用于患者體外血液處理的透析器的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本實(shí)用新型涉及一種包括一束中空纖維的透析器和一種用于生產(chǎn)所述中空纖維 的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 中空纖維生產(chǎn)及其進(jìn)一步處理成用于透析的膜基本是已知的，例如可從帕布斯 特科學(xué)出版社（Pabst Science Publishers)2004 年刊出的 Uhlenbusch- K0rwerL、 Bonnie-Schorn · Ε·、Grassmann · Α·和 Vienken · J.(編著）的"了 解膜和透析器 (Understanding Membranes and Dialyzers)"獲知。因此，纖維紡絲是以6個(gè)基本工藝步 驟實(shí)施。這種生產(chǎn)工藝基本上在圖1中示出。
[0003] 因此，第一且是最重要的部分工藝在于產(chǎn)生中空纖維形式。這是在混合或環(huán)形的 噴嘴中完成，其中在縱向中心方向上流入環(huán)形噴嘴的沉淀劑被注入到聚合物溶液（如聚 砜）的環(huán)（環(huán)形流）中，以便軸向流出環(huán)形噴嘴。第二部分工藝是聚合物膜的實(shí)際沉淀，所 述實(shí)際沉淀是在所述噴嘴軸向下方的回火水槽中進(jìn)行。在下一步驟中，所得中空纖維經(jīng)由 偏轉(zhuǎn)滾筒引導(dǎo)而穿過(guò)漂洗槽，并且在所述漂洗槽中進(jìn)行漂洗以脫除沉淀工藝的殘余物，使 得在進(jìn)行干燥的后續(xù)部分工藝中僅純凈中空纖維得到處理。最后，中空纖維卷繞在線圈上， 直至達(dá)到對(duì)應(yīng)于待構(gòu)建透析器表面的纖維數(shù)量。就過(guò)濾器制造而言，纖維束從線圈上纏繞 的中空纖維切出并經(jīng)處理以安裝在透析器殼體中。
[0004] 現(xiàn)有摶術(shù)
[0005] 在現(xiàn)有技術(shù)中，尤其嘗試借助于選定膜參數(shù)來(lái)優(yōu)化透析器的流量和壓力特性，以 便實(shí)現(xiàn)改進(jìn)的中分子間隙。
[0006] 從US 5 730 712 A中，總體已知一種用于體外血液處理的裝置和方法。在此，透 析器中提供流動(dòng)阻力，以便部分地抑制透析流體流過(guò)透析器。因此，透析流體中高于流動(dòng)阻 力的壓力足以產(chǎn)生透析流體的非線性壓力分布。以此方式，就可通過(guò)一個(gè)單透析器從患者 血液中去除大量水分。
[0007] EP 1 406 685 A1(W0 02/098490)描述一種在殼體中具有一束多根中空纖維的透 析器。透析流體是從透析器殼體的軸向入口穿過(guò)纖維束而流至透析器殼體的軸向相反出 口，而患者的血液根據(jù)對(duì)流原理來(lái)在透析器殼體內(nèi)軸向流到中空纖維外側(cè)。在該透析器殼 體內(nèi)，纖維束形成了流動(dòng)通道，所述流動(dòng)通道是與入口流體連通并由提供在纖維束中的遍 布纖維束周緣的多個(gè)縱向凹槽組成。
[0008] 從EP 1 344 542 A1中，已知一種包括近似圓柱形的殼體的透析器，在殼體中，提 供了中空纖維束。所述中空纖維束特別地布置在熱收縮管中。
[0009] 從DE 10 2007 009 208 A1中，已知一種中空纖維、一種中空纖維束以及一種由中 空纖維或中空纖維束制成的過(guò)濾器和一種用于制造中空纖維或中空纖維束的方法。中空纖 維包括瓶頸作為流動(dòng)阻力。
[0010] 此外從US 2007/011978 A1中，已知一種用于改進(jìn)血液透析的裝置和方法。根據(jù) 這篇文檔，一或多個(gè)納米孔管被用作血液透析膜。這些管適于用具有約在5nm與lOnm之間 的平均孔徑的納米孔壁結(jié)構(gòu)制成。在現(xiàn)有技術(shù)中，透析膜孔大小通過(guò)確定膜的篩分特性來(lái) 間接地確定。在此上下文中，假定孔大小遵循擬正態(tài)分布。
[0011] 然而，現(xiàn)有技術(shù)中憑經(jīng)驗(yàn)開(kāi)發(fā)的中空纖維膜尤其地顯示出以下缺點(diǎn)：
[0012] 1.先前已知的中空纖維膜未優(yōu)化成用作體外血液處理的透析器。對(duì)于高通量透析 器，中空纖維膜的孔徑小于6nm且孔大小低于30nm2,并且對(duì)于高截?cái)嗤肝銎鳎╤igh-cutoff dialyzer)，孔徑小于10nm且孔大小低于80nm2。根據(jù)本實(shí)用新型，已經(jīng)證實(shí)，這些數(shù)值對(duì)中 分子物質(zhì)凈化而言并非最佳的。
[0013] 2.此外，在現(xiàn)有技術(shù)中，在對(duì)中空纖維膜的判斷（性能評(píng)估）期間，膜的孔密度和 自由流動(dòng)面積都未被考慮到。
[0014] 將包括聚砜中空纖維膜和以其它方式具有同等參數(shù)的透析器進(jìn)行比較，得到以下 結(jié)果：
[0016] 此處可清楚地看到，根據(jù)具有優(yōu)化的膜參數(shù)的示例性透析器1至3的實(shí)施方式促 進(jìn)細(xì)胞色素 C的輸送。即透析器間隙大體上隨自由流動(dòng)面積的增加而增大。
[0017] 然而，根據(jù)本實(shí)用新型，在透析中，需要具有一孔數(shù)量和孔大小分布的膜，借助于 所述膜，可以實(shí)現(xiàn)輸送多于500Da且小于60kDa的物質(zhì)的低流動(dòng)阻力，并且同時(shí)確保輸送多 于60kDa的物質(zhì)的優(yōu)選地高流動(dòng)阻力。 【實(shí)用新型內(nèi)容】
[0018] 本實(shí)用新型的目標(biāo)在于提供一種中空纖維膜、以及一種用于生產(chǎn)所述中空纖維膜 的方法，所述方法包括質(zhì)量控制，孔結(jié)構(gòu)和相應(yīng)地孔特性通過(guò)所述質(zhì)量控制而得到更好地 調(diào)整，以符合對(duì)用于透析目的（尤其是體外血液處理）的中空纖維膜過(guò)濾器的需求。
[0019] 這個(gè)目標(biāo)通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1所述的包括中空纖維的透析器和根據(jù)權(quán)利要求5所 述的用于生產(chǎn)此類中空纖維的方法而實(shí)現(xiàn)。本實(shí)用新型的優(yōu)選實(shí)施方式是相應(yīng)從屬權(quán)利要 求的主題。
[0020] 在原理上，本實(shí)用新型是基于以下方法：
[0021] 生產(chǎn)根據(jù)本實(shí)用新型的所述中空纖維期間，根據(jù)本實(shí)用新型選擇的制造參數(shù)（如 疏水性聚合物與親水性聚合物之間的比率）優(yōu)選地憑經(jīng)驗(yàn)（或根據(jù)"反復(fù)試驗(yàn)"法）調(diào)整 或設(shè)置以使得此類調(diào)整/設(shè)置將會(huì)產(chǎn)生具有根據(jù)本實(shí)用新型的特性的中空纖維（經(jīng)過(guò)優(yōu)化 以用作透析膜）。所述透析膜的特性優(yōu)選地為：
[0022] -孔大小分布的類型，和/或
[0023] -孔大小，和/或
[0024] -Ι/mm2的孔密度，和/或
[0025] -所述膜以膜表面積的百分比來(lái)表示的自由流動(dòng)面積。
[0026] 在生產(chǎn)/紡出所述中空纖維之后，可以針對(duì)膜特性來(lái)直接檢查所述膜的品質(zhì)，從 而使得以此方式可適當(dāng)?shù)乜刂扑鲞x定制造參數(shù)（影響所述膜特性的變量）。
[0027] 因此，根據(jù)本實(shí)用新型的從聚合物溶液和沉淀劑來(lái)生產(chǎn)中空纖維的方法包括優(yōu)選 地在給定順序中的至少以下步驟：
[0028] a)(預(yù)先）設(shè)置所述聚合物溶液（聚合物混合物）的優(yōu)選選定制造參數(shù)，
[0029] b)在（環(huán)形）噴嘴中產(chǎn)生中空纖維形式，在所述噴嘴中，具有預(yù)確定的濃度的沉淀 劑注入到由所述聚合物溶液制成的環(huán)中，
[0030] c)將所述中空纖維/聚合物膜沉淀于在所述噴嘴下方的回火水槽中，
[0031] d)經(jīng)由偏轉(zhuǎn)滾筒引導(dǎo)所述中空纖維來(lái)穿過(guò)漂洗槽，
[0032] e)在所述漂洗槽中漂洗所述中空纖維以去除所述沉淀工藝的殘余物，
[0033] f)干燥所述純凈中空纖維，
[0034] g)將所述中空纖維卷繞在線圈上，直至達(dá)到對(duì)應(yīng)于所述透析器表面的中空纖維數(shù) 量，
[0035] h)檢查當(dāng)前中空纖維特性（尤其是孔大小和孔密度及優(yōu)選地孔大小分布和自由 流動(dòng)面積），
[0036] i)將所述當(dāng)前中空纖維特性與期望中空纖維特性（對(duì)于體外血液處理而言是最 佳的）和相應(yīng)地所述中空纖維特性的額定范圍進(jìn)行比較，并且在需要時(shí)，重新調(diào)整所述選 定制造參數(shù)，優(yōu)選地是所述聚合物溶液的調(diào)整，直到接近/達(dá)到所述期望中空纖維特性、或 所述當(dāng)前中空纖維特性處于所述中空纖維特性的所述額定范圍內(nèi)。
[0037] 優(yōu)選地，所述聚合物包含聚砜作為疏水組分以用于生產(chǎn)所述中空纖維。在所述方 法的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述聚合物另外包含聚乙烯吡咯烷酮（PVP)作為親水組分以用 于生產(chǎn)所述中空纖維。
[0038] 此外，可以施加修改所述纖維特性的層。以此方式，例如可以提高所述中空纖維的 血液相容性。
[0039] 特別地，所述疏水性聚合物與所述親水性聚合物之間的比率被設(shè)置成預(yù)確定的/ 分析限定的值。
[0040] 在所述方法的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述中空纖維以多層或多個(gè)繞組卷繞到線圈 上。
[0041] 優(yōu)選地，在所述膜內(nèi)部，即所述膜與血液接觸的部分，經(jīng)由所述方法將要達(dá)到/接 近的期望孔大小等于至少30nm2,優(yōu)選地至少80nm2?；蛘?，以此方式限定的期望孔大小在 30nm2-80nm2范圍內(nèi)。
[0042] 以更優(yōu)選方式，將要達(dá)到/接近的孔密度等于至少50個(gè)孔/ μ m2。
[0043] 更優(yōu)選地，所述自由流動(dòng)面積等于整個(gè)膜表面積（被測(cè)定為所述膜的"血液接觸 面積"）的至少2. 5%。
[0044] 優(yōu)選地，作為在將所述中空纖維組合成的中空纖維束并入透析器殼體（對(duì)應(yīng)于步 驟h))前的另外步驟，所述方法包括以下步驟：通過(guò)電子顯微鏡確定所述膜的孔大小和可 選地所述中空纖維內(nèi)表面的另外參數(shù)。
[0045] 特別地，通過(guò)電子顯微鏡確定所述膜的孔大小和可選地所述中空纖維內(nèi)表面的另 外參數(shù)包括以下準(zhǔn)備步驟：
[0046] -優(yōu)選地在液氮中快速冷凍中空纖維，
[0047] -使得所快速冷凍的中空纖維破裂以暴露出所述中空纖維的所述內(nèi)表面，
[0048] 以及
[0049] -將所述中空纖維與對(duì)象載體對(duì)準(zhǔn)，使得所述電子顯微鏡的電子束入射在內(nèi)部。
[0050] 所