治療婦女卵巢早衰的中藥組合物制備方法及其組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療婦女卵巢早衰的中藥組合物的制備方法，所述步驟c中，將組分1和組分2的合并，然后放入減壓濃縮罐內(nèi)，減壓回收乙醇，濃縮至藥液濃度為0.6g生藥/mL，抽濾至濾液的相對(duì)密度為20℃時(shí)1.06；上述濾液經(jīng)體積為10L的大孔吸附樹脂柱吸附后，用10倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的95％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，去除溶劑，得到藥粉干燥后裝入膠囊。本發(fā)明補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)中藥具有延緩性腺功能減退作用，又有促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)作用，同時(shí)補(bǔ)腎中藥對(duì)女性性腺軸功能有一定的調(diào)節(jié)作用。
【專利說明】
治療婦女卵巢早衰的中藥組合物制備方法及其組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及含有來源于植物組份的醫(yī)用配制品，特別涉及一種治療婦女肝火型帶 下的中藥組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卵巢早衰(P0F)是指卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的40歲之前即閉經(jīng)的現(xiàn)象。特點(diǎn)是原發(fā) 或繼發(fā)閉經(jīng)伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌 激素癥狀如:潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。婦女的平均自然絕經(jīng)年齡為50~52歲，絕經(jīng) 年齡存在著種族和地區(qū)分布的差異，但其絕對(duì)值相差不大。Coulam等總結(jié)1858例婦女的自 然閉經(jīng)情況，小于40歲的P0F發(fā)生率為1 %，小于30歲的P0F發(fā)生率為1%。。原發(fā)閉經(jīng)中P0F占 10%~28%，繼發(fā)閉經(jīng)中P0F占4%~18%。徐苓等發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)婦女P0F發(fā)生率為1.8%。由 此可見，P0F在臨床上并不少見。
[0003] 卵巢早衰(P0F)以月經(jīng)改變、雌激素缺乏、FSH水平升高、雌激素水平下降為臨床特 點(diǎn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為40歲以前出現(xiàn)至少4個(gè)月以上閉經(jīng)，并有2次或以上血清FSH>40U/L(2 次檢查間隔1個(gè)月以上），雌二醇水平<73.2pmo 1 /L。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為40歲以前斷經(jīng)，月經(jīng)稀 少，漸至閉經(jīng)或忽然停經(jīng)，烘熱汗出，潮熱面紅，五心煩熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟或后足跟疼， 溲赤便干，形體消瘦，陰道干澀。B超示子宮偏小或兩側(cè)卵巢偏小，未發(fā)現(xiàn)卵泡或連續(xù)監(jiān)測僅 見極少數(shù)的未能發(fā)育的小卵泡，血清E2水平低下，F(xiàn)SH明顯升高，舌紅或有裂紋、苔少，脈細(xì) 數(shù)或帶弦。
[0004] 卵巢早衰占婦女總?cè)藬?shù)的1%~3.8%，是婦科內(nèi)分泌領(lǐng)域的常見病。由于此類患 者表現(xiàn)為早發(fā)或原發(fā)閉經(jīng)、雌激素低下所致的圍絕經(jīng)期癥狀及不孕，故屬中醫(yī)閉經(jīng)、早發(fā)絕 經(jīng)、絕經(jīng)前后諸證、不孕等范疇。由于腎虛沖任功能早衰，經(jīng)血的生成障礙致胞宮胞脈（血 海）空虛，無血可下而早發(fā)絕經(jīng)?！陡登嘀髋啤吩疲?經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸"。因婦女以血 為主，且"陰常不足，陽常有余"，故治療應(yīng)重在補(bǔ)腎養(yǎng)陰，活血調(diào)經(jīng)。補(bǔ)腎養(yǎng)陰方方中熟地滋 腎陰，益精髓為君藥。卵巢早衰從病因到病程到臨床表現(xiàn)都有明顯的異質(zhì)性，要進(jìn)行正確的 病因診斷，辨證與辨病相結(jié)合，采取相應(yīng)的治療對(duì)策，以改善健康或延緩性腺衰老。
[0005] 現(xiàn)代研究認(rèn)為，補(bǔ)腎調(diào)沖中藥有增強(qiáng)體質(zhì)，調(diào)節(jié)性腺軸及免疫功能，甚或延緩性腺 衰老作用。臨床表明，補(bǔ)腎養(yǎng)陰方臨床應(yīng)用安全、有效，治療卵巢早衰療效肯定，不良反應(yīng) 少，在保護(hù)、恢復(fù)卵巢功能方面有一定的作用，其療效等同于單純西藥治療，并且毒副作用 較小，價(jià)格便宜。
[0006] 目前最好的治療方式是采用中醫(yī)調(diào)理治療的方法。中醫(yī)治療可以有效的解決了疾 病的表面癥狀，又能夠徹底的解決致病的根本因素?；颊哌€可以根據(jù)具體情況適當(dāng)?shù)倪x擇 物理療法。但是，患者要注意千萬不能隨便用藥，要在專家的指導(dǎo)下進(jìn)行。對(duì)于物理療法，也 有限度，不能過度，過度反而不利于病情，有損患者的健康。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，雌孕激素替代治療對(duì)于年輕的P0F患者來說是 非常重要的，即可以緩解低雌激素癥狀及泌尿生殖道萎縮(為贈(zèng)卵胚胎移植作準(zhǔn)備），又可 以預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥(骨質(zhì)疏松、老年性癡呆癥等）、結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低37%。但長期HRT也有 一定的風(fēng)險(xiǎn)，如子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生。中醫(yī)講究對(duì)癥下藥，個(gè)體差異明顯，要在專家 的指導(dǎo)下進(jìn)行。對(duì)于物理療法，也有限度，不能過度，過度反而不利于病情，有損患者的健 康。本發(fā)明在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，采用現(xiàn)代加工方法精心研制而成。本發(fā) 明對(duì)原料藥品的各有效成分科學(xué)配伍，能直達(dá)病灶，且見效快、副作用小、能有效解除患者 的痛苦，達(dá)到祛除疾病的目的。
[0008] 為解決上述技術(shù)難題，本發(fā)明提供一種治療婦女卵巢早衰的中藥組合物，由內(nèi)服 藥物和外用藥物組成，所述內(nèi)服藥物可以包括以下重量份的原料藥:赤芍10~20份，雞血藤 10~20份，山茱萸10~20份，益母草10~20份，柴胡10~20份，紫草10~20份，熟地10~20 份，女貞子10~20份，旱蓮草10~20份，五味子10~20份，覆盆子10~20份，英絲子10~20 份，淫羊藿10~20份，丹皮10~20份，葛根10~20份；
[0009] 所述外用藥物可以包括以下重量份數(shù)的原料藥:紫草10~20份，苦參10~20份，蛇 床子10~20份，土茯苓10~20份，白芨10~20份，艾葉10~20份，青黛10~20份，夏枯草10~ 20份，冰片10~20份，小米草10~20份。
[0010] 所述治療婦女卵巢早衰的中藥組合物，其所述內(nèi)服藥物還可以包括以下重量份的 原料藥:赤芍10~15份，雞血藤10~15份，山茱萸10~15份，益母草10~15份，柴胡10~15 份，紫草10~15份，熟地10~15份，女貞子10~15份，旱蓮草10~15份，五味子10~20份，覆 盆子10~20份，菟絲子10~20份，淫羊藿10~20份，丹皮10~20份，葛根10~20份；
[0011] 所述外用藥物還可以包括以下重量份數(shù)的原料藥:紫草10~15份，苦參10~15份， 蛇床子10~15份，土茯苓10~15份，白芨10~15份，艾葉10~20份，青黛10~20份，夏枯草10 ~20份，冰片10~20份，小米草10~20份。
[0012] 所述治療婦女卵巢早衰的中藥組合物，其所述內(nèi)服藥物也可以包括以下重量份的 原料藥：赤芍10~20份，雞血藤10~20份，山茱萸10~20份，益母草10~20份，柴胡10~20 份，紫草10~20份，熟地10~20份，女貞子10~20份，旱蓮草10~20份，五味子10~15份，覆 盆子10~15份，英絲子10~15份，淫羊藿10~15份，丹皮10~15份，葛根10~15份；
[0013]所述外用藥物也可以包括以下重量份數(shù)的原料藥:紫草10~20份，苦參10~20份， 蛇床子10~20份，土茯苓10~20份，白芨10~20份，艾葉10~15份，青黛10~15份，夏枯草10 ~15份，冰片10~15份，小米草10~15份。
[0014] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明還提供一種治療婦女卵巢早衰的中藥組合物的制備 方法，其所述內(nèi)服藥物為膠囊劑的制備步驟包括：
[0015] a、取原料藥放入乙醇中浸泡，熱提取2次，為組分1;
[0016] b、藥渣加水提取2次，濃縮過濾，為組分2;
[0017] c、將上述兩種組分合并，濃縮，干燥成粉末裝入膠囊。
[0018]所述步驟a中，可以取原料藥加入5-10倍量的乙醇中浸泡1-2小時(shí)，加熱提取2次， 每次1-2小時(shí)，合并提取液，靜置后去上清液，然后100-120目濾過，再經(jīng)截流分子量為5000-10000的超濾柱超濾，超濾液減壓濃縮相對(duì)密度為80°C時(shí)1.36的浸膏，靜置備用，成為組分 1〇
[0019] 所述步驟b中，可以取上述乙醇提取過的原料藥的藥渣加10倍量水，加熱回流提取 2次，每次1~2小時(shí)，將2次提取液合并靜置，成為組分2。
[0020] 所述步驟c中，可以將組分1和組分2的合并，然后放入減壓濃縮罐內(nèi)，減壓回收乙 醇，濃縮至藥液濃度為0.6g生藥/mL，抽濾至濾液的相對(duì)密度為20 °C時(shí)1.06;上述濾液經(jīng)體 積為10L的大孔吸附樹脂柱吸附后，用10倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍 樹脂柱體積的95 %乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，去除溶劑，得到藥粉干燥后裝入膠囊。
[0021] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明也提供一種治療婦女卵巢早衰的中藥組合物的制備 方法，所述外用藥物為栓劑的制備步驟包括：
[0022] a.取白芨、青黛、冰片用蒸餾法汽化成結(jié)晶，粉碎過細(xì)篩待用，作為組分1;
[0023] b.將其余原料用乙醇萃取，濃縮，作為組分2;
[0024] c.將組分1、組分2混合后加基質(zhì)調(diào)和，定型制成栓劑，殺菌裝袋。
[0025] 所述步驟a中，可以先將原料藥白芨、青黛、冰片用水蒸氣法蒸餾，得到結(jié)晶物，然 后粉碎，過100-120目篩，作為組分1備用;所述步驟b中，可以再將其余原料藥切碎，將其浸 泡置于有蓋不銹鋼桶內(nèi)，加70 %乙醇液，質(zhì)量為粗顆粒的0.8-1倍，攪拌均勻，濕潤密閉放置 1小時(shí)以上，使充分膨脹;將滲漉筒底部濾板用紗布袋包裹鋪平后再將濕潤膨脹后的藥物樣 品拌松弄散，然后用不銹鋼勺盛粉，均勻的裝入滲漉筒，裝10-12厘米厚，用T型棒壓勻，再按 上述操作，一層一層的裝入，適當(dāng)加壓，藥粉填裝不得超過滲漉筒的2/3高處;藥粉面上蓋不 銹鋼孔板壓牢，打開滲漉筒下面的放料閥，并放一容器，然后緩緩加入70%乙醇液;待排出 藥粉粉粒之間的空氣，并有乙醇流出約20L左右，關(guān)閉放料閥，蓋上漉筒、浸漬24小時(shí)，然后 開放料閥進(jìn)行滲漉，控制滲漉速度一般為l〇〇〇g藥材每分鐘流出2~3ml，濾液放入貯液缸 內(nèi)，并將排空時(shí)的乙醇液倒入貯液缸;將滲濾液合并靜置，作為組分2;組分1組分2混合成藥 膏;選取基質(zhì)50 °C~60°C加熱融化，加入上述得到的藥膏冷卻定型制成類彈頭狀栓劑，紫外 線殺毒。
[0026] 所述治療婦女卵巢早衰外用栓劑的制備方法，其所述栓劑所用的基質(zhì)可以選自： 半合成脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、羊毛脂中的一種或多種;所述基質(zhì)在溫度50°C ~60 °C條件下加熱融化，加入所述制備方法制得的藥物膏體，水浴攪拌均勻，混合成粘稠的 液體，灌注在塑料定型管內(nèi)，插入棉栓，冷卻定型制成子彈頭狀栓劑;所述棉栓為尾部帶有 棉線的棉栓。。
[0027] 本發(fā)明采用藥栓和棉栓一體工藝，彌補(bǔ)了普通栓劑的不足，普通栓劑不能有效送 達(dá)到陰道的深處。由于陰道的自凈作用，當(dāng)有異物存在時(shí)，會(huì)增加液體分泌，在短時(shí)間內(nèi)將 藥物排除體外，既降低了療效，又延長了療程，增加費(fèi)用又污染內(nèi)衣褲。而本發(fā)明克服這一 技術(shù)難題，制成的栓劑可充分發(fā)揮藥物療效，具有安全性好，可行性好的優(yōu)點(diǎn)，能直達(dá)病灶， 達(dá)到祛病目的。
[0028] 本發(fā)明補(bǔ)腎養(yǎng)陰，活血調(diào)經(jīng)。補(bǔ)腎養(yǎng)陰方中熟地滋腎陰，益精髓為君藥。山茱萸、何 首烏、菟絲子補(bǔ)益肝腎，養(yǎng)精血。紫草、赤芍活血化淤，行血養(yǎng)肝血，調(diào)沖任。淫羊藿補(bǔ)益肝 腎。女貞子、旱蓮草為二至丸，功效補(bǔ)腎養(yǎng)肝益精。柴胡滋陰清熱瀉火。葛根清熱生津，據(jù)現(xiàn) 代藥理研究葛根具有雌激素樣作用，對(duì)于婦女生殖內(nèi)分泌具有調(diào)節(jié)作用。諸藥合用共奏補(bǔ) 腎養(yǎng)陰活血，調(diào)養(yǎng)沖任功效。補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)中藥具有延緩性腺功能減退作用，又有促進(jìn)卵巢功能 恢復(fù)作用，同時(shí)補(bǔ)腎中藥對(duì)女性性腺軸功能有一定的調(diào)節(jié)作用，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ) 腎藥有促進(jìn)卵巢LH/HCG受體增加現(xiàn)象。中藥還可能有促進(jìn)FSH受體產(chǎn)生的作用，滋補(bǔ)肝腎、 益精養(yǎng)血中藥具有促卵泡發(fā)育的作用。
【具體實(shí)施方式】
[0029]卵巢早衰(P0F)以月經(jīng)改變、雌激素缺乏、FSH水平升高、雌激素水平下降為臨床特 點(diǎn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為40歲以前出現(xiàn)至少4個(gè)月以上閉經(jīng)，并有2次或以上血清FSH>40U/L(2 次檢查間隔1個(gè)月以上），雌二醇水平<73.2pmo 1 /L。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為40歲以前斷經(jīng)，月經(jīng)稀 少，漸至閉經(jīng)或忽然停經(jīng)，烘熱汗出，潮熱面紅，五心煩熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟或后足跟疼， 溲赤便干，形體消瘦，陰道干澀。B超示子宮偏小或兩側(cè)卵巢偏小，未發(fā)現(xiàn)卵泡或連續(xù)監(jiān)測僅 見極少數(shù)的未能發(fā)育的小卵泡，血清E2水平低下，F(xiàn)SH明顯升高，舌紅或有裂紋、苔少，脈細(xì) 數(shù)或帶弦。
[0030] 卵巢早衰占婦女總?cè)藬?shù)的1%~3.8%，是婦科內(nèi)分泌領(lǐng)域的常見病。由于此類患 者表現(xiàn)為早發(fā)或原發(fā)閉經(jīng)、雌激素低下所致的圍絕經(jīng)期癥狀及不孕，故屬中醫(yī)閉經(jīng)、早發(fā)絕 經(jīng)、絕經(jīng)前后諸證、不孕等范疇。由于腎虛沖任功能早衰，經(jīng)血的生成障礙致胞宮胞脈（血 海）空虛，無血可下而早發(fā)絕經(jīng)。《傅青主女科》云："經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸"。因婦女以血 為主，且"陰常不足，陽常有余"，故治療應(yīng)重在補(bǔ)腎養(yǎng)陰，活血調(diào)經(jīng)。補(bǔ)腎養(yǎng)陰方方中熟地滋 腎陰，益精髓為君藥。卵巢早衰從病因到病程到臨床表現(xiàn)都有明顯的異質(zhì)性，要進(jìn)行正確的 病因診斷，辨證與辨病相結(jié)合，采取相應(yīng)的治療對(duì)策，以改善健康或延緩性腺衰老。
[0031] 1.閉經(jīng)分為原發(fā)閉經(jīng)和繼發(fā)閉經(jīng)，繼發(fā)閉經(jīng)發(fā)生在40歲之前。通過對(duì)大樣本的P0F 患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)閉經(jīng)之前并沒有特征性的月經(jīng)異常的先兆。有的人是在規(guī)律的月經(jīng)后突然 閉經(jīng)，有的是停避孕藥或分娩以后閉經(jīng)，有的則在閉經(jīng)之前表現(xiàn)為月經(jīng)周期及經(jīng)期的紊亂。
[0032] 2.不孕部分患者因不孕就診而發(fā)現(xiàn)卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就診和苦惱的 主要原因。有原發(fā)不孕和繼發(fā)不孕，所以建議有卵巢早衰家族史者應(yīng)盡早計(jì)劃懷孕。
[0033] 3.低雌激素癥狀原發(fā)閉經(jīng)者低雌激素癥狀（潮熱和/或性交困難等）少見 (22.2%)，如果有也大多與既往用過雌激素替代治療有關(guān)，繼發(fā)閉經(jīng)者低雌激素癥狀常見 (85.6 % )。這與低雌激素癥狀是由雌激素撤退引起的理論相一致。這些低雌激素癥狀還包 括萎縮性陰道炎和尿頻、尿痛等萎縮性尿道炎。
[0034] 4.伴發(fā)的自身免疫性疾病的表現(xiàn)如Addison病、甲狀腺疾病、糖尿病、紅斑狼瘡、類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)和克隆病等。另外還有腎上腺功能不全的隱匿癥狀，如近期體重的減 輕、食欲減退、不明確的腹部疼痛、衰弱、皮膚色素沉著加重和嗜鹽。
[0035] 本發(fā)明補(bǔ)腎養(yǎng)陰，活血調(diào)經(jīng)。補(bǔ)腎養(yǎng)陰方中熟地滋腎陰，益精髓為君藥。山茱萸、何 首烏、菟絲子補(bǔ)益肝腎，養(yǎng)精血。紫草、赤芍活血化淤，行血養(yǎng)肝血，調(diào)沖任。淫羊藿補(bǔ)益肝 腎。女貞子、旱蓮草為二至丸，功效補(bǔ)腎養(yǎng)肝益精。柴胡滋陰清熱瀉火。葛根清熱生津，據(jù)現(xiàn) 代藥理研究葛根具有雌激素樣作用，對(duì)于婦女生殖內(nèi)分泌具有調(diào)節(jié)作用。諸藥合用共奏補(bǔ) 腎養(yǎng)陰活血，調(diào)養(yǎng)沖任功效。補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)中藥具有延緩性腺功能減退作用，又有促進(jìn)卵巢功能 恢復(fù)作用，同時(shí)補(bǔ)腎中藥對(duì)女性性腺軸功能有一定的調(diào)節(jié)作用，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ) 腎藥有促進(jìn)卵巢LH/HCG受體增加現(xiàn)象。中藥還可能有促進(jìn)FSH受體產(chǎn)生的作用，滋補(bǔ)肝腎、 益精養(yǎng)血中藥具有促卵泡發(fā)育的作用。
[0036] 雞血藤苦、甘，溫。歸肝、腎經(jīng)。主治：活血舒筋；養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。主手足麻木;肢體癱瘓； 風(fēng)濕痹痛；婦女有經(jīng)不調(diào)；痛經(jīng)；閉經(jīng)。功用：補(bǔ)血，活血，通絡(luò)。用于月經(jīng)不調(diào)，血虛萎黃，麻 木癱瘓，風(fēng)濕痹痛。《飲片新參》:去瘀血，生新血，流利經(jīng)脈。治暑痧，風(fēng)血痹癥?！冬F(xiàn)代實(shí)用中 藥》:為強(qiáng)壯性之補(bǔ)血藥，適用于貧血性之神經(jīng)麻痹癥，如肢體及腰膝酸痛，麻木不仁等。又 用于婦女月經(jīng)不調(diào)，月經(jīng)閉止等，有活血鎮(zhèn)痛之效。
[0037] 山茱萸，主治心下邪氣寒熱，溫中，逐寒溫痹，去三蟲，久服輕身有強(qiáng)陰益精、安五 臟、通九竅、止小便淋瀝之功；久服明目、強(qiáng)力長年。山茱萸，又名山芋肉、藥棗、實(shí)棗兒、棗 皮、肉棗等，為我國常用名貴中藥材，應(yīng)用歷史悠久。它以其補(bǔ)力平和、壯陽而不助火，滋陰 而不膩膈，收斂而不留邪等特殊功效被歷代醫(yī)學(xué)所喜用。張仲景以山茱萸為君創(chuàng)制了 "金匱 腎氣丸"。據(jù)化學(xué)分析，山茱萸含有生理活性較強(qiáng)的山茱萸甙、酒石酸、沒食子酸、蘋果酸、樹 酯、鞣質(zhì)和多種維生素等有效成分，具有增強(qiáng)免疫、抗炎、抗菌等藥理作用，是中醫(yī)臨床中常 用的一味藥。
[0038] 柴胡性味歸經(jīng):性微寒、味苦、辛、歸肝經(jīng)、膽經(jīng)，具疏肝利膽、疏氣解郁、散火之功 效。功能:透表泄熱，疏肝解郁，升舉陽氣。主治:治感冒發(fā)熱、寒熱虛勞發(fā)熱。小兒痘疹余熱， 面黃肌瘦腹部膨大，[3]瘧疾，肝郁氣滯，胸肋脹痛，脫肛，子宮脫落，月經(jīng)不調(diào)。《本草正》:〃 柴胡，用此者用其涼散，平肝之熱。其性涼，故解寒熱往來，肌表潮熱，肝膽火炎，胸脅痛結(jié)， 兼治瘡瘍，血室受熱;其性散，故主傷寒邪熱未解，溫病熱盛，少陽頭痛，肝經(jīng)郁證。
[0039]女貞子，味甘苦、性涼，歸肝腎經(jīng)，具有滋補(bǔ)肝腎、益陰養(yǎng)血之功。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證 明，女貞子內(nèi)含熊果酸、甘露醇、葡萄糖、脂肪油等，有強(qiáng)心、利尿和保肝作用，能使因化療引 起的白細(xì)胞下降數(shù)量升高，并對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌有抑制作用。女貞子中含有齊墩 果酸女貞子酸、女貞苷、熊果酸、硬脂酸、油酸、甘露醇、白樺脂醇、磷脂以及糖類如女貞子多 糖、阿拉伯糖、葡萄糖等，還含有15種氨基酸，11種微量元素及揮發(fā)油等。研究認(rèn)為女貞子有 降血糖及降血脂并有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，還有抗菌、抗病毒作用，女貞子煎劑對(duì)金黃色葡 萄球菌、福氏痢疾桿菌、傷寒桿菌、綠膿桿菌和大腸桿菌均有抑制作用。對(duì)B型腺病毒有中等 度抑制作用。升高白細(xì)胞:女貞子及其成分制劑對(duì)血細(xì)胞均有一定影響，它對(duì)因化療所致白 細(xì)胞下降有升高作用。含女貞子的復(fù)方也有升白細(xì)胞作用?？寡ㄗ饔?齊墩果酸可加快血 小板細(xì)胞的流動(dòng)性，減弱了血小板之間的碰撞，使之不易粘連和聚集，更不易在血管內(nèi)膜沉 積，減緩或防止血栓形成，又可降低脂質(zhì)內(nèi)膜的沉積，為防治老年人的血栓性疾病提供了部 分實(shí)驗(yàn)依據(jù)?？顾ダ咸岣呙庖吡Γ号懽蛹鍎┛墒剐∈竺庖咂鞴傩叵佟⑵⑴K重量增加；明顯 提高小鼠血清溶血素抗體活性，對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白介素-2的影響具有雙向調(diào)節(jié)作 用。女貞子具有顯著的免疫增強(qiáng)作用，清除自由基從而抗衰老。應(yīng)用女貞子防治：心血管疾 病、冠心病、高脂血癥、糖尿病、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥，慢性腎炎、慢性支氣管炎、頑 固性失眠、慢性苯中毒、腫瘤、營養(yǎng)不良、免疫功能低下癥、脂溢性皮炎
[0040] 丹皮，中藥名。為毛茛科植物牡丹干燥根皮。產(chǎn)于安徽、山東等地。秋季采挖根部， 除去細(xì)根，剝?nèi)「?，曬干。生用或炒用?！侗静菥V目》："滋陰降火，解斑毒，利咽喉，通小便血 滯。后人乃專以黃蘗治相火，不知丹皮之功更勝也。赤花者利，白花者補(bǔ)，人亦罕悟，宜分別 之。"現(xiàn)代研究，所含牡丹酚及其以外的糖苷類成分均有抗炎作用;牡丹皮的甲醇提取物有 抑制血小板作用；牡丹酚有鎮(zhèn)靜、降溫、解熱、鎮(zhèn)痛、解痙等中樞抑制作用及抗動(dòng)脈粥樣硬 化、利尿、抗?jié)兊茸饔谩?br>[0041] 丹參苦，微寒。歸心、肝經(jīng)。祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩。用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛 經(jīng)，癥瘕積聚，胸腹刺痛，熱痹疼痛，瘡瘍腫痛，心煩不眠。用于胸肋脅痛，風(fēng)濕痹痛，癥瘕結(jié) 塊，瘡瘍腫痛，跌仆傷痛，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，產(chǎn)后瘀痛等。治療胸肋疼痛、癥瘕結(jié)塊，以及 月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉經(jīng)痛具有良效?！毒V目》載:丹參，按《婦人明理論》云，四物湯治婦人病，不問 產(chǎn)前產(chǎn)后，經(jīng)水多少，皆可通用，惟一味丹參散，主治與之相同。蓋丹參能破宿血，補(bǔ)新血，安 生胎，落死胎，止崩中滯下，調(diào)經(jīng)脈。
[0042] 覆盆子植物可入藥，有多種藥物價(jià)值，其果實(shí)有補(bǔ)腎壯陽的作用。覆盆子油屬于不 飽和脂肪酸，可促進(jìn)前列腺分泌苛爾蒙。功效:補(bǔ)肝益腎，固精縮尿，明目。以大鼠、兔的陰道 涂片及內(nèi)膜切片作治療指標(biāo)，覆盆子似有雌激素樣作用。抑菌作用100%煎劑用平板打洞 法，對(duì)葡萄球菌有抑制作用，對(duì)霍亂弧菌也有抑制作用。雌激素樣作用大鼠、兔的陰道涂片 及內(nèi)膜切片等指標(biāo)表明，覆盆子似有雌激素樣作用。
[0043] 益母草味辛苦、涼?；钛?、祛淤、調(diào)經(jīng)、消水。治療婦女月經(jīng)不調(diào)，胎漏難產(chǎn)，胞衣不 下，產(chǎn)后血暈，瘀血腹痛，崩中漏下，尿血、瀉血，癰腫瘡瘍。益母草堿性皮下注射有中樞抑制 作用，MLD為0.4-0.6g/kg。兔靜脈注射益母草堿lmg/kg，可見尿量顯著增加。益母草堿在較 高濃度時(shí)能使兔血懸液發(fā)生溶血作用。益母草堿水浸液用試管稀釋法1:13-1:10，對(duì)許蘭氏 毛菌，羊毛樣小孢子菌、紅色表皮癬菌、星狀奴卡氏菌均有抑制作用。益母草煎劑用平板紙 片法，對(duì)大腸桿菌、志賀氏痢疾桿菌有抑制作用。益母草能去淤生新，活血調(diào)經(jīng)，含有硒、錳 等多種微量元素，能抗氧化、防衰老，具有相當(dāng)不錯(cuò)的益顏美容、抗衰防老功效。
[0044]葛根，中藥名。為豆科植物野葛的干燥根，習(xí)稱野葛。秋、冬二季采挖，趁鮮切成厚 片或小塊;干燥。甘、辛，涼。有解肌退熱，透疹，生津止渴，升陽止瀉之功。常用于表證發(fā)熱， 項(xiàng)背強(qiáng)痛，麻疹不透，熱病口渴，陰虛消渴，熱瀉熱痢，脾虛泄瀉。
[0045] 菟絲子：中藥菟絲子為雙子葉植物藥旋花科植物菟絲子、南方菟絲子、金燈藤等的 種子，能補(bǔ)腎益精、養(yǎng)肝明目、固胎止泄之功效。滋補(bǔ)肝腎、固精縮尿，安胎，明目，止瀉。用于 陽痿遺精、尿有余瀝、遺尿尿頻、腰膝酸軟、目昏耳鳴、腎虛胎漏、胎動(dòng)不安、脾腎胎漏、胎動(dòng) 不安、脾腎虛瀉;外治白癜風(fēng)。將原藥篩去泥肩，揀去雜質(zhì)，曬干。
[0046]熟地為玄參科植物地黃（學(xué)名：Rehmannia glutinosa)的塊根，又名熟地黃或伏 地，經(jīng)加工炮制而成。通常以酒、砂仁、陳皮為輔料經(jīng)反復(fù)蒸曬，至內(nèi)外色黑油潤，質(zhì)地柔軟 粘膩。切片用，或炒炭用。熟地又名熟地黃或伏地，屬玄參科植物，是一種上好中藥材，具有 補(bǔ)血滋陰功效，可用于血虛萎黃，眩暈，心悸失眠，月經(jīng)不調(diào)，崩漏等癥，亦可用于腎陰不足 的潮熱骨蒸、盜汗、遺精、消渴等癥，是虛證類非處方藥藥品六味地黃丸主要成分之一。
[0047] 五味子為木蘭科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz · )Baill ·或華中五味 子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果實(shí)。前者習(xí)稱"北五味子"，后者 習(xí)稱"南五味子"。秋季果實(shí)成熟時(shí)采摘，曬干或蒸后曬干，除去果梗及雜質(zhì)。唐等《新修本 草》載"五味皮肉甘酸，核中辛苦，都有咸味"，故有五味子之名。五味子分為南、北二種。古醫(yī) 書稱它室藉、玄及、會(huì)及，最早列于神農(nóng)本草經(jīng)上品中藥，能滋補(bǔ)強(qiáng)壯之力，藥用價(jià)值極高， 有強(qiáng)身健體之效，與瓊珍靈芝合用治療失眠。
[0048] 墨旱蓮草為中醫(yī)常用的養(yǎng)肝益腎、涼血止血藥物。對(duì)肝腎陰虛所致的頭昏目眩、牙 齒松動(dòng)、腰背酸痛、下肢痿軟諸癥以及血熱所致的多種出血證有良好療效。旱蓮草含有揮發(fā) 油、鞣質(zhì)、皂甙、旱蓮草素及維生素 A等化學(xué)成分。動(dòng)物試驗(yàn)有止血效果，體外試驗(yàn)對(duì)金黃色 葡萄球菌有抑制作用。
[0049] 淫羊藿為小檗科植物淫羊藿、箭葉淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鮮淫羊藿等多種淫羊藿 的莖葉。味性歸經(jīng)：辛、甘，溫。歸肝、腎經(jīng)主治功能：補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕。淫羊藿具有延 緩衰老、降血壓，降血糖，降血脂。改善腦缺血缺氧、降低血液黏度、抑制體外血栓形成、刺激 骨髓DNA的合成、增加外周血白細(xì)胞及骨髓造血干細(xì)胞的數(shù)量、提高免疫力、促進(jìn)骨骼生長、 預(yù)防骨質(zhì)疏松、抗炎，抗病毒，抗腫瘤、對(duì)抗抗癌藥物的副作用。
[0050] 中藥何首烏有生首烏與制首烏之分，直接切片入藥為生首烏，用黑豆煮汁拌蒸后 曬干入藥為制首烏。二者的功用有所不同：生首烏功能解毒、消癰、潤腸通便，常用于治療瘰 疬瘡癰、風(fēng)疹瘙癢、腸燥便秘;制首烏功能補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨，用于血虛萎黃、 眩暈耳鳴、須發(fā)早白、腰膝酸軟、肢體麻木、崩漏帶下、久瘧體虛等。本發(fā)明所采用的制首烏 是補(bǔ)腎益腎的佳品。
[0051] 赤芍，中藥名。為毛茛科植物赤芍或川赤芍的干燥根。春、秋二季采挖，除去根莖、 須根及泥沙，曬干。苦，微寒。歸肝經(jīng)。有清熱涼血，活血祛瘀的功效。赤芍是著名野生地道中 藥材，
[0052]外用：
[0053] 土茯苓甘淡，平。歸經(jīng):肝經(jīng)；胃經(jīng);脾經(jīng)。功能：解毒，除濕，利關(guān)節(jié)。主治：治梅毒， 淋濁，筋骨攣痛，腳氣，療疔瘡，癰腫，瘰疬，梅毒及汞中毒所致的肢體拘攣，筋骨疼痛?！侗静?正義》:土茯苓，利濕去熱，能入絡(luò)，搜剔濕熱之蘊(yùn)毒。其解d水銀、輕粉毒者，彼以升提收毒上 行，而此以滲利下導(dǎo)為務(wù)，故專治楊梅毒瘡，深入百絡(luò)，關(guān)節(jié)疼痛，甚至腐爛，又毒火上行，咽 喉痛潰，一切惡癥。
[0054] 蛇床子性辛、苦，溫;有小毒。歸腎經(jīng)。主治溫腎壯陽，燥濕，祛風(fēng)，殺蟲。用于陽痿， 宮冷，寒濕帶下，濕痹腰痛;外治外陰濕疹，婦人陰癢;滴蟲性陰道炎，是婦科外用良藥?！侗?草經(jīng)疏》載:蛇床子，味苦平;《別錄》辛甘無毒;今詳其氣味，當(dāng)必兼溫燥，陽也。故主婦人陰 中腫痛，男子陰痿濕癢，除痹氣，利關(guān)節(jié)，惡瘡?！秳e錄》溫中下氣，令婦人子服熱，男子陰強(qiáng)， 令人有子。蓋以舌能除濕，溫能散寒，辛能潤腎，甘能益脾，故能除婦人男子一切虛寒濕所生 病。寒濕既除，則病去，性能益陽，故能已疾，而又有補(bǔ)益也。
[0055] 苦參性苦，寒。歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)清熱燥濕，殺蟲，利尿。用于熱痢，便血，黃 疸尿閉，赤白帶下，陰腫陰癢，濕疹，濕瘡，皮膚瘙癢，疥癬麻風(fēng);外治霉菌性陰道炎，常與黃 柏結(jié)合使用，是治療陰道炎的外用婦科良藥。
[0056] 艾葉辛、苦，溫，無毒；歸肝、脾、腎經(jīng)。散寒止痛，溫經(jīng)止血。用于少腹冷痛，經(jīng)寒不 調(diào)，宮冷不孕，吐血，衄血，崩漏經(jīng)多，妊娠下血;外治皮膚瘙癢，脫皮。理氣血，逐寒濕;溫經(jīng)， 止血，安胎。治心腹冷痛，泄瀉轉(zhuǎn)筋，久痢，吐衄，下血，月經(jīng)不調(diào)，崩漏，帶下，胎動(dòng)不安，癰 瘍，疥癬?！秳e錄》:主灸百病?？勺骷澹瓜铝?，吐血，下部匿瘡，婦人漏血。利陰氣，生肌肉，辟 風(fēng)寒，使人有子。陶弘景:搗葉以灸百病，亦止傷血。
[0057] 青黛性味:咸，寒。歸經(jīng):入肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)。功能：清熱，涼血消斑，解毒，清肝瀉 火，定驚。主治：治溫病熱盛，斑疹，吐血、咯血，小兒驚癇，瘡腫，丹毒，蛇蟲咬傷?！侗静萁?jīng) 疏》："青黛，解毒除熱，固其所長，古方多有用之于諸血證者，使非血分實(shí)熱，而病生于陰虛 內(nèi)熱，陽無所附，火氣因虛上炎，發(fā)為吐衄咯唾等證，用之非宜。血得寒則凝，凝則寒熱交作， 胸膈或痛，愈增其病矣。"《本經(jīng)逢原》："青黛，瀉肝膽，散郁火，治溫毒發(fā)斑及產(chǎn)后熱痢下重， 《千金》藍(lán)青丸用之，天行寒熱頭痛，水研服之。與藍(lán)同類，而止血拔毒殺蟲之功，似勝于藍(lán)。 又治噎膈之疾，取其化蟲之力也。和溺白、冰片，吹片，吹口疳最效。"
[0058] 冰片味辛、苦，微寒;歸心、肝、肺經(jīng);清香宣散，具有開竅醒神，清熱散毒，明目退翳 的功效，主治熱病高熱神昏，中風(fēng)痰厥驚癇，暑濕蒙蔽清竅，喉痹耳聾，口瘡齒腫，瘡癰疳痔， 目赤腫痛，翳膜遮睛。通諸竅，散郁火，去翳明目，消腫止痛，清熱散毒，散火解毒。治乳腺結(jié) 塊，中風(fēng)口噤，熱病神昏，驚癇痰迷，氣閉耳聾，喉痹，口瘡，中耳炎，癰腫，痔瘡，目亦翳膜，蟯 蟲病?！秳e錄》:〃婦人難產(chǎn)，取龍腦研末少許，以新汲水調(diào)服。〃《唐本草》:〃主心腹邪氣，風(fēng)濕 積聚，耳聾。明目，去目赤膚翳?！ā逗Ｋ幈静荨?〃主內(nèi)外障眼，三蟲，治五痔，明目，鎮(zhèn)心，秘 精
[0059] 白芨性苦、甘、澀，微寒。歸肺、肝、胃經(jīng)。功能主治收斂止血，消腫生肌。用于咳血吐 血，外傷出血，瘡瘍腫毒，皮膚皸裂;肺結(jié)核咳血，潰瘍病出血?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》："主癰腫、惡 瘡、敗疽，傷陰死肌，胃中邪氣"；《本草綱目》："氣味(根)苦、平、無毒。
[0060] 紫草性味:苦，寒，歸經(jīng):入心包絡(luò)、肝經(jīng)。功能主治:涼血，活血，清熱，解毒。治溫?zé)?斑疹，濕熱黃疸，紫癜，吐、衄、尿血，淋濁，熱結(jié)便秘，燒傷，濕疹，丹毒，癰瘍。《本經(jīng)》:〃主心 腹邪氣，五疸，補(bǔ)中益氣，利九竅，通水道?！?br>[0061 ] 小米草，學(xué)名：Euphrasia pectinata Ten，為一年生草本植物，全草具藥用價(jià)值。 小米草提取物為小米草的全草的地上部分，具有去眼袋、消疲勞的功效。味苦；性微寒，歸 經(jīng)，歸膀胱經(jīng)，功能主治清熱解毒;利尿。主熱病口渴;頭痛;肺熱咳嗽;咽喉腫痛;熱淋;小便 不利；□瘡;癰腫。
[0062] 夏枯草辛、苦，寒。歸肝、膽經(jīng)。功效:清熱瀉火，明目，散結(jié)消腫。目赤腫痛、頭痛眩 暈、目珠夜痛。本品苦寒主入肝經(jīng)，善瀉肝火以明目。用治肝火上炎，目赤腫痛，可配桑葉、菊 花、決明子等藥用。本品清肝明目之中，略兼養(yǎng)肝，配當(dāng)歸、枸杞子，可用于肝陰不足，目珠疼 痛，至夜尤甚者;亦可配香附、甘草用，如夏枯草散(《張氏醫(yī)通》）。瘰疬、癭瘤。本品味辛能散 結(jié)，苦寒能泄熱，常配貝母、香附等藥用以治肝郁化火，痰火凝聚之瘰疬，如夏枯草湯(《外科 正宗》）；用治癭瘤，則常配昆布、玄參等用，如夏枯草膏(《醫(yī)宗金鑒》）。
[0063] 本發(fā)明內(nèi)服丸劑的制備步驟為:取赤芍1500g，雞血藤1500g，山茱萸1500g，益母草 1500g，柴胡1500g，紫草1500g，熟地1500g，女貞子1500g，旱蓮草1500g，五味子1500g，覆盆 子1500g，菟絲子1500g，淫羊藿1500g，丹皮1500g，葛根1500g，加水浸泡30分鐘至1小時(shí)，加 熱煮沸30~40分鐘，過濾，濾液備用;濾渣加水，第二次加熱，煮沸30~40分鐘，過濾，濾液備 用；濾渣再加水，第三次加熱煮沸30~40分鐘，過濾；將三次濾液合在一起，加熱濃縮至膏 狀，用烘箱干燥后，成細(xì)粉，摻蜂蜜搓成丸劑。
[0064]本發(fā)明內(nèi)服膠囊劑的制作過程為:取赤芍1200g，雞血藤1100g，山茱萸1100g，益母 草1200g，柴胡1100g，紫草1100g，熟地1200g，女貞子1200g，旱蓮草1200g，五味子1200g，覆 盆子1200g，菟絲子1200g，淫羊藿1200g，丹皮1100g，葛根1200g，將原料晾曬，切成粗粒，然 后浸泡于乙醇中2小時(shí)。然后加熱提取2次，每次1-2小時(shí)，合并提取液，靜置后去上清液，然 后100-120目濾過，再經(jīng)截流分子量為5000-10000的超濾柱超濾，超濾液減壓濃縮相對(duì)密度 為80°C時(shí)1.36的浸膏，靜置備用，成為組分1。再將上述乙醇提取過的原料藥的藥渣加10倍 量水，加熱回流提取2次，每次1~2小時(shí)，將2次提取液合并靜置，成為組分2。將組分1和組分 2的合并，然后放入減壓濃縮罐內(nèi)，減壓回收乙醇，濃縮至藥液濃度為0.6g生藥/mL，抽濾至 濾液的相對(duì)密度為20°C時(shí)1.06;上述濾液經(jīng)體積為10L的大孔吸附樹脂柱吸附后，用10倍樹 脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的95%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫 液，去除溶劑，得到藥粉干燥后裝入膠囊。
[0065] 本發(fā)明栓劑的制備方法:將白芨1000g、青黛1000g、冰片1000g用蒸餾法汽化成結(jié) 晶，然后粉碎，過100-120目篩，作為組分1備用;再將其余原料藥紫草1000g，苦參1000g，蛇 床子1000g，土茯苓1000g，艾葉1000g，夏枯草1000g，小米草1000g切碎，將其浸泡置于有蓋 不銹鋼桶內(nèi)，加70%乙醇液，質(zhì)量為粗顆粒的0.8-1倍，攪拌均勻，濕潤密閉放置1小時(shí)以上， 使充分膨脹;將滲漉筒底部濾板用紗布袋包裹鋪平后再將濕潤膨脹后的藥物樣品拌松弄 散，然后用不銹鋼勺盛粉，均勻的裝入滲漉筒，裝10-12厘米厚，用T型棒壓勻，再按上述操 作，一層一層的裝入，適當(dāng)加壓，藥粉填裝不得超過滲漉筒的2/3高處;藥粉面上蓋不銹鋼孔 板壓牢，打開滲漉筒下面的放料閥，并放一容器，然后緩緩加入70%乙醇液;待排出藥粉粉 粒之間的空氣，并有乙醇流出約20L左右，關(guān)閉放料閥，蓋上漉筒、浸漬24小時(shí)，然后開放料 閥進(jìn)行滲漉，控制滲漉速度一般為l〇〇〇g藥材每分鐘流出2~3ml，濾液放入貯液缸內(nèi)，并將 排空時(shí)的乙醇液倒入貯液缸;將滲濾液合并靜置，作為組分2;組分1組分2混合成藥膏;選取 基質(zhì)50°C~60°C加熱融化，加入上述得到的藥膏冷卻定型制成類彈頭狀栓劑，紫外線殺毒。 所述栓劑所用的基質(zhì)選自：半合成脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、羊毛脂中的一種或 多種;所述基質(zhì)在溫度50 °C~60°C條件下加熱融化，加入所述制備方法制得的藥物膏體，水 浴攪拌均勻，混合成粘稠的液體，灌注在塑料定型管內(nèi)，插入棉栓，冷卻定型制成子彈頭狀 栓劑;所述棉栓為尾部帶有棉線的棉栓。
[0066] 所述栓劑的具體用法如下:將本發(fā)明藥物栓劑除去塑料外殼，取出藥栓，拉出尾部 棉線，將藥栓納入陰道底部，每晚一次，棉線留在體外，次日晨起拉出棉栓，連續(xù)用藥7天為 一療程。
[0067] 毒理學(xué)試驗(yàn)：
[0068]試驗(yàn)例1:本發(fā)明急性毒性試驗(yàn) [0069] 一、試驗(yàn)材料：
[0070] 動(dòng)物：昆明種小鼠，體重21_24g，雌雄各半，山東大學(xué)生物試驗(yàn)室育種。藥物:本發(fā) 明內(nèi)服膠囊劑。
[0071] 二、方法：
[0072] 1、LD50計(jì)算:采用改良寇氏法，將小鼠隨機(jī)分成5組，每組10只，雌雄各半，將栓劑 溶解，配成最大濃度，按小鼠最大允許容量給藥，所給劑量按生藥量依次為18，14.4，11.5， 9.2,7.4( 8.1^-1)，在動(dòng)物禁食(不禁水）18小時(shí)后，一日內(nèi)分兩次給藥（間隔半小時(shí)），每次 0.5ml，治療動(dòng)物死亡情況。
[0073] 2、最大耐受劑量測定(MTD值）：取小鼠20只，雌雄各10只。將栓劑加蒸餾水溶解，配 成最高濃度，按動(dòng)物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽動(dòng)為準(zhǔn)。在動(dòng)物禁食(不禁水)18小時(shí) 后，一日內(nèi)分兩次給藥（間隔半小時(shí)），每次0.5ml (每ml含生藥0.36g)，總藥量為18g生藥/ kg. d，相當(dāng)臨床成人50Kg體重用量的300倍。給藥后連續(xù)治療7天。
[0074]三、試驗(yàn)結(jié)果：
[0075]在LD50計(jì)算中當(dāng)用最大允許濃度和最大允許容量給予小鼠時(shí)（18g/Kg. d)，未見小 鼠死亡，即未測出LD50,只可求最大耐受劑量，在7天治療期中，動(dòng)物其食欲、活動(dòng)、毛色、精 神狀態(tài)等皆正常，發(fā)育正常，未見有死亡。即選用相當(dāng)于臨床劑量的300倍藥量，并無不良反 應(yīng)發(fā)生，表明急性毒性極小，MTD> 18g/Kg. d。
[0076] 試驗(yàn)例2:本發(fā)明急性皮膚刺激試驗(yàn)報(bào)告
[0077] 1、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?檢測本發(fā)明栓劑對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物皮膚的刺激/腐蝕作用和強(qiáng)度 [0078] 2、材料和方法：
[0079] 2.1.受試物:名稱:本發(fā)明栓劑(實(shí)施例3方法制得）
[0080] 2.2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:壹級(jí)大耳白種家兔，10只，雌性，體重2.1-2.3kg;由青島大學(xué)醫(yī)學(xué) 院生物系實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供；
[0081 ] 2.3.試驗(yàn)方法：
[0082]選用皮膚完好的健康家兔10只，于試驗(yàn)前24小時(shí)將其背部脊柱兩側(cè)被毛剪掉，去 毛面積左、右各約4cmX 4cm。試驗(yàn)時(shí)取受試物0.2ml涂于2.5cmX 2.5cm的二層紗布上，敷貼 于一側(cè)去毛皮膚表面，油紙覆蓋，膠布固定。另一側(cè)皮膚作為空白對(duì)照。封閉4小時(shí)后，去除 覆蓋物，并用溫水清洗去殘留受試物，于去除受試物后的1、24和48小時(shí)治療涂抹部位皮膚 反應(yīng)，并評(píng)分。
[0083] 3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物皮膚未出現(xiàn)任何紅斑，紅腫，發(fā)炎現(xiàn)象。
[0084] 4、小結(jié):根據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》（1999)中皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判定，本發(fā)明軟膏 劑對(duì)動(dòng)物皮膚刺激強(qiáng)度屬無刺激性。
[0085]實(shí)施例3:陰道粘膜刺激試驗(yàn)結(jié)果 [0086] 1.試驗(yàn)方法：
[0087]實(shí)驗(yàn)動(dòng)物檢疫3天后，選用18只上述健康家兔，隨機(jī)分為三組，每組各6只，分別為： 空白對(duì)照、賦形劑對(duì)照、本發(fā)明栓劑組(按應(yīng)用液5倍濃度）。分別用適當(dāng)大小的滅菌棉條浸 以滅菌生理鹽水和受試物置于賦形劑對(duì)照組和受試物組動(dòng)物陰道內(nèi)，與陰道粘膜接觸6小 時(shí)，24小時(shí)后處死動(dòng)物。取出局部陰道組織，治療病變情況。
[0088] 2、試驗(yàn)結(jié)果:陰道粘膜刺激試驗(yàn)結(jié)果
[0089]
[0090]實(shí)施例4:皮膚過敏試驗(yàn)結(jié)果
[0091]用本發(fā)明栓劑，進(jìn)行誘導(dǎo)和激發(fā)接觸試驗(yàn)，在24小時(shí)和48小時(shí)后治療試驗(yàn)小鼠，均 不見皮膚有紅斑及水腫等現(xiàn)象，與陰性對(duì)照組無差異。結(jié)果表明，該栓劑對(duì)皮膚反應(yīng)強(qiáng)度近 于零，即無皮膚變態(tài)反應(yīng)。
[0092]實(shí)施例5:長期毒性實(shí)驗(yàn)資料 [0093] 1、實(shí)驗(yàn)方法
[0094] 將豚鼠隨機(jī)份成4組，每組15只。在豚鼠背部脊柱兩側(cè)將脫毛劑均勻涂上，使其脫 毛范圍約40平方厘米。洗凈脫毛劑，治療24小時(shí)后每組豚鼠分別涂本發(fā)明栓劑溶液0.2、0.4 和0.8ml，分別含生藥92、184和368mg，另一組涂溶媒0.8ml每日二次，連續(xù)30天，治療豚鼠的 一般情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物進(jìn)行血液學(xué)、血液生化及病理學(xué)檢查。
[0095] 2、結(jié)果
[0096] 上述三組用藥豚鼠軀干去毛區(qū)，未見局部皮膚有水腫、充血、紅斑、出血點(diǎn)及潰瘍。 用藥組與對(duì)照組動(dòng)物毛發(fā)色澤、攝食、四肢活動(dòng)等對(duì)照組無明顯差異，血液生化檢查，用藥 組與對(duì)照組均在正常范圍。病理組織學(xué)檢查，實(shí)驗(yàn)各組心、肝、腎及局部皮膚均未見明顯病 變。提示，本發(fā)明中藥栓劑長期用藥對(duì)局部皮膚及全身重要臟器均未見明顯的毒性作用。 [0097]試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明中藥栓劑實(shí)驗(yàn)安全。該藥對(duì)乙型鏈球菌、金黃色葡萄球菌、 大腸桿菌的最小抑制濃度為1:150,淋球菌為1:150,白色念珠菌為1:300,對(duì)1:20稀釋度時(shí) 的殺滅時(shí)間為5分鐘，1:50時(shí)為10分鐘，1:100時(shí)為20分鐘，1:200時(shí)為40分鐘，1:400時(shí)為8小 時(shí)。
[0098] 臨床試驗(yàn)：
[0099]自2014年1月-2015年11月，我們自擬補(bǔ)腎養(yǎng)陰方治療卵巢早衰40例，療效較好，報(bào) 告如下。
[0100] 1臨床資料
[0101] 共80例，均為40歲以前繼發(fā)閉經(jīng)、FSH升高者。年齡17~39歲，平均(33.3±6.8)歲； 閉經(jīng)1~11年，平均（3.6±3.7)年。閉經(jīng)之前有月經(jīng)稀發(fā)，或不規(guī)則出血，或頻發(fā)或月經(jīng)量 少，或突然閉經(jīng)。其中3例初潮1~3年即閉經(jīng)，有2例有服中藥雷公藤史，1例患白癜風(fēng)服西藥 (具體不詳）；2~5年后閉經(jīng)，有6例有慢性盆腔炎史。有3例其母在40歲以前閉經(jīng)。有3例繼發(fā) 性不孕，1例原發(fā)性不孕。均有潮熱、出汗、焦慮、抑郁、失眠或記憶力減退，或陰道干澀，性交 痛或尿頻尿急等癥狀。80例隨機(jī)分為中藥組與西藥組。
[0102] 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為40歲以前出現(xiàn)至少4個(gè)月以上閉經(jīng)，并有2次或以上血清FSH> 40U/L(2次檢查間隔1個(gè)月以上），雌二醇水平<73.2pmol/L。
[0103] 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為40歲以前斷經(jīng)，月經(jīng)稀少，漸至閉經(jīng)或忽然停經(jīng)，烘熱汗出，潮熱 面紅，五心煩熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟或后足跟疼，溲赤便干，形體消瘦，陰道干澀。B超示子 宮偏小或兩側(cè)卵巢偏小，未發(fā)現(xiàn)卵泡或連續(xù)監(jiān)測僅見極少數(shù)的未能發(fā)育的小卵泡，血清E 2 水平低下，F(xiàn)SH明顯升高，舌紅或有裂紋、苔少，脈細(xì)數(shù)或帶弦。
[0104] 2治療方法
[0105]中藥組用補(bǔ)腎養(yǎng)陰方。藥用熟地12g、赤芍13g、紫草12g、山茱萸llg、五味子llg、柴 胡12g、女貞子13g、旱蓮草12g、制首烏12g、仙茅13g、淫羊藿12g、英絲子12g、葛根15g，丹皮 12g。每日1劑，日服2次，3個(gè)月為一療程。
[0106] 西藥組用倍美力，每次0.625mg，每日1次，連服22天;第18天加服安宮黃體酮，每日 1次，每次l〇mg，月經(jīng)來潮第5天或月經(jīng)未來潮則停藥第7天再繼續(xù)服藥。連服3個(gè)月為一療 程。
[0107] 兩組均治療1個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)結(jié)果。
[0108] 3觀察方法
[0109] 治療前后臨床癥狀及月經(jīng)周期、經(jīng)量的變化，血清性激素的變化，超聲示子宮卵巢 的體積，子宮內(nèi)膜厚度變化。血FSH、E2由本院免疫室檢驗(yàn)，采用熒光酶聯(lián)免疫法，試劑由法 國生物梅里埃公司出品，彩超為日本Nanil7。統(tǒng)計(jì)計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。 [0 110] 4療效標(biāo)準(zhǔn)
[0111] 顯效：臨床癥狀及體征消失，內(nèi)分泌檢查血清激素正常，月經(jīng)來潮且連續(xù)2次以上 正常行經(jīng)，排卵功能恢復(fù)或妊娠。好轉(zhuǎn):主要癥狀及體征明顯減輕，月經(jīng)恢復(fù)來潮，但周期不 正常，內(nèi)分泌檢查血清激素好轉(zhuǎn)或接近正常。無效:癥狀、體征及內(nèi)分泌檢查無明顯改善。
[0112] 5治療結(jié)果
[0113] 兩組療效比較:兩組療效比較無顯著性差異(P>0.05)。見表1。
[0114] 表1兩組療效比較例（％)
[0115]
L0116J 兩組血清性激素變化：血清E2明顯升高，F(xiàn)SH明顯降低，兩組治療前后比較有顯著 性差異(P<〇.〇5);
[0117]兩組治療后比較無顯著性差異。
[0118]表2兩組血清性激素指標(biāo)比較(-X土s)
[0119]
[0121] 兩組用藥后不良反應(yīng)比較：中藥組的不良反應(yīng)低于西藥組，兩組比較有顯著性差 異，（Ρ<0·05)，見表3。
[0122] 表3兩組用藥后不良反應(yīng)比較例
[0123]
[0124] ~兩組癥狀改善比較:兩組癥狀消失率比較有顯著性差異(Ρ<0.05)，見表4。
[0125] 表4兩組癥狀改善比較例（％ )
[0126]
[0」"」 uwrti
[0128] 卵巢早衰占婦女總?cè)藬?shù)的1%~3.8%，是婦科內(nèi)分泌領(lǐng)域的常見病。由于此類患 者表現(xiàn)為早發(fā)或原發(fā)閉經(jīng)、雌激素低下所致的圍絕經(jīng)期癥狀及不孕，故屬中醫(yī)閉經(jīng)、早發(fā)絕 經(jīng)、絕經(jīng)前后諸證、不孕等范疇。由于腎虛沖任功能早衰，經(jīng)血的生成障礙致胞宮胞脈（血 海）空虛，無血可下而早發(fā)絕經(jīng)?！陡登嘀髋啤吩疲?經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸"。因婦女以血 為主，且"陰常不足，陽常有余"，故治療應(yīng)重在補(bǔ)腎養(yǎng)陰，活血調(diào)經(jīng)。補(bǔ)腎養(yǎng)陰方方中熟地滋 腎陰，益精髓為君藥。山茱萸、何首烏、菟絲子補(bǔ)益肝腎，養(yǎng)精血。紫草、生蒲黃活血化淤，行 血養(yǎng)肝血，調(diào)沖任。淫羊藿補(bǔ)益肝腎。女貞子、旱蓮草為二至丸，功效補(bǔ)腎養(yǎng)肝益精。銀柴胡 滋陰清熱瀉火。葛根清熱生津，據(jù)現(xiàn)代藥理研究葛根具有雌激素樣作用，對(duì)于婦女生殖內(nèi)分 泌具有調(diào)節(jié)作用。諸藥合用共奏補(bǔ)腎養(yǎng)陰活血，調(diào)養(yǎng)沖任功效。補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)中藥具有延緩性腺 功能減退作用，又有促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)作用，同時(shí)補(bǔ)腎中藥對(duì)女性性腺軸功能有一定的調(diào) 節(jié)作用，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎藥有促進(jìn)卵巢LH/HCG受體增加現(xiàn)象。中藥還可能有促 進(jìn)FSH受體產(chǎn)生的作用，滋補(bǔ)肝腎、益精養(yǎng)血中藥具有促卵泡發(fā)育的作用。用補(bǔ)腎藥在去勢 小鼠身上有雌激素樣反應(yīng)，故認(rèn)為中藥可調(diào)節(jié)人類卵泡發(fā)育和排卵。
[0129] 卵巢早衰從病因到病程到臨床表現(xiàn)都有明顯的異質(zhì)性，要進(jìn)行正確的病因診斷， 辨證與辨病相結(jié)合，采取相應(yīng)的治療對(duì)策，以改善健康或延緩性腺衰老?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，補(bǔ) 腎調(diào)沖中藥有增強(qiáng)體質(zhì)，調(diào)節(jié)性腺軸及免疫功能，甚或延緩性腺衰老作用。臨床表明，補(bǔ)腎 養(yǎng)陰方臨床應(yīng)用安全、有效，治療卵巢早衰療效肯定，不良反應(yīng)少，在保護(hù)、恢復(fù)卵巢功能方 面有一定的作用，其療效等同于單純西藥治療，并且毒副作用較小，價(jià)格便宜。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療婦女卵巢早衰的中藥組合物的制備方法，其特征在于，所述中藥組合物包 括內(nèi)服藥物和外用藥物； 所述內(nèi)服藥物為膠囊劑，其制備步驟包括： a、 取原料藥放入乙醇中浸泡，熱提取2次，為組分1; b、 藥渣加水提取2次，濃縮過濾，為組分2; c、 將上述兩種組分合并，濃縮，干燥成粉末裝入膠囊。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述治療婦女卵巢早衰的中藥組合物的制備方法，其特征在于，所述 步驟a中，取原料藥加入5-10倍量的乙醇中浸泡1-2小時(shí)，加熱提取2次，每次1-2小時(shí)，合并 提取液，靜置后去上清液，然后100-120目濾過，再經(jīng)截流分子量為5000-10000的超濾柱超 濾，超濾液減壓濃縮相對(duì)密度為80°C時(shí)1.36的浸膏，靜置備用，成為組分1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述治療婦女卵巢早衰的中藥組合物的制備方法，其特征在于，所述 步驟b中，上述乙醇提取過的原料藥的藥渣加重量10倍量水，加熱回流提取2次，每次1~2小 時(shí)，將2次提取液合并靜置，成為組分2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述治療婦女卵巢早衰的中藥組合物的制備方法，其特征在于，所述 步驟c中，將組分1和組分2的合并，然后放入減壓濃縮罐內(nèi)，減壓回收乙醇，濃縮至藥液濃度 為0.6g生藥/mL，抽濾至濾液的相對(duì)密度為20°C時(shí)1.06;上述濾液經(jīng)體積為10L的大孔吸附 樹脂柱吸附后，用10倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的95%乙 醇洗脫，收集乙醇洗脫液，去除溶劑，得到藥粉干燥后裝入膠囊。5. -種治療婦女卵巢早衰的中藥組合物的制備方法，其特征在于，所述中藥組合物包 括內(nèi)服藥物和外用藥物； 所述外用藥物為栓劑，其制備方法包括： a. 取白芨、青黛、冰片用蒸餾法汽化成結(jié)晶，粉碎過細(xì)篩待用，作為組分1; b. 將其余原料用乙醇萃取，濃縮，作為組分2; c. 將組分1、組分2混合后加基質(zhì)調(diào)和，定型制成栓劑，殺菌裝袋。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述治療婦女卵巢早衰的中藥組合物的制備方法，其特征在于，所述 步驟a中，先將原料藥白芨、青黛、冰片用水蒸氣法蒸餾，得到結(jié)晶物，然后粉碎，過100-120 目篩，作為組分1備用;所述步驟b中，再將其余原料藥切碎，將其浸泡置于有蓋不銹鋼桶內(nèi)， 加70%乙醇液，質(zhì)量為粗顆粒的0.8-1倍，攪拌均勻，濕潤密閉放置1小時(shí)以上，使充分膨脹； 將滲漉筒底部濾板用紗布袋包裹鋪平后再將濕潤膨脹后的藥物樣品拌松弄散，然后用不銹 鋼勺盛粉，均勻的裝入滲漉筒，裝10-12厘米厚，用T型棒壓勻，再按上述操作，一層一層的裝 入，適當(dāng)加壓，藥粉填裝不得超過滲漉筒的2/3高處;藥粉面上蓋不銹鋼孔板壓牢，打開滲漉 筒下面的放料閥，并放一容器，然后緩緩加入70%乙醇液;待排出藥粉粉粒之間的空氣，并 有乙醇流出約20L左右，關(guān)閉放料閥，蓋上漉筒、浸漬24小時(shí)，然后開放料閥進(jìn)行滲漉，控制 滲漉速度一般為l〇〇〇g藥材每分鐘流出2~3ml，濾液放入貯液缸內(nèi)，并將排空時(shí)的乙醇液倒 入貯液缸;將滲濾液合并靜置，作為組分2;組分1組分2混合成藥膏;選取基質(zhì)50°C~60°C加 熱融化，加入上述得到的藥膏冷卻定型制成類彈頭狀栓劑，紫外線殺毒。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述治療婦女卵巢早衰的中藥組合物的制備方法，其特征在于，所述 栓劑所用的基質(zhì)選自：半合成脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、羊毛脂中的一種或多種； 所述基質(zhì)在溫度50°C~60°C條件下加熱融化，加入所述制備方法制得的藥物膏體，水浴攪 拌均勻，混合成粘稠的液體，灌注在塑料定型管內(nèi)，插入棉栓，冷卻定型制成子彈頭狀栓劑； 所述棉栓為尾部帶有棉線的棉栓。8. -種治療婦女卵巢早衰的中藥組合物，其特征在于，由內(nèi)服藥物和外用藥物組成， 所述內(nèi)服藥物包括以下重量份的原料藥:赤芍10~20份，雞血藤10~20份，山茱萸10~ 20份，益母草10~20份，柴胡10~20份，紫草10~20份，熟地10~20份，女貞子10~20份，旱 蓮草10~20份，五味子10~20份，覆盆子10~20份，英絲子10~20份，淫羊藿10~20份，丹皮 10~20份，葛根10~20份； 所述外用藥物包括以下重量份數(shù)的原料藥:紫草10~20份，苦參10~20份，蛇床子10~ 20份，土茯苓10~20份，白芨10~20份，艾葉10~20份，青黛10~20份，夏枯草10~20份，冰 片10~20份，小米草10~20份。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述治療婦女卵巢早衰的中藥組合物，其特征在于，所述內(nèi)服藥物還 包括以下重量份的原料藥:赤芍10~15份，雞血藤10~15份，山茱萸10~15份，益母草10~ 15份，柴胡10~15份，紫草10~15份，熟地10~15份，女貞子10~15份，旱蓮草10~15份，五 味子10~20份，覆盆子10~20份，菟絲子10~20份，淫羊藿10~20份，丹皮10~20份，葛根10 ~20份； 所述外用藥物還包括以下重量份數(shù)的原料藥:紫草10~15份，苦參10~15份，蛇床子10 ~15份，土茯苓10~15份，白芨10~15份，艾葉10~20份，青黛10~20份，夏枯草10~20份， 冰片10~20份，小米草10~20份。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述治療婦女卵巢早衰的中藥組合物，其特征在于，所述內(nèi)服藥物 也包括以下重量份的原料藥:赤芍10~20份，雞血藤10~20份，山茱萸10~20份，益母草10 ~20份，柴胡10~20份，紫草10~20份，熟地10~20份，女貞子10~20份，旱蓮草10~20份， 五味子10~15份，覆盆子10~15份，英絲子10~15份，淫羊藿10~15份，丹皮10~15份，葛根 10~15份； 所述外用藥物也包括以下重量份數(shù)的原料藥:紫草10~20份，苦參10~20份，蛇床子10 ~20份，土茯苓10~20份，白芨10~20份，艾葉10~15份，青黛10~15份，夏枯草10~15份， 冰片10~15份，小米草10~15份。
【文檔編號(hào)】A61K36/804GK106038802SQ201610443754
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月21日
【發(fā)明人】楊高林
【申請(qǐng)人】楊高林