專利名稱：皮膚保護(hù)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種皮膚保護(hù)的方法，尤其涉及一種于皮膚與含有聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑的組合物接觸后皮膚保護(hù)的方法。
本文所使用的術(shù)語“皮膚保護(hù)”指減少皮膚與含有聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑的組合物之間接觸的不利后果。該不利后果包括，但不限于皮膚刺激和急性經(jīng)皮毒性。改善皮膚保護(hù)可以是減少聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑的皮膚穿透的結(jié)果，另外通常來說，皮膚滲透的減少是改善的皮膚保護(hù)作用的指示。然而應(yīng)理解的是本發(fā)明提供對(duì)于聯(lián)吡啶鎓鹽除草制劑的改良的皮膚保護(hù)，其包括通常存在于該制劑中的潛在的皮膚刺激，并且不依賴于實(shí)際獲得這類保護(hù)所根據(jù)的機(jī)理。與稀釋后除草噴霧相反，不利的皮膚刺激和急性經(jīng)皮毒性反應(yīng)通常發(fā)生在稀釋前接觸、尤其是長(zhǎng)時(shí)間接觸除草濃縮制劑。
多年前聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑就已經(jīng)登記用于農(nóng)業(yè)上，如果附有廠商的標(biāo)簽建議，該除草劑可以安全和有效地使用。對(duì)于與皮膚偶然接觸的適宜預(yù)防是所推薦的。因此管理機(jī)構(gòu)評(píng)估了皮膚與不同類組合物接觸所引起的潛在危險(xiǎn)。在目前有效的公眾可知的管理規(guī)約中，皮膚刺激是根據(jù)在所定義的時(shí)間，通常為4小時(shí)內(nèi)，皮膚暴露于農(nóng)業(yè)化學(xué)濃縮制劑的作用來定義的。隨后凈化暴露面，并且在接下來的時(shí)間進(jìn)行觀察，根據(jù)國家或國際管理機(jī)構(gòu)的管理標(biāo)準(zhǔn)對(duì)皮膚刺激進(jìn)行分類，如EU。對(duì)于評(píng)價(jià)皮膚刺激可選的方法隨著管理目的而發(fā)展，并且該方法也可用于測(cè)定潛在的皮膚刺激。經(jīng)皮毒性是通過經(jīng)由皮膚進(jìn)入途徑，引起系統(tǒng)毒性反應(yīng)的制劑的劑量(mg/kg)來定義的。顯然，皮膚刺激或經(jīng)皮毒性的任何減少都是極其需要的。
EP 0467529描述了一種液態(tài)含水的除草組合物，該組合物包含濃度至少為50g/l的百草枯或敵草快的鹽或它們的混合物與10至400g/l的三硅酸鎂懸浮液的混合物，該組合物進(jìn)一步包含催吐劑和/或?yàn)a劑。三硅酸鎂在人體胃液的pH下形成凝膠，說明書進(jìn)一步公開了一種包含下列組分的含水的液態(tài)除草劑(i)含有百草枯或敵草快的鹽或它們的混合物的除草組分；(ii)在人體胃液的pH下將膠凝的膠凝劑；和(iii)催吐劑和/或?yàn)a劑；其中除草組分與膠凝劑的比例為1∶1至20∶1。本發(fā)明的目的是減少攝入聯(lián)吡啶鎓鹽后的有害作用的可能性。因此，若攝入一定量的本發(fā)明組合物，則胃液的酸度(該酸度在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化，但男性的平均值約為pH 1.92，女性的平均值約為2.59)會(huì)使組合物在胃中膠凝。增加胃內(nèi)物的粘度會(huì)降低胃排空速度。從而聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑將會(huì)捕集在凝膠中，這將阻止其自胃中運(yùn)動(dòng)，并進(jìn)入吸收的小腸中。存在組合物中的催吐劑能相對(duì)迅速地被吸收，并且將在短時(shí)間內(nèi)通過嘔吐使含有聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑的凝膠排出，從而防止攝入的除草劑移動(dòng)而進(jìn)一步落入胃腸道，否則就會(huì)發(fā)生聯(lián)吡啶鎓鹽化合物的吸收。在優(yōu)選的組合物中，該組合物中含有瀉劑，以幫助清除任何未吸收的聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑，盡管有嘔吐劑的作用，該除草劑還是由胃進(jìn)入小腸。在攝入發(fā)明EP 0467259的聯(lián)吡啶鎓鹽組合物的情況下，膠凝劑、催吐劑和瀉劑(當(dāng)包括時(shí))的協(xié)同作用會(huì)大大減少從胃腸道吸收至血流中的聯(lián)吡啶鎓鹽化合物，從而減少了產(chǎn)品的經(jīng)口毒性。
實(shí)踐證明EP 0467259中所述的制劑商業(yè)上并不可行。在儲(chǔ)藏和運(yùn)輸期間，發(fā)現(xiàn)包括增稠劑或懸浮劑對(duì)保持不溶性膠凝劑、三硅酸鎂的顆粒均勻地分散組合物中非常關(guān)鍵。然而完全根據(jù)其性質(zhì)，增稠劑增加了組合物的粘度，并且與高粘度組合物相關(guān)的問題和需要增加粘度以減少沉淀固體無機(jī)膠凝劑之間的平衡不得不被破壞。實(shí)際上，由于就沉淀固體膠凝劑來說該組合物具有相對(duì)差的穩(wěn)定性，已證實(shí)了該平衡是不令人愉快的折衷，另外還證實(shí)了過度的粘性導(dǎo)致了難于倒出和測(cè)量該組合物、在噴霧桶中該組合物難于有效地分散在水中并且難于漂洗空容器。沉淀分散的固體無機(jī)膠凝劑可產(chǎn)生三硅酸鎂與催吐劑相對(duì)的濃度梯度，因此若以任何一次的比例使用制劑中的各組分，則噴霧桶中所包含成分的相對(duì)比例會(huì)與那些既定的比例不一致，因此安全效果會(huì)遠(yuǎn)離最佳效果。優(yōu)選的增稠劑或懸浮劑是以商品名KELZAN出售的黃原膠，并且該黃原膠是用于實(shí)例中的唯一懸浮劑。然而此處有一個(gè)簡(jiǎn)短的注釋其它適宜的懸浮劑包括藻酸鹽。
WO 02/076212公開了當(dāng)藻酸鹽用作pH-敏感性膠凝劑與聯(lián)吡啶鎓鹽制劑使用時(shí)，藻酸鹽本身就是令人驚訝的有效的pH-敏感性膠凝劑。因此WO 02/076212公開了在制備包含百草枯鹽、敵草快鹽或它們的混合物，以及組合物進(jìn)一步包含催吐劑和/或?yàn)a劑的組合物中，藻酸鹽用作pH-引發(fā)的膠凝劑，從而在人體胃液的pH酸度下發(fā)生pH-引發(fā)的凝膠作用的用途。
應(yīng)理解的是當(dāng)故意或偶然攝入時(shí)，描述于EP 0467529和WO02/076212中的發(fā)明完全針對(duì)的是減輕聯(lián)吡啶鎓鹽除草濃縮制劑的經(jīng)口毒性。該機(jī)理依賴于凝膠組合物被吸收前通過催吐從胃中的物理排出，以及通過排瀉以幫助除去任何未吸收的聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑，盡管有催吐作用，該除草劑仍然由胃進(jìn)入小腸中。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在皮膚和聯(lián)吡啶鎓除草組合物接觸之后，藻酸鹽在減少皮膚刺激和/或經(jīng)皮毒性方面具有出人意料的效果?；赪O 02/076212所給出的教導(dǎo)以及藻酸鹽于胃pH下作用于凝膠，隨后嘔吐物理排出的完全不同的機(jī)理，不能預(yù)見該作用。
典型地以非織物片或纖維或繩索的小塊布樣的形式，固體的藻酸鈣用作傷口敷料，并且尤其用于嚴(yán)重滲出的慢性傷口如靜脈腿潰瘍、糖尿病潰瘍和褥瘡。一篇發(fā)表于Wound Care newsletter，10月1998上的評(píng)論公開了藻酸鹽纖維吸收并且與來自傷口的液體流出物相互作用，并且變成親水膠。藻酸鹽易于保持傷口的濕度并且促進(jìn)形成肉芽組織。一旦除去時(shí)，該敷料可以用鹽沖洗加以洗去。
本發(fā)明提供了一種皮膚與含有聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑的組合物接觸后保護(hù)皮膚的方法，該方法包括將藻酸鹽混入所述組合物中。
術(shù)語聯(lián)吡啶鎓除草劑包括百草枯、敵草快以及百草枯和敵草快的混合物。百草枯和敵草快通常以農(nóng)業(yè)可接受的形式加以配制，如水溶性鹽。用于本發(fā)明的組合物是在施用前根據(jù)需要進(jìn)行稀釋的適宜含水濃縮物。
從而本發(fā)明的含水組合物適宜地包含至少25g/l，例如至少40g/l的百草枯或敵草快或它們的混合物(本文中分別或組合方式均指聯(lián)吡啶鎓鹽)，其以聯(lián)吡啶鎓離子形式表示。該組合物可包含超過50g/l，例如超過100g/l的聯(lián)吡啶鎓離子。盡管百草枯的濃度超過約250或350g/l就接近其上限，此時(shí)組合物的穩(wěn)定性成問題，然而也可以制備每升包含200g或更多的百草枯的組合物。通常來說，組合物不包含超過400g/l的聯(lián)吡啶鎓離子。因此，典型的濃縮組合物包含50g/l至250g/l的聯(lián)吡啶鎓離子。
本文所使用的術(shù)語藻酸鹽指從海藻中提取的一類天然嵌段共聚物，其由糖醛酸單元組成的，具體來說是由1∶4的糖苷鍵連接的1-4a，L-古羅糖醛酸和1-4b，D-甘露糖醛酸。通式結(jié)構(gòu)示于下

圖1中。
圖1甘露糖醛酸/古羅糖醛酸殘基的比例(M∶G)根據(jù)海藻來源而不同。典型地藻酸鹽分為“高-G”或“高-M”。藻酸鹽通常以鈉鹽的形式出售，但不同的商品級(jí)可包含不同比例的殘余鈣離子。
藻酸鹽起作用獲得皮膚保護(hù)的機(jī)理還不甚了解，幾種可選的理論可能是通過解釋來提出。然而清楚的是，無論怎樣的機(jī)理，這都完全不同于描述于WO 02/076212中的“引發(fā)凝膠”理論。首先，雖然皮膚會(huì)在某些情況下略微呈酸性，但其遠(yuǎn)不及胃酸酸性高。胃是有效的酸性容器，該容器接收吞咽組合物并且與高酸性的胃液、組合物凝膠接觸。從而通過嘔吐幫助從體內(nèi)除去上述吞咽組合物。與之相反的是，皮膚是中性的或僅是略微酸性的表面，該表面是最不可能“引發(fā)”任何有效的凝膠作用。此外，當(dāng)液體組合物與皮膚接觸時(shí)將立即開始變干。皮膚刺激至少部分是由干燥殘留在皮膚上的聯(lián)吡啶類化合物的皮膚穿透特性所引起的?？赡苁窃逅猁}對(duì)干燥在皮膚上的組合物具有皮膚保護(hù)作用，但具體的如何完成該作用還不得而知。
從固體藻酸鈣敷料幫助愈合嚴(yán)重的滲出慢性傷口和本發(fā)明的皮膚保護(hù)作用之間看不出任何聯(lián)系。
我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于常規(guī)的皮膚刺激農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物來說，加入藻酸鹽不是必定會(huì)提供顯著的皮膚保護(hù)作用，藻酸鹽的皮膚保護(hù)作用似乎主要特定于含聯(lián)吡啶鎓離子的除草組合物上。該原因不得而知。
適用于本發(fā)明方法的商購可得的藻酸鹽的實(shí)例示于下表
所提供的皮膚保護(hù)作用不是決定性地取決于藻酸鹽的分子量。藻酸鹽的平均分子量?jī)?yōu)選為5,000至250,000，如10,000至250,000，并且優(yōu)選為10,000至200,000。我們已發(fā)現(xiàn)例如同時(shí)利用MANUTEX RM(分子量為120,000至190,000)和MANUTEX RD(分子量為12,000至80,000)能提供良好的皮膚保護(hù)作用。視需要可以使用不同等級(jí)的藻酸鹽的混合物。在所定義的設(shè)定條件下，藻酸鹽的分子量反映其水溶液的粘度。于25℃下，在1％的水溶液(本文指“1％溶液粘度”)中，優(yōu)選的藻酸鹽的平均粘度為2至2000mPas，例如2至1,500mPas，尤其是2至1000mPas，以及優(yōu)選4-450mPas，該粘度是利用BROOKFIELD粘度計(jì)的LV方式(Brookfield Engineering laboratory，Stoughton，馬薩諸塞州)，用3個(gè)轉(zhuǎn)軸于60rpm的速度下測(cè)定的。
尤其優(yōu)選的藻酸鹽是以商品名為MANUTEX RM和MANUTEX RD出售的藻酸鹽。MANUTEX、MANUGEL、KELGIN和KELCOSOL為ISP商標(biāo)。組合物中藻酸鹽的濃度范圍通常為1至50g/l，例如3至50g/l，或可選擇5至20g/l，并且優(yōu)選為5至15g/l。可以視需要使用更高的濃度，但這樣會(huì)增加組合物的粘度而超過商品實(shí)際所能接受的粘度，同時(shí)濃度低于3g/l則可能不會(huì)提供足夠的皮膚保護(hù)。就藻酸鹽所提供的皮膚保護(hù)來說，組合物的pH值不是至關(guān)重要的，并且可以在聯(lián)吡啶組合物固有的pH值處使用，或?yàn)榱颂岣叻€(wěn)定性或由于任何其它原因可視需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。百草枯組合物的典型值為介于約pH4和pH9之間，例如介于約pH6.5和pH7.5之間，并且尤其是約pH7。敵草快的pH通常調(diào)節(jié)至介于約pH5至pH6之間。常規(guī)的酸或堿如乙酸或氫氧化鈉可視需要用于調(diào)節(jié)組合物的pH值。
對(duì)于大多數(shù)施用而言，其固有pH的高粘度制劑是不理想的，并且優(yōu)選的是利用實(shí)施例1方法所測(cè)定的本發(fā)明制劑的粘度(“組合物粘度”)為低于300mPas，優(yōu)選低于200mPas，例如為10至250mPas，并且優(yōu)選為20至200mPas。然而需要承認(rèn)的是高粘度制劑，如粘度為300mPa s或更高的制劑在某些特定的施用中會(huì)有用。當(dāng)然，組合物的粘度會(huì)取決于包括任何所存在的表面活性劑的內(nèi)容物的總量。
本發(fā)明的范圍不限于任何特定的含水聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑組合物。然而從通常包含常規(guī)助劑或其它添加劑的商業(yè)上有利的濃縮制劑來說，很顯然希望藻酸鹽應(yīng)當(dāng)提供皮膚保護(hù)作用。商品化組合物通常在組合物中包括一種或多種表面活性劑或助劑，以改善除草劑的生物性能。該類表面活性劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括陽離子、非離子和陰離子化合物。列于EP 0467529中所公開的實(shí)例一并引入作為參考。當(dāng)一種或多種表面活性劑存在于表面活性劑總量中時(shí)，表面活性劑濃度優(yōu)選為25至200g/l的組合物，優(yōu)選50至150g/l，如50至100g/l，尤其是50至70g/l。應(yīng)理解的是藻酸鹽的存在促進(jìn)了整個(gè)組合物的皮膚保護(hù)，所述組合物包括聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑、表面活性劑和下述其它可以存在的組分。所包括的提高生物活性的表面活性劑可能會(huì)對(duì)皮膚有不利的作用。然而，通常來說，我們發(fā)現(xiàn)藻酸鹽的作用主要與聯(lián)吡啶鎓鹽除草組合物相關(guān)，并且就僅包含表面活性劑的含水組合物來說，不是必然地提供皮膚保護(hù)作用。實(shí)際上即使在存在有藻酸鹽的情形下，含有皮膚刺激性表面活性劑的聯(lián)吡啶鎓鹽組合物會(huì)顯示比含有藻酸鹽而無表面活性劑的相應(yīng)組合物更強(qiáng)的皮膚刺激作用。然而重要的是含有藻酸鹽和表面活性劑的聯(lián)吡啶鎓鹽組合物與含有表面活性劑而無藻酸鹽的相應(yīng)組合物相比，顯示了更低的皮膚刺激作用。
典型的陰離子表面活性劑的實(shí)例包括烷基苯磺酸鹽如十二烷基苯磺酸鈉或鎂(商購可得的實(shí)例包括NANSA HS90/S)；烷基乙氧基羧酸鹽，例如通式為R(OCH2CH2)nOCH2CO2H的化合物，其中R＝C12-C14烷基，并且n＝6至12(商購可得的實(shí)例包括EMPICOL CBF和EMPICOL CBL)；C5至C20直鏈或支鏈烷基磺基丁二酸二鈉鹽如月桂基磺基丁二酸二鈉和異癸基磺基丁二酸二鈉(商購可得的實(shí)例包括AEROSOL A268)；二(C5至C12直鏈或支鏈)烷基磺基丁二酸鈉如二辛基磺基丁二酸鈉(商購可得的實(shí)例包括AEROSOL OT)；烷基磺基丁二酸鈉鹽如月桂基磺基丁二酸鈉(商購可得的實(shí)例包括TEXIN 128 P)；萘甲醛縮合物鈉鹽(商購可得的實(shí)例包括MORWET D425)；甲基油?；；撬徕c(商購可得的實(shí)例包括ADINOL OT64)；羧酸酯(商購可得的實(shí)例包括EURACOL M，TA)；磷酸酯(商購可得的實(shí)例包括CRODAFOS)；TEA-PEG-3椰油酰胺硫酸鹽(商購可得的實(shí)例包括GENAPOL AMS)。
典型的非離子表面活性劑的實(shí)例包括壬基酚乙氧基化物(商購可得的實(shí)例包括SYNPERONIC NP8)；環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(商購可得的實(shí)例包括SYNPERONIC PE/F88)；烷基胺乙氧基化物(商購可得的實(shí)例包括SYNPROLAM 35x15、ETHOMEEN C25或T25，以及NOVAMINE)；乙氧基化的直鏈醇(商購可得的實(shí)例包括LUBROL 17A17)；其它的醇乙氧基化物(商購可得的實(shí)例包括SYNPERONIC A范圍(11、15、20等)、ATPLUS 245)；以及脂肪酸乙氧基化物(商購可得的實(shí)例包括CHEMAX)。應(yīng)注意的是，表面活性劑如烷基胺乙氧基化物有時(shí)歸為陽離子表面活性劑，但是于中性的pH值下，在本發(fā)明的多數(shù)組合物中它們適宜被看作是非離子的。
典型陽離子表面活性劑的實(shí)例包括胺乙氧基化物和烷氧基化二胺(商購可得的實(shí)例包括JEFFAMINE產(chǎn)品)。
百草枯是1，1′-二甲基-4，4′-聯(lián)吡啶鎓陽離子物的通用名。敵草快是1，1′-亞乙基-2，2′-聯(lián)吡啶鎓陽離子物的通用名。百草枯和敵草快的鹽必須含有帶足夠負(fù)電荷的陰離子來平衡在聯(lián)吡啶鎓核上的兩個(gè)正電荷。
由于聯(lián)吡啶鎓季鹽陽離子的特性除草作用不依賴于締合陰離子的性質(zhì)，陰離子的選擇是方便的問題，例如可根據(jù)成本來選定。優(yōu)選的陰離子是能產(chǎn)生合適水溶解性的鹽?？梢詾閱蝺r(jià)或多價(jià)的陰離子的實(shí)例包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、丁酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、氟硅酸鹽、富馬酸鹽、氟硼酸鹽、碘化物、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲基磺酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、硫氰酸鹽、酒石酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。除草的聯(lián)吡啶鎓陽離子的鹽可以由一些類似陰離子或不同類型陰離子的混合物來制得。為了方便、經(jīng)濟(jì)起見，百草枯通常制成百草枯二氯化物來銷售，而敵草快則制成敵草快二氯化物來銷售。
由于除草聯(lián)吡啶鎓季陽離子的鹽的特性除草活性僅在于陽離子，習(xí)慣上用聯(lián)吡啶鎓季陽離子來標(biāo)出活性組分的濃度和施用量，除非另有說明。
視需要，百草枯或和敵草快可與其它的農(nóng)業(yè)化學(xué)活性成分、尤其是與其它除草劑相組合用于本發(fā)明制劑中。百草枯和敵草快混合物也可用作本發(fā)明中的農(nóng)業(yè)化學(xué)活性成分。在本發(fā)明組合物中，適合與百草枯和敵草快混合的典型混合伴侶包括莠滅凈、敵草隆、莠去津、草甘膦、butafenacil、嗪草酮、撲草凈和特丁津。許多其它可混入本發(fā)明組合物或與本發(fā)明組合物以桶混物使用的混合伴侶是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。具有代表性的實(shí)例包括2，4-滴、AC304415、乙草胺、苯草醚、甲草胺、氨唑草酮、殺草強(qiáng)、唑啶草酮、BAS145138、解草嗪、滅草松、Bialophos、溴苯腈、丁草特、唑酮草酯、CGA 276854、異惡草酮、二氯吡啶酸、喹氧乙酸、唑嘧磺胺鹽(Cloransulam)、氰草津、麥草畏、二氯丙烯胺、雙氯磺草胺、氟吡草腙、二甲吩草胺、解草啶、四唑酰草胺、雙氟磺草胺、氟噻草胺、唑嘧磺草胺、氟胺草酯、丙炔氟草胺、解草胺、氟草煙、達(dá)草氟、肟草安、甲酰氨磺隆、呋喃解草唑、草銨膦、氯吡嘧磺隆、甲氧咪草煙、滅草煙、滅草喹、咪草煙、碘磺隆(Iodosulfuron)、異丙吡草酯、異惡氯草酮、異惡唑草酮、MCPA、MCPB、MCPP、吡咯二酸、甲基磺草酮、甲氧苯草隆、異丙甲草胺、磺草唑胺、MON4660、煙嘧磺隆、NOA-402989、二甲戊樂靈、氟嘧磺隆、氟唑草胺、三氟丙磺隆、噠草特、玉嘧磺隆、S-二甲吩草胺、稀禾定、S-草銨膦、西瑪津、Slurtamone、S-異丙甲草胺、磺草酮、磺酰唑草酮、草甘膦、特丁凈、噻磺隆和三氟甲磺隆。
可以理解的是，雖然本發(fā)明的新方法改善了皮膚保護(hù)，用于本發(fā)明方法中的組合物通常也會(huì)被配制以減少偶然或故意攝入的后果，因此該組合物通常會(huì)包含常用的催吐劑。
多種已知的催吐劑可以用于本發(fā)明方法所使用的組合物中。然而，優(yōu)選的催吐劑是UK專利No.1507407所公開的用于配制聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑的化合物，尤其優(yōu)選的催吐劑為2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-4，5-二氫-5-三唑并[1，5-a]-嘧啶。
組合物中使用的催吐劑的量根據(jù)催吐劑的具體類型而不同，但是當(dāng)使用UK專利No.1507407所公開的催吐劑種類時(shí)，則催吐劑的濃度是優(yōu)選每升組合物為0.1至5g。對(duì)于每升含有聯(lián)吡啶鎓鹽化合物為200g的組合物來說，則濃度為1.0至2.0g/l，并且尤其優(yōu)選1.5至2.0g/l的催吐劑。
對(duì)于某些施用來說，本發(fā)明組合物也可另外包含瀉劑，例如硫酸鎂。
當(dāng)使用硫酸鎂時(shí)，基于不包含水合的水的干燥硫酸鎂重量而言，硫酸鎂的濃度優(yōu)選為10至400g/l組合物，并且更優(yōu)選10至100g/l?？梢允褂酶邼舛鹊牧蛩徭V，例如高至400g/l，并且可以繼續(xù)提高催瀉作用，但是如此高水平的硫酸鎂在制劑穩(wěn)定性上會(huì)有不利作用。用于本發(fā)明方法的組合物也可以包含常規(guī)的添加劑例如氣味劑(警戒劑)，例如描述于UK專利No.1406881中的吡啶衍生物，或正戊酸。該組合物還可以包含顏料或染料以賦予組合物特征性顏色。
用于本發(fā)明方法的組合物可以通過混合各組分來簡(jiǎn)單、方便地制備。固體藻酸鹽可以加至聯(lián)吡啶鎓鹽的水溶液中，或藻酸鹽可以首先混入水中，隨后加至聯(lián)吡啶鎓鹽的水溶液中。
采用如下的實(shí)施例來說明本發(fā)明，其中所有份數(shù)和百分比均按重量計(jì)，除非另有說明。所有情況下，助劑的濃度是根據(jù)所采用組合物的重量來給出的。當(dāng)濃度低于100％時(shí)，給出組合物中助劑的濃度。例如產(chǎn)品NANSA HS90/S是以90重量％的十二烷基苯磺酸鈉的溶液來提供的。
實(shí)施例1中，利用已公布實(shí)行的Regulatory Protocol OECD 404和402來測(cè)定皮膚刺激作用。在隨后的實(shí)施例中，皮膚刺激性是利用基于離體老鼠皮膚的電阻的體外皮膚刺激功能試驗(yàn)(SIFT)來測(cè)定的，并且在該體外模型中，該試驗(yàn)是基于待試化學(xué)品自身的的皮膚穿透作用的。該減少測(cè)試所需動(dòng)物量的試驗(yàn)描述于“為預(yù)防體內(nèi)急性皮膚刺激的體外皮膚刺激功能試驗(yàn)(SIFT)的初步研究ECVAM Phase III的結(jié)果與評(píng)價(jià)，Diot，Esdaile，F(xiàn)asano，Manning和Owen，體外毒物學(xué)17(2003)123-136”，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。該文獻(xiàn)報(bào)道了利用不同化學(xué)品進(jìn)行的III期有效性試驗(yàn)。SIFT試驗(yàn)結(jié)果是于暴露于試驗(yàn)組合物20小時(shí)后以電阻的k Ohms來表示的。電阻中的任何減少量級(jí)表示皮膚刺激的程度。
皮膚局部暴露于潛在的皮膚刺激后，SIFT規(guī)約鑒定皮膚屏障功能的變化。由于該屏障的破壞促進(jìn)了皮膚穿透，因此還非常需要在該體外模型中測(cè)定試驗(yàn)化學(xué)品自身的穿透作用。因此SIFT試驗(yàn)被改進(jìn)以包括聯(lián)吡啶類化學(xué)品如百草枯的測(cè)量。除在施用至皮膚前將放射性同位素標(biāo)記的百草枯加至定量的溶液中之外，采用如上Heylings等所述的方法進(jìn)行操作。將定量制劑進(jìn)行均一性檢測(cè)，以確保在試驗(yàn)系統(tǒng)中放射性同位素示蹤完全分散在制劑中，并且具有足夠的特定活性以容許進(jìn)行適當(dāng)?shù)販y(cè)定。在局部皮膚暴露4小時(shí)后的時(shí)間點(diǎn)，收集鹽接收器流體的樣品，所述流體流過皮膚內(nèi)面，并且采用液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定在該時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)穿透皮膚的百草枯的量。借助體內(nèi)測(cè)定確認(rèn)該模型，結(jié)果表明越少量的百草枯穿透皮膚，則更少地導(dǎo)致體內(nèi)皮膚刺激反應(yīng)，該測(cè)定是通過常規(guī)的OECD規(guī)程試驗(yàn)來進(jìn)行的。以該體外SIFT規(guī)約的方式來進(jìn)行組合物性能試驗(yàn)，與其相應(yīng)的對(duì)照進(jìn)行比較，就該新組合物的降低百草枯的穿透作用的能力而言。因此百分率值低于100表明了潛在的優(yōu)點(diǎn)。該試驗(yàn)中所包括的兩種另外內(nèi)在的正對(duì)照和負(fù)對(duì)照證實(shí)了該裝置和皮膚小片是完全合適的。所用的標(biāo)準(zhǔn)是皮膚刺激劑月桂基硫酸鈉(正對(duì)照)和未處理的皮膚(負(fù)對(duì)照)，如Heylings等所描述。通常來說，我們發(fā)現(xiàn)與不包含藻酸鹽的組合物相比，包含百草枯和藻酸鹽的組合物減少了百草枯通過皮膚的穿透。體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)所述包含藻酸鹽的組合物對(duì)皮膚的刺激性小于不含藻酸鹽的組合物。
實(shí)施例1所制備的用于本發(fā)明方法中的組合物(組合物1)具有如下組成
AEROSOL OT-B包含85％的二辛基磺基丁二酸鈉和15％的苯甲酸鈉。SYNPROLAM 35X15是分子式可以寫為R-N(CH2CH2O)xH(CH2CH2O)yH的烷基胺乙氧基化物，其中x和y之和為15，并且R＝C13-C15。MANUTEXRM是具有低鈣含量(至多為0.4％)和1％的溶液粘度為200至400mPas的高M(jìn)藻酸鹽。
于25℃下，在300s-1(“組合物粘度”)下，利用Paar Physica HaakeMCl+高剪切Rheometer測(cè)定組合物的粘度，為68.0mPas。
對(duì)于皮膚刺激和經(jīng)皮毒性來說，利用已公布的RegulatoryProtocol OECD 404 and 402來評(píng)價(jià)上述組合物。與不含藻酸鹽的市售百草枯產(chǎn)品的數(shù)據(jù)相比，這顯示了在皮膚刺激性和經(jīng)皮毒性方面顯著的降低作用。
實(shí)施例2-6在該實(shí)施例中，將藻酸鹽加至如表2所示的組合物中。
表2
NANSA 1169-A為30％w/w的十二烷基苯磺酸鈉的水溶液。GenaminT-150為分子式可以寫為R-N(CH2CH2O)xH(CH2CH2O)yH的烷基胺乙氧基化物，其中x和y之和為15，并且R為牛油脂。
利用SIFT試驗(yàn)所測(cè)得的實(shí)際加入的藻酸鹽、藻酸鹽濃度以及所得組合物的皮膚刺激性值示于表3中。在表3中，皮膚刺激性值是根據(jù)相對(duì)于包含100g/l百草枯和不含藻酸鹽的相應(yīng)市售標(biāo)準(zhǔn)品的皮膚刺激性(通過百草枯皮膚穿透進(jìn)行測(cè)定的)的減少百分比來測(cè)定的。該值低于100％表明相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)品來說降低了皮膚刺激。數(shù)值為在SIFT規(guī)約中最少六次觀察的平均值。
表3
實(shí)施例7至19在表4中，皮膚刺激性值的測(cè)定是根據(jù)相對(duì)于包含200g/l百草枯和不含藻酸鹽的相關(guān)市售標(biāo)準(zhǔn)品的皮膚刺激性(通過百草枯皮膚穿透進(jìn)行測(cè)定的)的減少百分比來進(jìn)行的。該值低于100％表明相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)品來說降低了皮膚刺激。數(shù)值為在SIFT規(guī)約中最少六次觀察的平均值。
表4
實(shí)施例14實(shí)施例14進(jìn)一步說明關(guān)于百草枯中加入藻酸鹽可減少皮膚刺激。在該實(shí)施例中，相對(duì)皮膚刺激值以確切相應(yīng)的不含藻酸鹽的組合物所獲得值的百分比來表示。
BioSoft SDBS 30LA為30％w/w的十二烷基苯磺酸鈉的水溶液。
權(quán)利要求
1.于皮膚與含有聯(lián)吡啶鎓除草劑的組合物接觸后保護(hù)皮膚的方法，其特征在于，該方法包括將藻酸鹽混入所述組合物中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中聯(lián)吡啶鎓除草劑是百草枯鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中聯(lián)吡啶鎓除草劑是敵草快鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中聯(lián)吡啶鎓除草劑是百草枯鹽和敵草快鹽的混合物。
5.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中組合物為包含至少25g/l聯(lián)吡啶鎓離子的含水濃縮組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中組合物包含50g/l至250g/l的聯(lián)吡啶鎓離子。
7.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中藻酸鹽的平均分子量為5,000至250,000。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中平均分子量為10,000至200,000。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一所述的方法，其中所述藻酸鹽的1％溶液粘度為2至2000mPas。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述藻酸鹽的1％溶液粘度為2至1,500mPas。
11.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中組合物中藻酸鹽的濃度為1至50g/l。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中組合物中藻酸鹽的濃度為5至15g/l。
13.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中組合物包含一種或多種表面活性劑。
14.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中組合物包含催吐劑。
15.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中組合物包含瀉劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種于皮膚與含有聯(lián)吡啶鎓鹽除草劑(如百草枯或敵草快)的組合物接觸后保護(hù)皮膚的方法，該方法包括將藻酸鹽混入所述組合物中。
文檔編號(hào)A61Q17/00GK1738593SQ200480002473
公開日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2004年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月20日
發(fā)明者J·R·海林斯 申請(qǐng)人:辛根塔有限公司