乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明在乳香和沒藥現(xiàn)有藥理活性的基礎(chǔ)之上，通過大量實(shí)驗(yàn)深入研究篩選其新的臨床功效，本發(fā)明通過坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起的神經(jīng)病理性的慢性痛動(dòng)物模型，研究乳香?沒藥水提物對(duì)小鼠痛覺的抑制作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型實(shí)施7天后，能夠引起小鼠明顯的疼痛反應(yīng)，而口服乳香?沒藥水提物能夠顯著抑制小鼠的疼痛反應(yīng)。本發(fā)明提供的乳香?沒藥水提物可制備成高效、低毒的防治神經(jīng)病理性痛的治療藥物，具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，值得推廣和應(yīng)用。
【專利說明】
乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種中藥藥對(duì)，具體涉及乳香和沒藥構(gòu)成的藥對(duì)在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)病理性痛最新定義為影響軀體感覺系統(tǒng)的疾病或病損所直接引發(fā)的疼痛。以自發(fā)性疼痛，痛覺過敏，異常疼痛和感覺異常為主要臨床特征，可由手術(shù)、外傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或累及神經(jīng)系統(tǒng)的全身性疾病、感染等引起。流行病學(xué)調(diào)查顯示:神經(jīng)病理性痛在一般人群中的發(fā)病率為6%?8%;神經(jīng)病理性痛疼痛劇烈，且多為慢性，相當(dāng)一部分患者療效差，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，漸成為全球負(fù)擔(dān)性疾病。近年來，神經(jīng)病理性痛因其高發(fā)病率和低治愈率而逐漸受到多學(xué)科的重視。隨著神經(jīng)病理性痛動(dòng)物模型的建立和不斷完善，神經(jīng)病理性痛機(jī)制研究也更加深入。多年來的研究表明其發(fā)病機(jī)制與外周敏化、中樞敏化、持續(xù)性交感痛及下行通路去抑制等有關(guān)。神經(jīng)病理性痛的病因、發(fā)病機(jī)制以及癥狀之間關(guān)系復(fù)雜，雖然治療方法眾多，但目前多數(shù)患者尚不能治愈;總體治愈率低，多數(shù)患者需長(zhǎng)期用藥，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。不同病因?qū)е碌纳窠?jīng)病理性痛對(duì)各種藥物的反應(yīng)、治療劑量及療程均不一致，臨床需充分考慮患者的個(gè)體情況及治療敏感性合理用藥。
[0003]雖然神經(jīng)病理性痛的治療手段很多，但藥物治療依舊是其主要治療方法。目前臨床上常用治療藥物有抗癲癇藥、三環(huán)類抗抑郁藥、局部治療藥物、阿片類物質(zhì)等。
[0004](I)阿片類鎮(zhèn)痛藥
[0005]很多臨床研究都已發(fā)現(xiàn)阿片類藥物在神經(jīng)病理性痛中有著明顯的鎮(zhèn)痛效果。阿片類藥物治療神經(jīng)病理性痛的療效可與抗抑郁藥和抗癲癇藥相媲美，但考慮到其耐受性和成癮性，阿片類鎮(zhèn)痛藥常作為神經(jīng)病理性痛的二線藥物。僅對(duì)于急性神經(jīng)病理性痛、難治性疼痛、嚴(yán)重疼痛的短暫加重，阿片類藥物如嗎啡等可作為一線藥物使用。此外，長(zhǎng)期服用阿片類藥物的患者在撤藥時(shí)也應(yīng)緩慢進(jìn)行。
[0006](2)三環(huán)類抗抑郁藥
[0007]三環(huán)類抗抑郁藥臨床被廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)病理性痛的治療，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病痛性神經(jīng)病和三叉神經(jīng)痛等。其副作用常表現(xiàn)為抗膽堿能作用，如口干、便秘、尿滯留及體位性低血壓等，故肝腎功能嚴(yán)重不全、老年或心血管疾病患者應(yīng)盡量避免使用。
[0008]①5-輕色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑
[0009]研究顯示:5_羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑止痛作用要明顯優(yōu)于5-羥色胺再攝取抑制劑，這是因?yàn)樗粌H能夠阻斷5-羥色胺的再攝取，還能阻斷去甲腎上腺素再攝取的通路。其中典型代表為文拉法辛和度洛西汀，兩者都曾被證實(shí)對(duì)神經(jīng)病理性痛治療有效。
[0010]②選擇性5-輕色胺再攝取抑制劑
[0011]選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑作為國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)指南推薦使用的三線藥物，能選擇性地抑制5-羥色胺再攝取而不影響去甲腎上腺素，其臨床療效通常較弱。臨床應(yīng)用最多的是帕羅西汀和西酞普蘭。研究顯示，此兩種藥物對(duì)糖尿病痛性神經(jīng)病有著一定的療效，且與其他藥物聯(lián)用則可提高療效。但選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療神經(jīng)病理性痛仍缺乏充足有效的證據(jù)。
[0012](3)抗癲癇藥
[0013]加巴噴丁和普瑞巴林作為新一代抗癲癇藥，治療神經(jīng)病理性痛的臨床研究報(bào)道也有很多，治療對(duì)象多為糖尿病痛性神經(jīng)病和帶狀皰疹后神經(jīng)痛，兩者都是多國(guó)指南推薦治療神經(jīng)病理性痛的一線藥物。近年來大量研究證實(shí)，加巴噴丁是通過阻斷新的突觸信息而起作用。它不僅能調(diào)節(jié)γ -氨基丁酸受體的活性及γ -氨基丁酸的釋放，同時(shí)還具有抑制電壓門控型Ca2+通道，抑制興奮性氨基酸及去甲腎上腺素的釋放等作用，從而抑制神經(jīng)病理性痛產(chǎn)生。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁不僅具有中樞鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)也可抑制損傷后外周神經(jīng)的異位放電。加巴噴丁的生物利用率和安全性均較好，但易導(dǎo)致嗜睡、頭昏等不良反應(yīng)，緩慢增加劑量可以減少不良反應(yīng)發(fā)生。其有效劑量為1800?3600mg/d，常分3次給藥，腎功能損害者需減量。臨床研究還顯示，加巴噴丁與抗抑郁藥聯(lián)合治療的療效要顯著優(yōu)于單一用藥。常見不良反應(yīng)為頭暈和外周水腫，故臨床上為減少不良反應(yīng)的發(fā)生應(yīng)緩慢加量。
[0014](4)局部治療藥物
[0015]5%利多卡因貼劑被FDA認(rèn)證可用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，但其對(duì)非帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者的持續(xù)性疼痛和異常性疼痛也有明顯療效，且后者效果更顯著。利多卡因貼片常直接作用于感覺異常部位，因?yàn)槭蔷植渴褂弥苿１煌扑]用于外周神經(jīng)病理性痛。近年來，局部使用的高濃度辣椒辣素貼劑逐漸被應(yīng)用于神經(jīng)病理性痛的治療。以往研究發(fā)現(xiàn)，這種局部使用的辣椒素僅對(duì)帶狀皰疹后神經(jīng)痛顯示出一致的效果。
[0016]盡管神經(jīng)病理性痛的治療已取得了一定進(jìn)展，但其高發(fā)病率和低治愈率仍然是現(xiàn)在和未來亟待解決的問題。希望多學(xué)科聯(lián)合對(duì)神經(jīng)病理性痛的發(fā)病機(jī)制和臨床治療開展更深入研究，為未來選擇更理想的治療手段提供依據(jù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]發(fā)明目的:本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有神經(jīng)病理性痛治療藥物的不足，通過大量分子機(jī)制研究篩選，結(jié)果表明乳香-沒藥水提物對(duì)于神經(jīng)病理性痛的治療具有較好療效，通過乳香-沒藥水提物可達(dá)到抑制神經(jīng)病理性痛的目的，在此基礎(chǔ)上本發(fā)明提供一種針對(duì)神經(jīng)病理性痛的有效治療藥物。
[0018]技術(shù)方案，為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:
[0019]乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。
[0020]作為優(yōu)選方案，以上所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，乳香和沒藥的水提物在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。
[0021]作為優(yōu)選方案，以上所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，乳香和沒藥的水提物的制備方法為:加水煎煮后，濃縮得到。作為更加優(yōu)選的方案，取乳香和沒藥，加入藥材重量6?12倍體積的水煎煮提取I?2次，每次20?30分鐘，得到。
[0022]作為優(yōu)選方案，以上所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，乳香和沒藥按重量份數(shù)配比相同。
[0023]作為優(yōu)選方案，以上所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，將乳香和沒藥的水提物和助劑制成的膏劑、水劑以及含有乳香和沒藥水提物組成的復(fù)方制劑。
[0024]本發(fā)明所述的乳香-沒藥水提物中指標(biāo)成分有松香酸、欖香酮酸和乙酰欖香酮酸等。
[0025]有益效果:本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0026]本發(fā)明在乳香和沒藥現(xiàn)有藥理活性的基礎(chǔ)之上，通過大量實(shí)驗(yàn)深入研究篩選其新的臨床功效，本發(fā)明通過坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起的神經(jīng)病理性的慢性痛動(dòng)物模型，研究乳香-沒藥水提物對(duì)小鼠痛覺的抑制作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型實(shí)施7天后，能夠引起小鼠明顯的疼痛反應(yīng)，而口服乳香-沒藥水提物能夠顯著抑制小鼠的疼痛反應(yīng)。
[0027]本發(fā)明提供的乳香-沒藥水提物可制備成高效、低毒的防治神經(jīng)病理性痛的治療藥物，具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，值得推廣和應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0028]下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的各種等價(jià)形式的修改均落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求所限定的范圍。
[0029]實(shí)施例1乳香和沒藥藥理活性篩選
[0030]1、造模方法
[0031]神經(jīng)病理性疼痛是由神經(jīng)系統(tǒng)損傷或異常引起的一種難以治療的疼痛狀態(tài)。坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型是最常用的神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型。本發(fā)明用1%戊巴比妥(10mg/kg，腹腔注射)麻醉小鼠并固定于手術(shù)臺(tái)上，剪毛消毒后切開小鼠右下肢股中部皮膚，鈍性分離肌肉暴露坐骨神經(jīng)，在接近其分叉處用4-0絲線結(jié)扎2道，間隔約1mm，結(jié)扎強(qiáng)度以引起小腿肌肉輕度顫動(dòng)，減慢，但不阻斷通過表層血管的循環(huán)為宜。生理鹽水沖洗創(chuàng)面，逐層縫合切口，術(shù)畢分籠，常規(guī)飼養(yǎng)。
[0032]2、神經(jīng)病理性痛防治方案
[0033]防治藥物:乳香-沒藥水提物(取相同重量份數(shù)的乳香和沒藥，加入藥材10倍量的水，煎煮提取2次，每次20分鐘，合并水提取液，旋蒸濃縮，得到乳香-沒藥水提物)，加巴噴丁作為陽性對(duì)照藥。
[0034]乳香-沒藥水提物劑量:乳香-沒藥水提物低劑量(1.5g/kg/day)，乳香-沒藥水提物高劑量 7.5g/kg/day，加巴噴丁0.2g/kg/day。
[0035]乳香-沒藥水提物劑型:水劑。
[0036]加巴噴丁劑型:水劑。
[0037]3、給藥方法
[0038]坐骨神經(jīng)結(jié)扎制備小鼠神經(jīng)病理性痛模型分成5組(每組12只小鼠)，第I組為對(duì)照組;第2組為坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型組;第3組為乳香-沒藥水提物低劑量組;第4組為乳香-沒藥水提物高劑量組;第4組為陽性藥-加巴噴丁組。
[0039]坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型后連續(xù)檢測(cè)小鼠的痛覺行為，第七天后小鼠疼痛閾值顯著降低，開始給藥，給藥時(shí)間每天一次，灌胃給藥。
[0040]4、實(shí)驗(yàn)結(jié)果[0041 ] 4.1模擬一種慢性神經(jīng)病理性痛模型，這種模型實(shí)施7天后，小鼠對(duì)機(jī)械和熱刺激的閾值顯著下降，造模成功。模型小鼠對(duì)傷害性熱刺激的縮腳時(shí)間從7± 1.3秒下降到2 土
0.4秒，造模十六天縮腳時(shí)間為3±0.3。小鼠對(duì)機(jī)械刺激的縮腳強(qiáng)度從1.55±0.132下降到
0.17 ± 0.053，造模十六天機(jī)械刺激的縮腳強(qiáng)度為0.02 ± 0.003，結(jié)果表明造模成功，模型組和對(duì)照組相比第七天和第十六天傷害性熱刺激的縮腳時(shí)間和機(jī)械刺激的縮腳強(qiáng)度都有顯著性的下降。
[0042]4.2乳香-沒藥水提物低劑量組，造模7天后給藥，藥物濃度為1.5g/kg/day，灌胃給藥，10天后小鼠對(duì)熱刺激的縮腳時(shí)間恢復(fù)到6±0.6秒(p〈0.001)，小鼠對(duì)機(jī)械刺激的縮腳強(qiáng)度恢復(fù)到0.20±0.056(p〈0.01)。與模型組比較均有顯著性的改善。
[0043]4.3乳香-沒藥水提物高劑量組，造模7天后給藥，藥物濃度為7.5g/kg/day，灌胃給藥，10天后小鼠對(duì)熱刺激的閾值恢復(fù)到7 ±0.6秒(p〈0.001),小鼠對(duì)機(jī)械刺激的閾值恢復(fù)到0.22±0.034(p〈0.001)。與模型組比較均有顯著性的改善。
[0044]4.4陽性藥-加巴噴丁組，造模7天后給藥，灌胃給藥，藥物濃度為0.2g/kg/day，10天后小鼠對(duì)熱刺激的閾值恢復(fù)到7 ± 0.6秒(p〈0.001)，小鼠對(duì)機(jī)械刺激的閾值恢復(fù)到0.25±0.113(p〈0.001)。與模型組比較均有顯著性的改善。
[0045]以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的由乳香-沒藥水提物組成的混合物具有很好的治療神經(jīng)病理性痛的功效，并且治療藥物是非激素類化合物，安全性好和副作用低。
[0046]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，乳香和沒藥的水提物在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，乳香和沒藥的水提物的制備方法為:加水煎煮后，濃縮得到。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，乳香和沒藥的重量份數(shù)相同。5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的乳香和沒藥在制備防治神經(jīng)病理性痛疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將乳香和沒藥的水提物和助劑制成的膏劑、水劑以及含有乳香和沒藥水提物組成的復(fù)方制劑。
【文檔編號(hào)】A61K36/324GK106074660SQ201610659333
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年8月11日 公開號(hào)201610659333.4, CN 106074660 A, CN 106074660A, CN 201610659333, CN-A-106074660, CN106074660 A, CN106074660A, CN201610659333, CN201610659333.4
【發(fā)明人】于光, 唐宗湘, 王長(zhǎng)明, 宿樹蘭
【申請(qǐng)人】南京中醫(yī)藥大學(xué)