納米乳更有利于生物活性物質(zhì)和功效成分均勻分布；②與微乳相比，納米乳僅需要常規(guī)用量的表面活性劑；③與脂質(zhì)體等其它相比，納米乳更加穩(wěn)定，制備更易工業(yè)化或產(chǎn)業(yè)化?？瞻准{米乳外觀呈淡藍(lán)色乳光，分子量小，易于吸收，使用舒適等。老年斑概念老年斑(SenileSpeckle,簡稱SS)或(senileplaques,簡稱SP)是人皮膚老化最為突出、最為典型、最為直觀的特征之一，是由衰老所產(chǎn)生的脂褐素不斷沉積于皮膚細(xì)胞、汗腺細(xì)胞中而逐漸形成于皮膚表層，尤以老年人皮膚表面出現(xiàn)最多，在人體皮膚表面的出現(xiàn)率大約占老年人的30%左右，最多者可達(dá)百處。老年斑是中老年人常見的良性表皮疣狀增生，又叫老年疣；祖國醫(yī)學(xué)將它稱之為"壽斑"或"衰老斑";生物學(xué)上將它命名為"脂褐素"或"脂褐質(zhì)"，臨床醫(yī)學(xué)上叫"脂溢性角化病"或"基底細(xì)胞乳頭瘤"。有學(xué)者將沉積在衰老皮膚表面清晰可見、由"脂褐素"或"脂褐質(zhì)"演變形成的褐色斑塊，簡稱為皮膚老年斑。具體地說，皮膚老年斑是一種生長在衰老人體面部、手背、胳膊、甚至身體表面的一種數(shù)量不等、大小不均、形似卵圓形、黃豆大小的棕黑色或棕褐色或黑褐色扁平斑點或斑塊，其中以頭皮和面部顳、顴為主，其次是手背、頸部、胸部、背部和四肢等處多見。老年斑初起為毛孔周圍針頭大小，外觀呈淡黃色、淡褐色，為邊界清楚的扁平斑丘疹，并逐漸擴(kuò)大直徑為2厘米或更大的圓形、橢圓形斑片，觸之質(zhì)地柔軟，表面粗糙，常覆蓋有一層油膩性鱗屑，易剝除，但又能再生，以后顏色漸漸加深、呈深褐色或黑色的斑塊。老年斑除了影響容貌外，一般不影響身體健康，皮膚疣狀增生也極少發(fā)生惡性病變。老年斑的病理生理特點及臨床意義(—)老年斑的病理生理學(xué)特點隨著人體的增齡，機(jī)體日漸衰老，脂褐素加快產(chǎn)生、含量也逐漸增加，特別是由于老年人組織細(xì)胞功能退化，對脂褐素的分解和排泄功能減弱甚至消失，結(jié)果使其大量堆積在皮膚基底層內(nèi)。脂褐素能使表皮的色素增加，并剌激表皮產(chǎn)生疣狀增生性病變，形成了老年斑。老年斑主要由三種類型的細(xì)胞組成基底細(xì)胞、棘細(xì)胞和黑色素細(xì)胞。(二)老年斑的臨床意義老年斑不僅僅只出現(xiàn)在老年人的皮膚表面，也可廣泛存在于某些器官和組織，如大腦、脊髓、神經(jīng)節(jié)、心臟、血管和生殖腺等組織的細(xì)胞中。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)脂褐素積累到一定程度后，會占據(jù)細(xì)胞的空間位置，改變細(xì)胞的空間結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞萎縮、代謝紊亂等。當(dāng)它沉積于人的體表時，就產(chǎn)生皮膚老年斑；當(dāng)它沉積在血管壁上，就會使血管壁發(fā)生纖維性病變，導(dǎo)致動脈硬化、高血壓、心肌梗塞等心臟血管疾??；當(dāng)它大量聚集在腦細(xì)胞上，就會引起老年人神經(jīng)器官功能失調(diào)，導(dǎo)致記憶力下降、智力障礙，出現(xiàn)抑郁或癡呆癥等。因此，皮膚老年斑形成也具有特別重要的臨床意義?？梢哉f，當(dāng)皮膚上出現(xiàn)老年斑的時候，其神經(jīng)細(xì)胞和心血管細(xì)胞中實際上已沉積了大量脂褐素，提示機(jī)體內(nèi)可以發(fā)生或正在出現(xiàn)與脂褐素?fù)p傷相關(guān)的各種疾病。老年斑的病因及發(fā)生機(jī)制(—)衰老(senescence)與皮膚老年斑的形成人類的老化過程大約在25歲開始，以后老年色素會在人體細(xì)胞里逐漸積聚起來，擠占了細(xì)胞內(nèi)的一些亞微結(jié)構(gòu)，從而擾亂了細(xì)胞的空間位置，影響了細(xì)胞的正常功能。當(dāng)生物膜(細(xì)胞膜、線粒體膜、微粒體膜、溶酶體膜等)受損(如線粒體膜受損，細(xì)胞對氧的利用率下降，還原物質(zhì)增高)，體內(nèi)有害物質(zhì)生成增多。導(dǎo)致老化色素生成和沉積增多，久而久之即可造成細(xì)胞慢慢窒息死亡。脂褐素形成機(jī)理與細(xì)胞衰老的關(guān)系以及脂褐素形成的生化過程有一定的科學(xué)依據(jù)。通常認(rèn)為，皮膚老年斑是人體內(nèi)部組織器官衰老的先兆和表現(xiàn)。隨著年齡的增長，過了45歲或50歲以后，全身各組織器官的生理功能即開始逐漸發(fā)生退行性病變，新陳代謝過程，血液循環(huán)速度減慢，清除有害物質(zhì)能力減弱，加之老年人進(jìn)食量減少或偏食等原因，血液內(nèi)便逐漸形成一種促進(jìn)衰老的物質(zhì)一脂褐素，這種不溶性的棕色脂褐素顆粒，不斷沉積在皮膚表面即可形成皮膚老年斑。(二)基因遺傳(genesgenetic)等因素與皮膚老年斑的形成從對Alzheimer病又稱老年性癡呆病(AD)發(fā)病遺傳因素最新的研究中發(fā)現(xiàn)，早老素(Presenilin，PS)基因突變與老年斑的形成有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)與此病相關(guān)的遺傳位點有21號染色體上的p淀粉樣前體蛋白基因APP，19號染色體上的ApoE4等位基因，14號染色體上的PSI基因和I號染色體上的PS2基因等。這些PS基因突變后的共同特征是增加了腦內(nèi)細(xì)胞AI3(1-42)的分泌，加速在老年斑的沉淀，AP(1-42)是老年斑的主要蛋白質(zhì)成分。已有證據(jù)表明PSl可直接影響來源不明的Y分泌酶的酶解作用，這種酶解作用可以使APP蛋白釋放AP蛋白成分。(三)自由基(FreeRadical，F(xiàn)R)等化學(xué)因素與皮膚老年斑的形成生物學(xué)有關(guān)脂褐素的形成已有一定的實驗證實，即線粒體和溶酶體是脂褐素形成的兩個重要的來源。由于線粒體DNA是裸露的，缺少組蛋白的保護(hù)，經(jīng)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)生成的強(qiáng)力交聯(lián)劑丙二醛，可使DNA發(fā)生交聯(lián)或斷裂失活，而成為脂褐素類沉積物。自由基多在線粒體內(nèi)產(chǎn)生，可與細(xì)胞的磷脂和蛋白質(zhì)等發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷組織細(xì)胞，形成過氧化脂質(zhì)及其分解產(chǎn)物丙二醛(MDA)，與蛋白質(zhì)的一級氨基基團(tuán)反應(yīng)產(chǎn)生大分子交聯(lián)，形成熒光產(chǎn)物希夫堿(脂褐素?zé)晒馕镔|(zhì))，且丙二醛的雙醛基難與蛋白質(zhì)、肽類或脂類的氨基形成Schiff堿，使膜脂膜蛋白之間或其本身之間相互交聯(lián)，變成比原來大幾倍甚至幾十倍的不溶于水的大分子聚合物，經(jīng)溶酶體吞噬后，不被水解霉類消化逐步蓄積形成脂褐素。醫(yī)學(xué)上大多數(shù)學(xué)者也傾向于脂褐素的產(chǎn)生是與自由基有關(guān)。隨著年齡的增長，人體細(xì)胞中代謝過程所產(chǎn)生的自由基逐漸增多，當(dāng)機(jī)體清除自由基的功能下降時，這些化學(xué)性質(zhì)活潑的自由基就會與機(jī)體發(fā)生迅速作用和強(qiáng)烈損傷，其中氧自由基對脂質(zhì)生物膜的攻擊與老年斑出現(xiàn)關(guān)系最大。它能使不飽和脂肪酸氧化成過氧化物，該過氧化物可以進(jìn)一步分解，產(chǎn)生大量的醛類、醇類和烴類。其中丙二醛(MDA)具有很強(qiáng)的生物毒性，極易與磷脂蛋白質(zhì)等發(fā)生反應(yīng)，形成老年色素即脂褐素。(四)紫外線(ultravioletradiation)照射等物理因素與皮膚老年斑的形成長期、大量、連續(xù)紫外線照射可使表皮細(xì)胞產(chǎn)生單線態(tài)氧(1Q)和超氧自由基、羥自由基等活性氧，它們不僅能使DNA的8-羥基鳥甙(8-0hdG)受損而引起遺傳變異，而且，它們能產(chǎn)生或加快表皮脂質(zhì)過氧化，形成脂褐素或老年斑。除日光照射外，空氣污染物質(zhì)、輻射線、臭氧等等，都會促成自由基的形成，而使皮膚加快形成老年斑。理論上講，隨著海拔的增高，氧分壓逐漸降低，與海平面相比低7.89kpa，而太陽輻射中的紫外線隨著海拔每升高100m，強(qiáng)度比海平面處增加34%，由于缺氧可引起皮膚微循環(huán)障礙，末稍血氧循環(huán)發(fā)生變化。日照時間長，太陽輻射強(qiáng)，干旱少雨，空氣干燥，風(fēng)日長，大風(fēng)多，這些氣候特點可使皮膚水分蒸發(fā)，使其處于輕度脫水狀態(tài)，也加劇了老年斑和皮膚老化的發(fā)生，但是隨著年齡的增長，皮膚的自然老化也是一個因素。老年斑、皮膚老化是高海拔地區(qū)的一種常見皮膚病，男女老少均可患病，但男性多見，有研究人員對生活在海拔2260m地區(qū)1000人皮膚老年斑、皮膚老化發(fā)生情況進(jìn)行研究。結(jié)果表明，男性皮膚老年斑發(fā)生率最高年齡段均為5059歲、6069歲，發(fā)生率分別為63%、79%，女性皮膚老化的發(fā)生率最高年齡段為5059歲，發(fā)生率為38%，老年斑的則為4049歲，發(fā)生率為44%。皮膚老年斑的預(yù)防老年斑是可以預(yù)防和延緩發(fā)生的。對皮膚老年斑的預(yù)防。其基本措施就是延緩衰老。而延緩衰老的影響因素眾多，需要注意的事項也很多，其中，比較重要的包括(l)合理的飲食首先是盡量使食物多樣化，葷素粗細(xì)要搭配；其次是使食物結(jié)構(gòu)合理，蔬菜要充足，水果不可缺，其中冬瓜、黑芝麻、蓮子、核桃等都是較好的抗衰老美容食品。油要限量，甜食要少吃，飲酒要節(jié)制；(2)堅持良好的生活習(xí)慣按時作息，早睡早起。并保證每天7—8小時的睡眠；同時，堅決克服不良嗜好(吸煙和酗酒)等不利于健康的習(xí)慣；(3)適當(dāng)運動鍛煉身體運動能延長人的壽命，能使內(nèi)分泌系統(tǒng)中的激素分泌增加，能促進(jìn)機(jī)體各部分協(xié)調(diào)一致，減少疾病。肌膚運動和保濕運動可使皮膚毛孔擴(kuò)大，汗腺活躍，有效地促進(jìn)皮膚組織內(nèi)的血液循環(huán)，加快機(jī)體內(nèi)代謝廢物排泄。另外，加強(qiáng)皮膚運動能增強(qiáng)肌膚的濕潤。運動結(jié)束后，立即用溫水洗臉，除去經(jīng)皮膚排泄的廢物，且避免汗?jié)n中的鹽分過久滯留在臉上剌激皮膚；(4)保持健康心理狀態(tài)及心理學(xué)預(yù)防保持年輕的心態(tài)、健康的心理、愉快的精神等也是延緩衰老的好方法；(5)采用適當(dāng)?shù)钠つw護(hù)理給皮膚去角質(zhì)后，用紗布沾滿含有大分子或小分子的天然抗氧化劑的補(bǔ)水精華素或補(bǔ)水滋顏露，敷在面部，靜躺數(shù)分鐘。每周做2—3次，不僅能預(yù)防皮膚老年斑，還能給皮膚補(bǔ)充生理水，對皮膚護(hù)理也大有裨益；(6)注意防曬防曬不僅可以減輕紫外線對皮膚的直接損傷，而且可以控制自由基生成增多，對于減少黑色素和脂褐素形成，預(yù)防或延緩黃褐斑和老年斑的發(fā)生和發(fā)展；(7)經(jīng)常按摩面部按摩面部可以促進(jìn)面部血液循環(huán)，提高皮膚的新陳代謝能力。延緩皮膚老化，預(yù)防或延緩皮膚老年斑形成。；(8)保持整潔清新的環(huán)境溫馨舒適的房間使人心情舒暢，房間保持適當(dāng)通風(fēng)，擁有充足陽光和新鮮空氣，享受大自然賜給的生命要素；(9)自我保健在醫(yī)生指導(dǎo)下，可適當(dāng)服用一些抗氧化劑，如維生素C、維生素E、|3-胡蘿卜素等。皮膚老年斑的治療老年斑雖可預(yù)防或延緩，但如面部已經(jīng)出現(xiàn)的老年斑，且面積已較大，特別是為防止老年斑惡變，即病變開始時為不規(guī)則色素斑，然后逐漸向四周擴(kuò)大，直徑數(shù)厘米，邊緣不整齊，并出現(xiàn)一邊擴(kuò)展一邊消退，消退后的皮膚顏色變淺，又處在暴露部位，特別是面部者；病變部位出現(xiàn)不規(guī)則硬塊，之后發(fā)展為結(jié)節(jié)，表面潰爛者，均應(yīng)及時到醫(yī)院檢查、診斷和治療，不要延誤。(—)飲食方法治療老年斑形成和加重均與機(jī)體自由基氧化損傷或抗氧化能力不足有關(guān)。而蔬菜和水果中含有豐富的抗氧化物質(zhì)和自由基清除劑，它們均能清除自由基，阻斷自由基的氧化或過氧化過程，抑制自由基及其代謝產(chǎn)物的形成和積累，促進(jìn)血液循環(huán)和新陳代謝，調(diào)節(jié)激素分泌，增強(qiáng)皮膚細(xì)胞活力，防治皮膚脂褐素和老年形成。蔬菜和水果中的自由基清除劑主要有胡蘿卜素、番紅素、維生索C、E和黃酮類化合物及酚羥類結(jié)構(gòu)的化合物等。因此，通過飲食可以從一些食物中獲得足夠的自由基清除劑，以清除由于過多自由基作用而形成的脂褐素和老年斑。胡蘿卜、南瓜、桃、杏、橘子等橙色植物中包含的自由基清除劑主要是P-胡蘿卜索。P-胡蘿卜素可以與脂質(zhì)過氧化態(tài)自由基結(jié)合而中斷脂質(zhì)過氧化連鎖反應(yīng)，同時還可阻止所吸收氧受光照而變成激發(fā)態(tài)氧的氧化作用。P-胡蘿卜素和自由基反應(yīng)產(chǎn)生環(huán)氧類胡蘿卜素，進(jìn)而分裂成穩(wěn)定的醛類和酮類；葡萄柚、檸檬、蕎麥等黃色植物中包含的自由基清除劑主要是黃酮類化合物。黃酮類化合物可作為斷鏈抗氧化劑阻斷自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。也可以螯合某些作為促氧化劑的重金屬或者抑制脂類氧化酶的活性。菠菜、韭菜、無頭甘藍(lán)菜、空心菜、綠花椰菜、芥蘭菜、沙棘、獼猴桃等綠色植物中包含的自由基清除劑主要是維生索C和維生素E。維生素C能與細(xì)胞中的過氧化物和羥自由基反應(yīng)，使氧化連鎖反應(yīng)中止進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞的完整性。另外，維生素C還可將氫原子交給維生素E自由基，以恢復(fù)和保護(hù)維生素E的功能，發(fā)揮間接清除自由基的作用。維生素E是強(qiáng)有效的自由基清除劑，它可以有效地抑制脂質(zhì)的過氧化作用。維生素E也可以防止油脂氧化和阻斷亞硝胺的生成。蕃茄(是番茄紅素含量最豐富的食物)、葡萄柚(紅肉)、西瓜等紅色植物中包含的抗氧化劑主要是番茄紅素。番茄紅素是有效的生物抗氧化劑。其淬滅單線態(tài)氧與清除過氧基自由基能力很強(qiáng)。大蒜、包心菜、洋蔥、韭菜和蔥等植物中包含的自由基清除劑主要是丙烯基硫化物。所有這些，不僅可以保護(hù)機(jī)體免受紫外線的侵害，還可以阻止脂褐素的沉積和老年斑的形成。生姜中含有姜辣素，有很強(qiáng)的自由基清除作用；有報道，有些人飲用生姜蜂蜜水一年，面部和手背的老年斑明顯減輕或消失。還有報道，多吃茄子老年斑減少且能變淡；同時。有人自制消斑食療湯(絲瓜絡(luò)、僵蠶、茯苓、白菊花、紅棗、玫瑰花加水煲湯)和五行青菜湯(白葡萄、紅葡萄、香菇、白蘿卜、牛蒡煲湯)治療老年斑也取得實效。(二)物理方法治療(1)電灼法治療老年斑利用電針?biāo)查g產(chǎn)熱，使老年斑凝固變性、氣化、炭化、消失。電灼深度在表皮與真皮淺層交界處。術(shù)后涂一薄層抗生素軟膏保護(hù)創(chuàng)面，自然暴露。局部可有輕度紅腫，24d結(jié)痂.714d脫痂，脫痂后呈粉紅色，l個月后開始有色素沉著，612個月后可恢復(fù)至正常膚色，無瘢痕形成。電灼法的最大優(yōu)點是操作方便、電灼病灶精確、可隨意調(diào)節(jié)電壓、耗材極少，適用于多種皮膚疾病的治療，只要操作恰當(dāng)還具有損傷小，恢復(fù)快，無瘢痕，不影響工作的優(yōu)點；(2)激光法治療老年斑激光通過選擇性光熱破壞原理，大大減少激光熱能對生物組織的熱損傷，可以在不影響正常組織結(jié)構(gòu)的情況下，有目的的破壞病變組織，從而避免術(shù)后瘢痕形成。采用激光治療老年斑是一種有效、安全、可行、痛苦小、治療后無瘢痕、術(shù)后并發(fā)癥少、操作簡單的方法。當(dāng)然，該方法治療老年斑的療效高低除與老年斑的病程長短、輕重、深淺等外，還與治療次數(shù)、波長、脈寬、能量密度、光斑大小及光斑覆蓋密度、治療間隔時間長短、皮膚類型、全身狀況、環(huán)境(紫外線)、藥物及食物(光敏)等因素有關(guān)；(3)其它可采用超高頻電流作用、冷凍、切割、皮膚磨削等方法。特別是通過超高頻電流作用產(chǎn)生高熱氣化，直接剝脫皮膚老年斑表淺組織，祛除老年斑較為精細(xì)徹底，損傷正常組織少，正常組織再生愈合快，色素沉著輕，時間短、恢復(fù)快，同時，合并使用一些促進(jìn)刨面愈合和減少其它色素再生成的制劑，并避免日光照射，治療效果將更加顯著。還有人應(yīng)用三頭火針灼熱治療老年斑437例，結(jié)果1次治愈426例，2次治愈11例，全部有效.且無明顯副作用。(三)化學(xué)方法治療主要是化學(xué)剝脫術(shù)?；瘜W(xué)剝脫術(shù)是1962年在美國新奧爾良的整形外科學(xué)術(shù)會議上提出來的。它采用化學(xué)剝脫劑對皮膚表層加以破壞、結(jié)痂，使之脫落，以達(dá)到治療目的。用化學(xué)剝脫劑對皮膚老年斑進(jìn)行美容治療也是醫(yī)學(xué)美容中常用的一種方法。治療前，先根據(jù)不同病程、大小和深淺及面積的老年斑，決定選用化學(xué)剝脫劑的種類。直徑小于3ram的老年斑選用33%三氯醋酸溶液，而直徑大于3mm的老年斑則選用無痛酚(配方石炭酸500g、達(dá)克羅寧10g、樟腦lg、無水灑精50ml、甘油50ml)治療。一般治療3日后結(jié)痂，14天左右脫痂，脫痂后創(chuàng)面呈淡粉色，表面光滑無瘢痕形成，2周后復(fù)診。個別殘留色素斑可于1個月后行二次治療，皮損深者可反復(fù)治療3—4次至皮損消失。化學(xué)剝脫治療老年斑后，應(yīng)嚴(yán)格遵守醫(yī)囑①保持結(jié)痂干燥，2周后自然脫落；②脫痂后注意防曬；③禁食辛辣剌激性食物；④術(shù)后可口服維生素C片，以減輕其它色素形成。另外，按照國外藥典合成2，7-二甲夾硫雜蒽，并以此化學(xué)合成藥物為功效成分配制成祛斑霜(含2，7-二甲夾硫雜葸濃度為15%對老年色素性皮膚病或老年斑有一定效果。(四)生物技術(shù)治療(1)SOD制劑及SOD-CCE體系超氧化物歧化酶(SOD)及SOD復(fù)合酶(SOD-CCE)。包括SOD、過氧化化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)等復(fù)合體系。其對皮膚老年斑的作用機(jī)制是當(dāng)人體老化或皮膚衰老產(chǎn)生過多自由基或衰老導(dǎo)致體內(nèi)自由基清除系統(tǒng)生成減少、自由基清除不力而導(dǎo)致自由基增多時，SOD即可首先催化超氧陰離子自由基，使之轉(zhuǎn)變?yōu)镠202和02，然后再由CAT催化H202生成無毒色H20水和02，而GSH-PX與S0D、CAT的聯(lián)合作用，從而消除了自由基對蛋白、核酸、磷脂及其它不飽和脂肪酸等過氧化損傷而形成的脂褐素或老年斑。目前應(yīng)用最多、使用最方便的還是將SOD及SOD-CCE配制成外用制劑和美容化妝品。如配制精華素(S0D活性200U刷)或配制膏(霜)劑(SOD活性100-200U/g)，在皮膚老年斑處用力去掉表皮角質(zhì)層后，再直接、反復(fù)多次涂抹，每天23次。連續(xù)13個月左右即可。當(dāng)然，也可以使用新生代的SOD衍生物(如PEG-SOD、L-S0D、Ac-S0D、Ms-S0D、rh-S0D、Ge-S0D、Se-S0D等)及類SOD活性物質(zhì)，可以發(fā)揮更好的作用效果；(2)金屬硫蛋白(MT):是一類富含半胱氨酸殘基與二價金屬離子結(jié)合能力很強(qiáng)的非酶蛋白，對自由基特別是羥自由基有較好的清除作用，還能保護(hù)細(xì)胞膜免受自由基的損傷。目前，國內(nèi)已有人研制成功了MT美容化妝品，如MT日霜和NT晚霜及MT抗衰老美容霜等，對護(hù)理皮膚、延緩皮膚老化和預(yù)防皮膚老年斑等均有積極作用；有學(xué)者正在進(jìn)行延長MT半衰期、消除大分子或異源性抗原變態(tài)反應(yīng)、透皮、透膜吸收和細(xì)胞內(nèi)作用等研究，有些已取得積極進(jìn)展；(3)活化保護(hù)蛋白保護(hù)蛋白(PRP)是Kim等1988年首先從啤酒酵母中提取的一種新型的抗氧化蛋白。PRP沒有SOD，GSH-Px等傳統(tǒng)過氧化物酶的活性，在DNA與氨基酸序列上也沒有任何同源性。但它能特異性防止由巰基化合物如二硫蘇糖醇(DTT)、P-巰基乙醇等充當(dāng)電子供體的混合功能氧化系統(tǒng)(MFO)介導(dǎo)的多種氧化損傷，防止多種酶的失活和質(zhì)粒DNA，小牛胸腺DNA的斷裂，目前將它們歸為一類新型的抗氧化蛋白家族，統(tǒng)稱為過氧化氧還蛋白(PRx)。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，PRP在體外具有清除羥基自由基和H202的作用，有學(xué)者從人紅細(xì)胞中分離純化PRP，并對脂褐素或老年斑進(jìn)行作用。結(jié)果表明，保護(hù)蛋白是一種新型的抗氧化蛋白，野生型及重組型多通過Cys-47與Cys-170形成二硫鍵而以二聚體形式存在。實驗證明其抗氧化活性依賴巰基，PRP在體外經(jīng)DTT阿破壞二硫鍵，暴露其還原性巰基而具有清除羥基自由基和&02的作用。有實驗結(jié)果顯示PRP可以防止SOD活性的下降，脂質(zhì)過氧化及脂褐素或老年斑沉積。(五)西醫(yī)西藥治療以氯酯醒(Meclophcnoxate)、P-內(nèi)啡肽、氯丙嗪、?；撬帷⒋萍に?、谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸、硒及硒化物、磷脂酰膽堿、乳清酸鎂、氨基乙磺酸、維生素C、維生素E、醉椒素、辣椒素等多見。也有學(xué)者報道，服用角鯊烯或多烯不飽和脂肪酸(DHA和EPA)兩個月，可使老年斑逐漸消退，再堅持服用一段時聞，可使身體里和皮膚上沉積的脂褐素得到消除。實驗證明，維生素E能與氧自由基活性基團(tuán)直接反應(yīng)，且它還能與細(xì)胞膜上的多不飽和酸形成復(fù)合體，防止其發(fā)生過氧化反應(yīng)，對脂褐素的形成具有一定的抑制作用；此外，維生素C和辣椒素也都可以減少脂褐素在身體細(xì)胞內(nèi)的沉積。另外，|3淀粉樣蛋白被證實是老年斑的主要成分，而P淀粉樣蛋白是由P-和Y-分泌酶裂解其前體蛋白(APP)而形成，因此，抑制13分泌酶的活性可以減少P-淀粉樣蛋白的形成，目前Okalahoma醫(yī)學(xué)研究基金會在研究中發(fā)現(xiàn)了兩個對P分泌酶有較好抑制作用的化合物0M-991和0M-992，有望作為老年斑的治療藥物。(六)中醫(yī)中藥治療中藥祛除脂褐素目前主要采用具有明顯抗氧化作用、自由基及其代謝產(chǎn)物清除作用和提高大分子自由基清除劑含量和SOD活性的單味中藥和復(fù)方中藥或中成藥。(1)單味中藥及其提取液或發(fā)酵液主要有何首烏、枸杞子、人參、西洋參、丹參、黃芪、絞股藍(lán)、珍珠粉、三七、紅景天、川芎、鎖陽、漏蘆、五味子；有報道，枸杞子、地黃研末合用治療老年斑效果好；(2)復(fù)方中藥及中成藥目前不少復(fù)方中藥及中成藥抗氧化及自由基清除和祛脂褐素作用已備受關(guān)注。玉金方、美顏丸、通郁湯、四君子湯、金剛健身液、天地湯超聲波水提液、天地湯納米制劑、等也都提高動物血漿SOD活性和降低LP0含量的。有些中藥方劑如百年樂、龜齡集、參鱉補(bǔ)膏、五味子沖劑、復(fù)方丹參合劑等亦有抗氧化作用；(3)天然藥物有效成分除了用單味中藥及復(fù)方中藥方劑及中成藥對祛脂褐素的作用外，不少由天然藥物中提取的有效成分也具有祛脂褐素的抑制作用。其中，黃酮類化合物、三萜類化合物、姜素類化合物、、皂甙類化合物、葸醌類化合物等研究和應(yīng)用最多。其它用于抑制脂褐素的天然藥物及其制劑還有抗氧化劑TA9901、螺旋藻、丹酚酸A、丹參酮、丹參素、五味子甲素、五味子乙素、五味子酚、黃芩甙、干草黃酮、知母寧、三七皂甙、川芎嗪、大蒜素、鯉魚精巢DNA、姜辣素、巴戟素(糖甙類單體成分，分子量396)、靈芝發(fā)酵液、淫羊藿功效成分(ESPS)。(七)美容化妝品治療(l)蛤蜊油防治老年斑蛤蜊油不僅皮膚滋潤光滑了，還能使手背上的老年斑也逐漸變淡和消退。簡單的方法是在每年春、秋、冬3個季節(jié)每天使用蛤蜊油擦手擦臉；(2)天然中草藥美容膏防治老年斑以多種中草藥組方，并提取其中有效成分配制成美容化妝品。這些天然中草藥植物中含有豐富的生物活性成分，包括植物自由基清除荊及SOD、多種氨基酸和微量元素等，具有皮膚滋潤、保濕、光潔、細(xì)膩、柔軟、增白、祛斑、除皺等作用。在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，它對老年斑也有良好效果；(3)鼠銀膏治療皮膚老年斑利用鼠婦科動物平甲蟲與銀杏葉提取物烘干研末成細(xì)粉，并按照常規(guī)膏霜劑制備工藝配制成鼠銀膏，每天兩次，每次直接涂在皮膚老年斑上，連續(xù)使用一個月后，在治愈的老年斑上繼續(xù)鞏固使用10-15天，總有效率達(dá)到93%;(4)含有SOD等抗氧化劑的美容化妝品堅持使用含有SOD等抗氧化劑的美容化妝品，能有效清除皮膚內(nèi)的自由基，抑制脂褐素產(chǎn)生，防止老年斑形成。通常，在給皮膚去角質(zhì)后，用紗布沾滿含有SOD的精華素或補(bǔ)水滋顏露，敷在面部，靜躺數(shù)分鐘，將紗布輕輕揭下的片刻，你會頓感皮膚嬌嫩清爽。如果每周能做23次含有SOD的面膜，不僅能防治老年斑，還能給皮膚補(bǔ)充水分，對皮膚也大有裨益；(5)小分子天然抗氧化劑美容化妝品防治皮膚老年斑小分子天然抗氧化劑美容化妝品以維生素E和維生素C為代表。不久前從美國傳人我國市場的Aloe-VeraVitaminE皮膚油和RoyalJelly面油，其主要成分就是維生素E，理論上講，它作為脂溶性小分子抗氧化劑可以清除自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化鏈反應(yīng)，保護(hù)皮膚和細(xì)胞膜免受自由基氧化損傷，對皮膚老年斑的形成有抑制作用。當(dāng)前產(chǎn)品的不足之處通過物理技術(shù)手段對在皮膚表面形成的老年斑進(jìn)行去除，大部分技術(shù)安全、可行、痛苦小、治療后無瘢痕、術(shù)后并發(fā)癥少、操作簡單的方法。但是這種方法對醫(yī)院及患者要求高，順應(yīng)性比較差，且此類方法只能起到暫時的控制作用，并不能從根本上治療老年斑，破壞角質(zhì)層，使用不當(dāng)還有可能在皮膚表面形成永久性創(chuàng)面?；瘜W(xué)方法治療主要是化學(xué)剝脫術(shù)?；瘜W(xué)剝脫術(shù)是1962年在美國新奧爾良的整形外科學(xué)術(shù)會議上提出來的。它采用化學(xué)剝脫劑對皮膚表層加以破壞、結(jié)痂，使之脫落，以達(dá)到治療目的。此方法也是通過化學(xué)成分對皮膚角質(zhì)層進(jìn)行破壞，達(dá)到清除表面老年斑的效果，沒有從老年斑形成的機(jī)理上去抑制老年斑，且容易引起皮膚副作用。另外，患者使用物理技術(shù)和化學(xué)治療祛除老年斑時必須去醫(yī)院和相關(guān)的機(jī)構(gòu)才能實現(xiàn)，對很多普通百姓患者來說是一大阻礙，他們需要的是一種使用方便、效果好的外用產(chǎn)品。一般的普通外用透皮產(chǎn)品雖然方便使用，但很多的產(chǎn)品因為皮膚的屏障作用，功效成分只能作用于局部皮膚表皮層，根本無法到達(dá)真皮層。因此要深入解決皮膚色斑問題，就需要祛老年斑產(chǎn)品功效成分能透過皮膚角質(zhì)層達(dá)到皮膚深層、基底層，這樣才能從根本上抑制老年斑的形成，全面改善皮膚。因此，市場平迫切需要一種用于皮膚祛老年斑的產(chǎn)品，這種產(chǎn)品可以像化妝品一樣方便使用，不需要用去醫(yī)院或者美容機(jī)構(gòu)，不需要通過物理技術(shù)或者化學(xué)剝脫就可以達(dá)到良好的效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，提供一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳，該制劑為透皮制劑，透皮吸收好、穩(wěn)定性好、粒徑小、感觀良好、給藥方便。本發(fā)明的目的在于是提供一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳的制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案如下。1.本發(fā)明的技術(shù)方案(1)本發(fā)明的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳是由下列重量百分比的原料組成黃皮酰胺15%對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂0.700-0.950%超氧化物歧化酶0.005-0.007%維生素E1.22.5%姜辣素1.01.5%沙棘油1.01.5%肉豆蔻酸異丙酯1216%輔酶QIO1.01.5%三蒸水3235%檸檬酸0.10.2%擰檬酸鈉0.600.85%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯3236%聚甘油脂肪酸酯1012%(2)本發(fā)明的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳，其中各原料的優(yōu)選重量百分比是黃皮酰胺2%對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂0.875%超氧化物歧化酶0.006%維生素E2%姜辣素1%沙棘油1%肉豆蔻酸異丙酯15%輔酶QIO1%三蒸水31.146%檸檬酸0.14%檸檬酸鈉0.833%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75%聚甘油脂肪酸酯11.25%(3)本發(fā)明功效成分的作用機(jī)制及其理論依據(jù)用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳，采用多種不同機(jī)理的功效成分進(jìn)行復(fù)配而成，以上功效成分具有抗氧化、清除自由基、促進(jìn)細(xì)胞代謝、改善皮膚功能。以上功效成分通過一種先進(jìn)皮膚傳遞載體-納米乳進(jìn)行研發(fā)。納米乳有助于功效成分迅速透過皮膚深層，發(fā)揮作用。以下為各功效成分的作用機(jī)理黃皮酰胺是從蕓香科黃皮屬植物黃皮葉水浸膏中分離得到的一種吡咯烷酮類化合物。另外，在干燥的黃皮果核中也能檢測到一定的濃度。其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有4個不對稱碳原子，其旋光異構(gòu)體理論上有16個，經(jīng)不對稱合成和定向拆分可以得到3S、4R、5R、7S構(gòu)型，稱為左旋黃皮酰胺；3R、4S、5S、7S構(gòu)型稱為右旋黃皮酰胺。研究表明，黃皮酰胺能明顯抑制由酒精中毒誘發(fā)的肝脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，這對于穩(wěn)定細(xì)胞膜脂質(zhì)、減少組織損傷、延緩衰老是有利的。因為黃皮酰胺可使肝腦組織胞漿液內(nèi)的GSH-PX活性明顯增高，從而起到清除自由基，保護(hù)細(xì)胞免受損傷的作用。它是一種生物堿，可抑制鐵-半胱氨酸體系引起的大鼠腦、心、肝和睪丸微粒體的脂質(zhì)過氧化。研究表明，黃皮酰胺對氧自由基的直接捕捉作用是其抗脂質(zhì)過氧化作用的機(jī)理之一。黃皮酰胺祛除老年斑的另外一個機(jī)制清除淀P-粉樣蛋白，而P-粉樣蛋白是組成老年斑的核心成分。淀粉樣蛋白是一種球蛋白和粘多糖復(fù)合物，因其有類似淀粉的化學(xué)反應(yīng)(如與碘反應(yīng))，故名，其實與碳水化合物淀粉無關(guān)。組化證實淀粉樣蛋白絲可以是完整的輕鏈，也可是輕鏈氨基終端片斷，或兩者為其主要蛋白成分。電鏡下，淀粉樣蛋白由直而不分叉、不吻合的絲構(gòu)成，排列不規(guī)則，其直徑為610nm，周邊電子密度較中央高，故呈中空圓柱狀，長度未定。免疫化學(xué)發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白含Y球蛋白、補(bǔ)體C1、C3和C4、纖維蛋白原、組蛋白及a球蛋白等。淀粉樣蛋白廣泛沉積于內(nèi)臟、肌肉、粘膜和皮膚時稱泛發(fā)性或系統(tǒng)性淀粉樣變病，進(jìn)一步分為原發(fā)性、繼發(fā)性、遺傳性和老年性等類型。很多研究證實，與目前e-粉樣蛋白抑制劑相比較，黃皮酰胺能顯著減少機(jī)體P-粉樣蛋白的水平，具有顯著抗老年斑的作用。對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂(鹽酸甲氯酚酯MeclofenoxateHydrochlorid，MH)為白色粉末、易溶于水、無毒。它是細(xì)胞代謝功能活化劑，具有抗氧化、清除自由基等作用。有報道，它可以清除動物神經(jīng)細(xì)胞中的脂褐素，加入對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂(鹽酸甲氯酚酯)后三天，神經(jīng)元中脂褐素的色素即發(fā)生溶解，從而使脂褐素顏色逐漸變淡，有些脂褐素變成空泡，有些則裂解。此效應(yīng)可能與其所具有的抗氧化、清除自由基等作用有關(guān)。機(jī)體中過剩的自由基是危害極大的氧化活性物質(zhì)，能與機(jī)體各組織發(fā)生強(qiáng)氧化反應(yīng).破壞性極強(qiáng)，不僅可以誘發(fā)一系列的連鎖反應(yīng)，使多肽鏈發(fā)生交聯(lián)或斷裂，引起蛋白質(zhì)變性，使酶活性部位的氨基酸氧化或還原，導(dǎo)致酶分子二級結(jié)構(gòu)的改變而使酶失活，使細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸產(chǎn)生過氧化反應(yīng)，引起膜的理化特性發(fā)生改變，引起核糖和堿基的氧化、鏈的斷裂及蛋白質(zhì)一交聯(lián)等，而且，還能導(dǎo)致形成脂質(zhì)過氧化和脂褐素及老年斑。脂褐素是一種脂質(zhì)或蛋白質(zhì)的聚合物，存在于不同組織有絲分裂后細(xì)胞的溶酶體內(nèi)，它隨著年齡的增加而增多，因此又被稱為"衰老色素"或"衰老標(biāo)志"或"老年斑"。應(yīng)用對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂(鹽酸甲氯酚酯)，可在體內(nèi)和皮內(nèi)代謝后生成的對氧苯氧乙酸和二甲氨基乙醇等，均具有抗自由基的能力，并能影響生化代謝和及線粒體電子傳遞鏈中的一些關(guān)鍵酶，影響三羧酸循環(huán)，抑制葡萄糖酵解和有氧代謝途徑，促進(jìn)戊糖磷酸化途徑，從而促進(jìn)皮膚組織能量代謝；同時，鹽酸甲氯酚酯還能明顯增強(qiáng)細(xì)胞色素C還原酶、谷胱甘肽脫氫酶的活性，促進(jìn)細(xì)胞代謝，特別是它能提高體內(nèi)抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶(S0D)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX)的活性，也可增強(qiáng)機(jī)體的氧自由基清除能力，由于對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂(鹽酸甲氯酚酯與細(xì)胞膜具有一定的親和力，可與膜磷脂結(jié)合，調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)，增加在靜息狀態(tài)下細(xì)胞膜對鉀離子的通透性，維持衰老細(xì)胞的膜電位，并通過其對經(jīng)自由基的清除作用參與保護(hù)細(xì)胞膜，減慢因年齡增長所致的細(xì)胞內(nèi)新陳代謝所導(dǎo)致的廢產(chǎn)物過多產(chǎn)生等，這對減輕或抑制皮膚脂褐素及老年斑的形成具有積極作用。SOD(超氧化物歧化酶)是抗氧酶，能有效防止皮膚衰老、祛斑、抗皺。防根據(jù)衰老的自由基學(xué)說，老化是自由基產(chǎn)生和消除功能發(fā)生障礙的結(jié)果，在正常情況下產(chǎn)生與消除處于平衡狀態(tài)，但隨著機(jī)體的衰老或某些外界因素的影響，這種平衡往往被打破，多余的自由基就能夠通過多種渠道損害機(jī)體，而S0D是超氧化自由基清除劑，通過適當(dāng)途徑對機(jī)體不斷補(bǔ)充外源SOD能有效防止或延緩上述過程的發(fā)生。維生素E是理想的油溶性廣譜抗氧化劑，能清除多種氧自由基，并能阻止過氧化反應(yīng)及不飽和脂肪酸生成脂褐質(zhì)色素。而維生素C也是較為公認(rèn)的水溶性廣譜抗氧化劑，既可直接清除自由基，發(fā)揮良好的抗氧化作用，而且也可以協(xié)助維生素E作用，并能與維生素一起發(fā)揮相互協(xié)同和增效的生物學(xué)作用。沙棘油(Seabuckthornoil,S0)是從沙棘果核中提取的精華，含有多種生物活性成分。其中的沙棘總黃酮含量較高，此類生物活性成分不僅對機(jī)體免疫系統(tǒng)的多環(huán)節(jié)具有不同程度的調(diào)節(jié)能力，且具有很強(qiáng)的抗氧化作用及清除自由基功能；沙棘中含有大量的氨基酸、有機(jī)酸等多種生物活性成分，特別是沙棘中含有的蘋果酸、草酸等有機(jī)酸具有直接或間接清除脂褐素及老年斑作用。沙棘中的磷酯類化合物也是一種生物活性較高的成分，可促進(jìn)細(xì)胞代謝，改善皮膚功能。而且，磷脂、三萜類化合物等通過控制脂質(zhì)合成酶抑制脂質(zhì)形成，并促進(jìn)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和清除。沙棘中的生物活性成分花青素、苦木素、香豆素等天然生物活性成分具有多種生理功能，對于清除脂褐素及老年斑作用具有積極作用。而且，沙棘油含豐富的不飽和脂肪酸能抑制血小板聚集，防止脂褐素及老年斑形成和聚集。其中油酸、亞油酸、亞麻酸等可部分溶解及清除已沉積在細(xì)胞內(nèi)的脂褐素及老年斑；沙棘油中的甾醇是構(gòu)成細(xì)胞膜的成份之一，能夠促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝，也能促進(jìn)脂褐素及老年斑清除代謝。沙棘油中富含的VE更是一種強(qiáng)抗氧化劑，可促進(jìn)新陳代謝，防止過氧化反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展及加劇，抑制不飽和脂肪酸氧化，從而預(yù)防和降低皮膚脂褐素及老年斑形成和聚集。姜辣素為生姜油中的主要成分，具有活血化瘀，改善微循環(huán)等，所有這些，均對預(yù)防和治療脂褐素及老年斑沉積有積極意義。輔酶QIO(CoenzymeQ10)是一種脂溶性醌環(huán)類化合物。輔酶Q10在體內(nèi)主要有兩個作用，一是在營養(yǎng)物質(zhì)在線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為能量的過程中起重要的作用，二是有明顯的抗脂質(zhì)過氧化作用。自由基氧化損傷生物大分子是造成機(jī)體衰老和多種老年性疾病發(fā)生的原因，而用抗氧化劑能夠有效地清除自由基，具有延緩衰老的功能。瑞典Emster揭示出類維生素物質(zhì)輔酶Q10的抗氧化作用和自由基清除作用。線粒體衰老在機(jī)體衰老過程作用被認(rèn)為氧自由基對線粒體DNA的損傷程度較對核DNA高16倍。其原因可能與線粒體基質(zhì)中DNA更易接近內(nèi)源性氧自由基，并且線粒體內(nèi)DNA修復(fù)機(jī)制遠(yuǎn)不如核DNA。因此推論，隨著年齡的增長線粒體DNA內(nèi)亞單位受自由基損傷增大。衰老與線粒體輔酶Q10濃度關(guān)系的實驗顯示線粒體輔酶Q10濃度降低是骨骼肌的衰老的一個重要方面。一項大鼠的衰老實驗研究顯示衰老大鼠心臟線粒體輔酶Q10含量降低，肝臟和骨骼肌內(nèi)含量更低。隨年齡增長的免疫功能下降是自由基和自由基反應(yīng)的結(jié)果。輔酶Q10是有效的抗氧化劑和自由基清除劑，它作為線粒體呼吸鏈的組成部分包埋在線粒體內(nèi)膜脂質(zhì)雙分子中，從線粒體復(fù)合體I或復(fù)合體II接受的2個電子后變成醇式，再將電子傳遞給復(fù)合體III。體內(nèi)輔酶Q10被大量消耗變成醇式，它既是有效的抗氧化劑，同時也是運動的電子載體，它將氫原子從其羥基轉(zhuǎn)給脂質(zhì)過氧化自由基，因而減少線粒體內(nèi)膜的脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)。在此過程中生成了與輔酶Q10和輔酶QIO的醇式不成比例的自由基泛半醌，或與氧發(fā)生反應(yīng)形成超氧化物，自由基泛半醌在超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的作用下轉(zhuǎn)運自由基實現(xiàn)解毒作用，如此循環(huán)往復(fù)呼吸鏈將輔酶Q10不斷再生成醇式，恢復(fù)了它的抗氧化劑活性作用。實驗證明體內(nèi)輔酶Q10變成醇式后通過直接與過氧化物自由基反應(yīng)，并且可以再生VE，獨力并協(xié)同VE發(fā)揮抗氧化劑的作用。隨年齡增長的免疫功能下降是自由基和自由基反應(yīng)的結(jié)果，輔酶Q10作為一種強(qiáng)抗氧化劑單獨使用或與維生素B6(吡哆醇)結(jié)合使用可抑制自由基對免疫細(xì)胞上受體與細(xì)胞分化和活性相關(guān)的微管系統(tǒng)的修飾作用，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，延緩衰老。局部實驗表明隨著年齡的增加皮膚膠原蛋白抵御紫外線等氧化剌激物損傷的能力下降，而長期使用輔酶Q10能夠有效防止皮膚光衰老，減少眼部周圍的皺紋，因為輔酶Q10滲透進(jìn)入皮膚生長層可以減弱光子的氧化反應(yīng)，在生育醇的協(xié)助下可以啟動特異性的磷酸化酪氨酸激酶，防止DNA的氧化損傷，抑制紫外光照射下人皮膚成纖維母細(xì)胞膠原蛋白酶的表達(dá)，保護(hù)皮膚免于損傷。廣泛的研究認(rèn)為輔酶Q10抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少自由基的生成，保護(hù)SOD活性中心及其結(jié)構(gòu)免受自由基氧化損傷，提高體內(nèi)SOD等酶活性，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，具有顯著的抗氧化、延緩衰老的作用。檸檬酸和二水合檸檬酸三鈉能夠組成良好的緩沖體系，維持納米乳體系ra值的相對穩(wěn)定，從而有利于功效成分的有效發(fā)揮。(4)本發(fā)明一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳的制備方法①水相的配制在三蒸水中依次溶解黃皮酰胺、檸檬酸、檸檬酸鈉、鹽酸甲氯酚酯和SOD，將此溶液作為水相。②油相的配制用分析天平準(zhǔn)確稱取肉豆蔻酸異丙酯，置于另一個經(jīng)過洗消過的容器中；然后，再依次溶解加入維生素E、姜辣素、沙棘油、輔酶Q10，充分混合溶解后，將此溶液作為油相。③乳化劑/助乳化劑混合物的配制按照配方中已設(shè)計好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(s):聚甘油脂肪酸酯(c)=3:i的比例，分別準(zhǔn)確稱取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯，并將這兩者原料置于第三個合適容器中；加蓋，并將此容器迅速置于液體快速混合器上，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑混合物。按照油相乳化劑/助乳化劑水相=20%:45%:35%的比例，先分別取水相、S/C混合物置于第四個經(jīng)過洗消過的200mL潔凈容器之中。⑤將上述水相、S/C混合物兩液相充分混合后，再在此容器中直接加入油相，并將整個體系在超聲振蕩器中超聲5min左右，充分混合后。體系外觀如是無色、流體性和分散性好、有明顯可見乳光者，即為一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳。⑥將此一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳迅速分裝于不同規(guī)格的避光玻璃容器之中，迅速加蓋，包裝，并置于干燥、通風(fēng)、陰涼、避光的室溫之中密閉保存即可。2.本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳制劑，外觀微淡黃色、透明、可見乳光、具有一定的流動性。經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在10100nm之間。采用染色法鑒定，用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳制劑為水包油型納米乳。本發(fā)明與現(xiàn)有的技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點①熱力學(xué)穩(wěn)定性高納米乳液作為兩種互不相溶的液體按一定的比例，在表面活性劑和助表面活性劑的共同作用下自然形成熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，本發(fā)明制備比較簡單，不分相、貯存穩(wěn)定性提高。②功效成分更新我們選擇的祛老年斑功效成分，如黃皮酰胺、姜辣素、沙棘油、輔酶Q10、對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂，都是療效確切，副作用小。目前還未應(yīng)用于祛老年斑領(lǐng)域中。另外用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳，采用多種不同機(jī)理的功效成分進(jìn)行復(fù)配而成，從各種不同的角度抑制老年斑，具有抗氧化、清除自由基、促進(jìn)細(xì)胞代謝、改善皮膚功能。達(dá)到綜合性的效果。③載體新穎納米乳液作為新型透皮傳遞給藥系統(tǒng)(TDDS)屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，在皮膚祛老年斑方面應(yīng)用尚屬首創(chuàng)，利用最佳納米乳體系包容和包裹具有共濟(jì)協(xié)同和聯(lián)合增效作用的皮膚祛老年斑功效成分，使產(chǎn)品應(yīng)用更加安全和有效。④感觀性更好本發(fā)明制備的產(chǎn)品為兩種互不相溶的液體按一定的比例，通過表面活性劑和助表面活性劑的共同作用自然形成熱力學(xué)穩(wěn)定的、各向同性的、流動性好、清澈透明、晶瑩剔透的、有細(xì)微黃色的、略帶乳光的分散體系，具有良好的感觀性，實際使用舒適性極佳。⑤生物利用度提高通常的透皮制劑需要一些有效的滲透劑協(xié)助，才有可能透過表皮屏障而進(jìn)入皮膚內(nèi)發(fā)揮它們應(yīng)有的生物學(xué)作用，而通常的滲透劑不僅對皮膚有一定得剌激性，使得皮膚增加了一種過敏原。本發(fā)明的用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳粒徑小，被包容的功效成分分散度大大提高，提高了難溶性藥物溶解度和單位體積功效成分濃度，使藥物作用強(qiáng)度加大。再加上納米乳載體的特點，促進(jìn)功效成分的透皮吸收，提高了功效成分的生物利用度。⑥提高了產(chǎn)品防腐的能力納米乳是透明液體，可以濾過，易于消毒滅菌處理，且本身有一定抗菌作用，不需添加化學(xué)防腐劑就能預(yù)防產(chǎn)品變質(zhì)，使皮膚剌激性減少，安全性提高。⑦本發(fā)明制備的方法在室溫下制備，因此對于保護(hù)不耐熱、高溫功效成分的活性及含量、特別是保護(hù)蛋白類、肽類、酶類、細(xì)胞生長因子類等活性物質(zhì)具有重要價值，提高蛋白多肽類藥物或功效成分的穩(wěn)定性，能最大限度保持其生物活性及生物學(xué)作用，對于保護(hù)這些功效成分在其它領(lǐng)域的應(yīng)用也提供了一種很好的方法。⑧本產(chǎn)品制備工藝簡單，利于環(huán)保。傳統(tǒng)的乳液化妝品由于需要使用多種原料，其油相和水相成分復(fù)雜，工藝流程繁瑣，生產(chǎn)周期較長，特別是油相和水相必須在高溫條件下才能完成乳化等，而本產(chǎn)品配制成分精簡、成本低廉、制備工藝簡單、實際操作容易、制備高效快速、不需要特殊儀器設(shè)備，不需要外界提供能量、不需要加熱、不需要電力和其它能源，既可節(jié)約能源和成本，又不污染環(huán)境，適合規(guī)?；a(chǎn)。4.本發(fā)明的制備注意事項①產(chǎn)品配制時所用的容器必須按照規(guī)定嚴(yán)格清洗和消毒，最好采用強(qiáng)酸浸泡后水沖，再清水洗滌干凈，后用蒸餾水浸泡晾干，再置于烘箱高溫消毒干燥后備用；另外，在進(jìn)行產(chǎn)品配制時，所用容器均要特別注意防止含有雜質(zhì)或金屬離子及微生物等污染，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性。②因目前同種褪老年斑功效成分和原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完全相同，特別是含量和純度存在一定差異，因此，在進(jìn)行產(chǎn)品配制時，務(wù)必高度注意原料的質(zhì)量和來源。在最后確定配方原料和制備方法后，原則上不要再更換原料來源和品質(zhì)，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性和使用效果。③嚴(yán)格按照上述劑量和方法進(jìn)行配制。在進(jìn)行該產(chǎn)品配制時，應(yīng)根據(jù)上述流程順序添加，其添加劑量務(wù)必要求準(zhǔn)確無誤，而且，在其它原料的添加上，一定要等上一種加入的原料充分溶解后才能再加入下一種原料，以免出現(xiàn)渾濁，影響整個納米乳體系的配制。④在配制外用褪老年斑納米乳時需要選擇和確定S/C質(zhì)量比(km值)，而確定S/C質(zhì)量比(km值)l、2、3、4，是需要進(jìn)行滴定水油兩相的二元液試驗并通過偽三元相圖分析后才能最后確定，只有在確定并計算出得到最大的納米乳區(qū)域的km值，才是較為理想的km值。上述制備方法已通過試驗確定Km值為3，但在實際進(jìn)行產(chǎn)品配制時，表面活性劑(S)和助表面活性劑按此比例仍須在進(jìn)行混合后還要再充分混勻，以免影響配制效果和質(zhì)量。⑤由于液態(tài)溶液的比重或密度不同的關(guān)系，在進(jìn)行產(chǎn)品配制時，所選配制容器的容量一定要稍大于實際配制的產(chǎn)品量，如配制100g產(chǎn)品，需要選擇150-200mL的配制容器，這樣既便于各成分充分混合和溶解，也便于超聲震蕩或者攪拌混勻，而不至于往外溢出。⑥空白納米乳本身雖具有一定的抑制細(xì)菌生長的特點，本產(chǎn)品配方中未有另外添加防腐劑，故在進(jìn)行產(chǎn)品配制時，除配制容器必須進(jìn)行嚴(yán)格清洗和消毒外，具體配制時也應(yīng)嚴(yán)格按照操作規(guī)程，盡可能在無菌條件下并按照無菌操作要求進(jìn)行操作，避免該納米乳樣品受到污染，影響產(chǎn)品質(zhì)量。⑦配制完成的樣品務(wù)必用避光包裝，并盡可能置于陰涼干燥通風(fēng)避光處保存，要遠(yuǎn)離火源或熱源。另外，產(chǎn)品平時使用后，無須置于低溫或冰箱保存，但務(wù)必加蓋密封嚴(yán)實，放置于自然室溫避光保存即可。⑧本品可能對皮膚有剌激性，如使用部位出現(xiàn)明顯反應(yīng)請立即暫停使用；在實際使用過程中，切勿將本品弄入眼內(nèi)；皮膚受傷、有傷口或紅腫不得使用、使用后如有持續(xù)紅腫，應(yīng)停止使用；嬰兒和兒童不得使用；皮膚敏感者，使用前應(yīng)做皮膚敏感性測試，測試完全無剌激性反應(yīng)方可使用。圖1.一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳的制備工藝流程及技術(shù)路線。具體實施例方式實施例l.以下通過發(fā)明人給出的實施例子來進(jìn)一步說明一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳的具體制備方法?！N用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳各原料的優(yōu)選重量百分比是肉豆蔻酸異丙酯15%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75%，聚甘油脂肪酸酯11.25%，三蒸水31.146X，黃皮酰胺2X，維生素E2%，姜辣素1%，沙棘油1X，輔酶Q101%，對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂0.875%，超氧化物歧化酶0.006%，檸檬酸0.14%，檸檬酸鈉0.833%?！N用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳的具體制備方法(以配制100g為例)①在31.146g水中依次溶解0.14g擰檬酸、0.833g擰檬酸鈉、2g黃皮酰胺、0.875g對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂和0.006g超氧化物歧化酶。將此溶液作為水相(1)35g。②用分析天平準(zhǔn)確稱取15g重量的肉豆蔻酸異丙酯，置于另一個經(jīng)過洗消過的50mL三角燒瓶之中；然后，再依次溶解加入2g維生素E、lg姜辣素、lg沙棘油、lg輔酶QIO，超聲5min充分混合溶解后，用記號筆清楚標(biāo)記為油相(n)20g。③按照事先已設(shè)計好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C)=3:1的比例，分別準(zhǔn)確稱取33.75g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和11.25g聚甘油脂肪酸酯，并將這兩者原料置于第三個經(jīng)過洗消過的100mL潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開液體快速混合器，并將其調(diào)至II檔，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，3-5min后，關(guān)閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號筆清楚標(biāo)記為S/C混合物(ni)45g。按照油相(ii):s/c(m):水相(i)=20%:45%:35%的比例，先分別取水相(D35g、S/C混合物(ni)45g置于第四個經(jīng)過洗消過的200mL潔凈三角燒瓶之中。⑤將上述水相(I)、S/C混合物(III)兩液相充分混合后，再在室溫25t:條件下或者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器中震蕩并超聲2min左右，或者在室溫25t:條件下或者自然室溫中，啟動定時恒溫磁力攪拌器，以200rpm*min—1的轉(zhuǎn)速磁力攪拌5min，然后，再在此容器中直接加入油相(II)20g，并將整個體系在超聲振蕩器中超聲5min左右，或者在室溫25t:條件下或者自然室溫中，啟動定時恒溫磁力攪拌器，以200rpm*min—1的轉(zhuǎn)速磁力攪拌20min。⑥關(guān)閉超聲振蕩器或者定時恒溫磁力攪拌器，取下200mL三角燒瓶，觀察其外觀如是橙色透明、流體性和分散性好、有明顯可見乳光者，即為100g—種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳。⑦將此100g—種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳迅速分裝于不同規(guī)格的避光玻璃容器之中，迅速加蓋，包裝，并置于干燥、通風(fēng)、陰涼、避光的室溫之中密閉保存即可。實施例2.將上述實施例1制備的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳進(jìn)行穩(wěn)定性考察實驗。①強(qiáng)光照射試驗取黃皮酰胺復(fù)合納米乳，置于玻璃磨口瓶中，在40001x的光照下放置，于第5天、第十天測定，結(jié)果同放置前比較沒有差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳外觀依舊透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，無分層和破乳現(xiàn)象說明穩(wěn)定性好。②常溫留樣考察將市售包裝在常溫(25°C±2°C/RH75%)條件下進(jìn)行，按一定時間間隔(0U、3、6、12、24、36個月)，測定穩(wěn)定性考察項目(有無分層)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳外觀依舊透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，說明穩(wěn)定性好。③高溫試驗考察取黃皮酰胺復(fù)合納米乳，置于密閉器皿中于4(TC、6(TC、8(TC分別放置，于第五天、第十天測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳外觀依舊透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，說明穩(wěn)定性好。④低溫抗凍考察將市售包裝在冰箱中-41:條件下進(jìn)行，按一定時間間隔(0、1、3、6、12個月)取出恢復(fù)至室溫，測定穩(wěn)定性考察項目(是否透明、有無分層)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳外觀依舊透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，說明本產(chǎn)品抗凍性好，穩(wěn)定。⑤加速穩(wěn)定性考察取用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳，置于高速離心機(jī)所配套的離心管中，以15000rpm.min—1的速度離心20min，沒有分層，依舊透明，說明本產(chǎn)品穩(wěn)定性好。實驗結(jié)果，顯示本發(fā)明制備的黃皮酰胺復(fù)合納米乳穩(wěn)定性好，可以長期貯存。實施例3.將上述實施例1制備的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳進(jìn)行透皮滲透率實驗。本實驗主要研究內(nèi)容為制備含有相同濃度本發(fā)明中祛老年斑功效成分的乳劑、凝膠和納米乳，通過Franz體外透皮擴(kuò)散儀對三種制劑的透皮性進(jìn)行比較研究，從而評價納米乳的體外透皮滲透的能力進(jìn)行研究。結(jié)果表明黃皮酰胺復(fù)合納米乳，比一般的透皮制劑具有更好的皮膚滲透性，三種不同的透皮劑型的累計透皮吸收量(見表1)(P<0.01)具有顯著性差異，納米乳>乳劑>凝膠。表1.黃皮酰胺復(fù)合納米乳制劑、乳劑、凝膠制劑的單位面積累積透皮吸收量Q(n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例4.將上述實施例1制備的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳進(jìn)行皮膚剌激實驗。健康新西蘭白兔8只，雌雄各半，進(jìn)行皮膚剌激實驗，于給藥前24小時，將動物脊柱兩側(cè)用Na2S脫毛，脫毛區(qū)面積為35cm2即可。兔子一側(cè)涂黃皮酰胺復(fù)合納米乳lmL的敷料，另一側(cè)涂黃皮酰胺復(fù)合納米乳3mL的敷料，給藥24小時后，揭去傷口敷料，用溫水去除皮膚殘留藥物，觀察均未出現(xiàn)明顯皮膚剌激性。實施例5.將上述實施例1制備的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳進(jìn)行祛老年斑觀察試驗。試驗對象為30例老年斑患者，男女各半。每天早晚清潔面部后涂上本發(fā)明人實驗室制備的黃皮酰胺復(fù)合納米乳lmL左右，連續(xù)使用一個月，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)。30患者中具有不同程度的改善，其中22例患者效果顯著，顯效率達(dá)73.3%。同時觀察到黃皮酰胺復(fù)合納米乳在使用后，均未出現(xiàn)明顯的剌激性。個別患者在開始使用后會出現(xiàn)小的紅斑點，但長期使用后，這種狀況就會消失。本試驗雖然未與相關(guān)的外用祛老年斑產(chǎn)品進(jìn)行比較，但本試驗證實了黃皮酰胺復(fù)合納米乳的有效性。本發(fā)明所述的實施例僅僅是對本發(fā)明的優(yōu)選實施方式進(jìn)行的描述，并非對本發(fā)明構(gòu)思和范圍進(jìn)行限定，在不脫離本發(fā)明設(shè)計思想的前題下，本領(lǐng)域中工程技術(shù)人員對本發(fā)明的技術(shù)方案作出的各種變型和改進(jìn)，均應(yīng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明請求保護(hù)的技術(shù)內(nèi)容，已經(jīng)全部記載在權(quán)利要求書中。權(quán)利要求一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳透皮制劑，其特征在于它是由下述重量百分比的原料組成黃皮酰胺1～5％對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂0.700-0.950％超氧化物歧化酶0.005-0.007％維生素E1.2～2.5％姜辣素1.0～1.5％沙棘油1.0～1.5％肉豆蔻酸異丙酯12～16％輔酶Q101.0～1.5％三蒸水32～35％檸檬酸0.1～0.2％檸檬酸鈉0.60～0.85％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯32～36％聚甘油脂肪酸酯10～12％2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳，其中各原料的優(yōu)選重量百分比是黃皮酰胺2%對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂0.875%超氧化物歧化酶0.006%維生素E2%姜辣素1%沙棘油1%肉豆蔻酸異丙酯15%輔酶QIO1%三蒸水31.146%檸檬酸0.14%檸檬酸鈉0.833%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75%聚甘油脂肪酸酯11.25%3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳，其特征在于它是由下述重量比的原料組成油相20%、乳化劑/助乳化劑45%、水相35%。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳，其特征在于所述的油相是肉豆蔻酸異丙酯、維生素E、姜辣素、沙棘油、輔酶Q10。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳，其特征在于所述的水相是三蒸水、黃皮酰胺、檸檬酸、檸檬酸鈉、對氯苯氧乙酸二甲氨基乙脂、超氧化物歧化酶。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳，其特征在于所述的乳化劑/助乳化劑是辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及化妝品制劑領(lǐng)域，公開一種用于清除面部老年斑(脂褐素)的黃皮酰胺復(fù)合納米乳及其制備方法。本發(fā)明復(fù)合納米乳微顆粒呈卵圓形、粒徑小，分布也非常均勻，因此，其對皮膚滲透作用快、吸收效果好。另外，本發(fā)明為清除面部老年斑納米乳復(fù)合物外用制劑，安全性高，無需醫(yī)務(wù)監(jiān)督使用，給藥方便，且本發(fā)明制備工藝簡練、技術(shù)操作簡單，整個制備過程不需特殊儀器和設(shè)備，納米乳配制可在常溫條件下自發(fā)形成納米乳體系，既可節(jié)約能源和成本，又不污染環(huán)境，適合規(guī)?；a(chǎn)。文檔編號A61Q19/02GK101791285SQ20101015043公開日2010年8月4日申請日期2010年4月13日優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日發(fā)明者丁克祥,丁宇,左夏林,朱曉亮,楊永鵬,董萍申請人:董萍;丁克祥