用于可注射氧敏感藥物和可注射嗎啡的醫(yī)藥包裝系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請案的奪叉參照
[0002] 本申請案主張2013年3月14日提出申請的美國申請案第61/785, 158號的權益， 所述申請案的全部內容特此以引用的方式并入。
技術領域
[0003] 本發(fā)明涉及用于氧敏感藥物的包裝系統(tǒng)。
【背景技術】
[0004] 藥物和其調配物的氧敏感性是醫(yī)藥開發(fā)中的大問題。經常，氧敏感藥物或調配物 需要額外的賦形劑、包裝和/或制造步驟用于增強穩(wěn)定性并防止降解。通常首先考慮化學 方法（例如pH控制、添加抗氧化劑和控制組份）作為增強氧敏感溶液的穩(wěn)定性的手段?；?學方法的缺點在于增加調配物的復雜性和適宜賦形劑的一致性、相容性和毒性所需的額外 研究。醫(yī)藥行業(yè)中在填充藥物期間和/或之后還常用溶液的氮氣體處理和容器的氮覆蓋。 然而，此工藝的效率有限且導致幾個百分數(shù)的殘余氧水平。利用此標準制造和填充工藝，氧 敏感產品的存架壽命與對氧不敏感的藥物相比一般降低到典型地大約6個月。

【發(fā)明內容】

[0005] 本文提供用于可注射氧敏感藥物的醫(yī)藥包裝系統(tǒng)。在一個方面中，醫(yī)藥包裝系統(tǒng) 包含含有氧敏感藥物的一級包裝容器，其中所述一級包裝容器具有氧可滲透組件且其中所 述一級包裝容器是在惰性條件下包裝；氣密密封的二級包裝，其囊封所述一級包裝容器，其 中所述二級包裝具有極低的氧滲透性；和氧吸收劑，其中所述氧吸收劑以以下速率移除在 包裝組裝時存在的氧：在所述二級包裝中高達60 %、高達70%、高達80%、高達90%或高 達100% /天，且在所述一級包裝容器中高達60%、高達70%、高達80%、高達90%或高達 100% / 月。
[0006] 在醫(yī)藥包裝系統(tǒng)的一些實施例中，一級包裝容器為注射器、藥筒、小瓶或藥物儲存 容器。在某些情況下，一級包裝容器為注射器。在一些實施例中，一級包裝容器為塑料或玻 璃。在某些情況下，一級包裝容器為玻璃。在一些實施例中，氧可滲透組件是氧可滲透帽。 在一些實施例中，氧可滲透組件是橡膠或塑料。在一些實施例中，氧可滲透組件是橡膠帽。
[0007] 在醫(yī)藥包裝系統(tǒng)的一些實施例中，二級包裝為袋或泡罩包裝。在一些實施例中，二 級包裝包含選自由以下組成的群組的氧屏障材料：高密度聚乙烯（HDPE)、乙烯/乙烯醇共 聚物（EVOH)、聚丙烯（PP)、聚對苯二甲酸乙二酯（PET)、聚萘二甲酸乙二酯（PEN)、和聚酰胺 (PA)、金屬化膜、鋁箱、氧化物涂覆的膜和其組合。在某些情況下，氧屏障材料為EV0H。在一 些實施例中，二級包裝材料包含頂部和底部網(wǎng)狀物。在某些情況下，底部網(wǎng)狀物為熱成形泡 罩。在某些情況下，熱成形泡罩包含EV0H。在某些情況下，頂部網(wǎng)狀物為鋁箱或EVOH層。
[0008] 在醫(yī)藥包裝系統(tǒng)的一些實施例中，氧吸收劑置于二級包裝內部。在某些情況下，氧 吸收劑為囊袋、藥袋、罐、膠囊、標簽、粘貼物、條帶、貼片、藥筒或容器。在一些實施例中，氧 吸收劑納入二級包裝的材料中。在一些實施例中，氧吸收劑為內襯于二級包裝的涂層或層。 在一些實施例中，氧吸收劑選自由以下組成的群組：還原鐵化合物、鄰苯二酚、抗壞血酸和 其類似物、金屬配體、不飽和烴和聚酰胺。在某些情況下，氧吸收劑為還原鐵化合物。
[0009] 在醫(yī)藥包裝系統(tǒng)的一些實施例中，氧吸收劑在二級包裝中在約1到7天或1到3 天內且在一級包裝容器中在約1到6個月或1到3個月內使包裝組裝時的氧水平降低到約 0%。在一些實施例中，氧吸收劑在二級包裝中在約1天內且在一級包裝容器中在約1個月 內使包裝組裝時的氧水平降低到約〇 %。在一些實施例中，一級和二級包裝中的氧水平在初 始降低之后在一級和二級包裝中在約〇%下保持至少1年。在一些實施例中，一級和二級 包裝中的氧水平在初始降低之后在一級和二級包裝中在約〇%下保持至少3年。
[0010] 在醫(yī)藥包裝系統(tǒng)的一些實施例中，氧敏感藥物是選自由以下組成的群組：嗎 啡、氫嗎啡酮、異丙嗪、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、酯化雌激素、麻黃堿、假麻黃 堿、對乙酰氨基酸、布洛芬（ibuprofen)、達氟沙星（danofloxacin)、紅霉素、盤尼西林 (penicillin)、環(huán)孢菌素、甲基多巴乙酯（methyldopate)、西替利嗪（cetirizine)、地 爾硫卓（di Itiazem)、維拉帕米（verapamil)、美西律（mexi Ietine)、氯噻嗪、卡馬西平 (carbamazepine)、司來吉蘭（selegiline)、奧昔布寧（oxybutynin)、維生素 A、維生素 B、維 生素C、L-半胱氨酸和L-色氨酸。在某些情況下，氧敏感藥物是嗎啡。在某些情況下，氧敏 感藥物是氫嗎啡酮。在某些情況下，氧敏感藥物是異丙嗪。
[0011] 在另一方面中，醫(yī)藥包裝系統(tǒng)包含含有氧敏感藥物的一級包裝容器，其中所述一 級包裝容器具有氧可滲透組件且其中所述一級包裝容器是在惰性條件下包裝；氣密密封的 二級包裝，其囊封所述一級包裝容器，其中所述二級包裝具有極低的氧滲透性；和氧吸收 劑，其中所述氧吸收劑在移除包裝組裝時存在的氧之后在二級包裝中維持約〇%的氧水平 且在一級包裝容器中約0%的氧水平達約1年。在一些實施例中，一級和二級包裝中的氧水 平在初始降低之后在一級和二級包裝中在約0%下保持至少1年。在一些實施例中，一級和 二級包裝中的氧水平在初始降低之后在一級和二級包裝中在約0%下保持至少3年。
[0012] 本文還提供用于可注射氧敏感藥物的醫(yī)藥包裝系統(tǒng)，所述包裝系統(tǒng)包含在惰性條 件下填充可注射氧敏感藥物的注射器，其中所述注射器具有氧可滲透尖端帽；容納所述注 射器的氣密密封的泡罩包裝，其中所述泡罩包裝包含多層底部網(wǎng)狀物和多層頂部網(wǎng)狀物 蓋；和氧吸收劑，其中所述氧吸收劑在泡罩包裝中在約1天到3天內且在注射器中在約1個 月到3個月內使包裝組裝時存在的氧水平降低到約0%。
[0013] 在一些實施例中，注射器為塑料或玻璃。在一些實施例中，二級包裝材料為熱成 形、基于鋁的冷成形或模制泡罩。在一些實施例中，多層底部網(wǎng)狀物包含乙烯/乙烯醇共 聚物（EVOH)。在一些實施例中，頂部網(wǎng)狀物蓋包含鋁箱或EV0H。
[0014] 在一些實施例中，氧吸收劑置于泡罩包裝內部。在某些情況下，氧吸收劑為罐。在 一些實施例中，氧吸收劑具有在Iatm下吸收約30cc氧的容量。在一些實施例中，氧吸收劑 基于鐵。在一些實施例中，氧吸收劑在約1天內使所述泡罩包裝中的包裝組裝時的氧水平 降低到約0%。在一些實施例中，氧吸收劑在約1個月內使所述注射器中的包裝組裝時的氧 水平降低到約〇%。在一些實施例中，氧水平在注射器和泡罩包裝中在約〇%下保持至少3 年。
[0015] 在一些實施例中，可注射氧敏感藥物是嗎啡。在一些實施例中，可注射氧敏感藥物 是氫嗎啡酮。在一些實施例中，可注射氧敏感藥物是異丙嗪。
[0016] 本文還提供用于可注射嗎啡的醫(yī)藥包裝系統(tǒng)，所述包裝系統(tǒng)包含在惰性條件下填 充嗎啡的注射器，其中所述注射器具有氧可滲透尖端帽；容納所述注射器的氣密密封的泡 罩包裝，其中所述泡罩包裝包含多層底部網(wǎng)狀物和多層頂部網(wǎng)狀物蓋；和氧吸收劑，其中所 述氧吸收劑在泡罩包裝中在約1天到3天內且在注射器中在約1個月到3個月內使包裝組 裝時的氧水平降低到約〇%。
[0017] 以引用方式并入
[0018] 本說明書中所提及的所有公開案、專利和專利申請案均以引用方式并入本文中， 其并入程度如同明確地且個別地指示將每一個別公開案、專利或專利申請案以引用方式并 入一樣。
【附圖說明】
[0019] 本發(fā)明的新穎特征詳細陳述于所附權利要求書中。將參考陳述其中利用本發(fā)明的 原理的說明性實施例的以下詳細說明和附圖來獲得對本發(fā)明的特征和優(yōu)點的更好理解。
[0020] 圖1:在囊袋（a)中、在蓋（b)中、在罐（C)中和位于一級包裝（d)上具有氧吸收 劑的實例性包裝系統(tǒng)實施例的示意圖。
[0021] 圖2:描繪具有（1)氧屏障二級包裝、（2)氧吸收劑和（3) -級包裝（注射器）的 包裝系統(tǒng)以及各種環(huán)境的氧轉移速率的示意圖。
[0022] 圖3 :實例性注射器和二級包裝實施例的圖，其中二級包裝包括接收注射器筒的 第一隔室和接收柱塞桿的第二隔室，所述柱塞桿與注射器筒分開并脫尚。
[0023] 圖4 :在25°C/60%相對濕度（RH)下儲存的包裝配置A、C、D和0的藥袋環(huán)境中的 氧水平。
[0024] 圖5:在25°C /60% RH下儲存的包裝配置A、C和D的注射器筒中的氧水平。
[0025] 圖6:在25°C /60% RH下儲存的包裝配置A在注射器筒中相對于藥袋環(huán)境中的氧 水平的比較。
[0026] 圖7:在25°C/60% RH下儲存的包裝配置E、E bis、F和G的藥袋環(huán)境中的氧水 平。
[0027] 圖8:在25°C/60%RH下儲存前8天的包裝配置E、E bis、F和G的藥袋環(huán)境中的 氧水平。
[0028] 圖9:在25°C /60% RH下儲存的包裝配置E、F和G的注射器筒中的氧水平。
[0029] 圖10:在25°C /60% RH下儲存的配置E和G的缺陷藥袋的藥袋環(huán)境中的氧水平。
[0030] 圖11:在25°C /60% RH下儲存的包裝配置1 ( ? )、2( )和3( ▲)的泡罩環(huán)境 中的氧水平。
[0031] 圖12:在25°C /60% RH下儲存的包裝配置1 ( ? )、2( )和3( ▲)的注射器環(huán) 境中的氧水平。
[0032] 圖13:在各種填充和包裝條件的注射器中在1年過程中的氧水平。
[0033] 圖14 :來自實例5的2mg/mL嗎啡調配物在40°C /75% RH下儲存的假嗎啡含量。
[0034]圖 15a-圖 15b:在（圖 15a)周圍（25°C /60% RH)或（圖 15b)加速（40°C /75% RH)儲存條件中儲存的（?)標準包裝和（)氧屏障包裝中的2mg/mL嗎啡調配物的假 嗎啡含量。
[0035] 圖16a-圖16b :在加速（40°C /75% RH)儲存條件中儲存的（?)標準包裝和（) 氧屏障包裝中的lmg/mL(圖16a)或lOmg/mL(圖16b)氫嗎啡酮調配物的未知雜質含量。
[0036]圖 17a-圖 17b :在（圖 17a)周圍（25°C /60% RH)或（圖 17a)加速（40°C /75% RH)儲存條件中儲存的（?)標準包裝和（)氧屏障包裝中的25mg/mL異丙嗪調配物的 亞砜含量。
【具體實施方式】
[0037] 本文提供用于具有氧可滲透組件的預填充液體藥劑容器的醫(yī)藥包裝系統(tǒng)。本文所 述的包裝系統(tǒng)可用于增強呈液體形式的氧敏感藥物的穩(wěn)定性并防止其氧化降解，由此允許 延長的產品存架壽命和延遲的藥物效能或效力。
[0038] "氧敏感"或"氧敏感性"是指物質與氧在環(huán)境溫度條件（例如，5°C到約40°C )下 反應的能力?；瘜W反應可涉及氧原子添加到物質、從物質移除氫或分子實體損失或移除一 個或一個以上電子，伴隨或不伴隨一個或多個質子的損失或移除。
[0039] 在一個方面中，本文的醫(yī)藥包裝系統(tǒng)包含藥劑容器作為一級包裝，其具有氧可透 過性且容納液體氧敏感藥物；二級包裝，其囊封一級包裝且具有極低的氧