一種治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑，是由以下重量百分?jǐn)?shù)的原料和輔料組成的：復(fù)方黃柏流浸膏，5％；泊洛沙姆407，17～21％；泊洛沙姆188，2～4％；Transcutol P，3～10％；防腐劑，0～0.2％；余量為水。制備方法為：向復(fù)方黃柏流浸膏中加入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、Transcutol P、防腐劑和水，攪拌均勻，于4℃放置至呈可自由流動的半透明溶液，即得。本發(fā)明的復(fù)方黃柏液灌腸劑，通過直腸給藥治療結(jié)直腸炎，具有起效快，生物利用度高，使用方便、安全等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】
-種治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑及其制備方法，屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 當(dāng)今社會，隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣也發(fā)生了很大的變化， 結(jié)直腸疾病的發(fā)病率也呈逐年增高的趨勢，結(jié)直腸癌的發(fā)病率已經(jīng)成為惡性腫瘤的第Ξ 位。結(jié)直腸炎是W結(jié)腸、直腸黏膜慢性彌漫性炎癥為病理表現(xiàn)的一種消化道疾病，臨床主要 表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、反復(fù)黏液血便，急性危重患者還可表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、肝功 能受損、血栓栓塞、屯、肌病變等腸外表現(xiàn)及低蛋白血癥、發(fā)熱、電解質(zhì)素亂等全身表現(xiàn)，病程 遷延不愈，復(fù)發(fā)率高。目前，由于尚缺乏特異性措施治療本病，并發(fā)癥亦較嚴(yán)重，世界衛(wèi)生組 織把它定為現(xiàn)代難治病。
[0003] 中醫(yī)藥對結(jié)直腸炎的治療，方法繁多，有內(nèi)服、內(nèi)外合治、中西醫(yī)結(jié)合、灌腸治療 等，可采用一種方法治療，也可幾種方法綜合治療。結(jié)腸或直腸的感染或病變的局部給藥更 優(yōu)于口服途徑，因為制劑直接施用于作用部位，因此能夠迅速到達(dá)病灶部位并起效。根據(jù)技 術(shù)發(fā)展的水平，活性物質(zhì)的局部遞送優(yōu)選利用栓劑、灌腸劑和泡沫劑通過直腸給藥實現(xiàn)。中 藥灌腸可W使藥物充分作用于病變部位，提高藥物作用濃度，使藥物能夠獲得很好的擴(kuò)散 效果，從而可W到達(dá)更遠(yuǎn)的腸區(qū)域，而且還可W避免胃酸與消化酶對藥物的影響，既解決了 患者的服藥困難，又充分發(fā)揮藥效，減少對上消化道的刺激，具有療效確切，操作簡單，安全 等優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 復(fù)方黃柏液涂劑，是山東漢方制藥有限公司獨(dú)家自主知識產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字 Z10950097,是國內(nèi)首創(chuàng)的新型外用中藥制劑。處方中主要成分為:連翅、黃柏、金銀花、蒲公 英、娛蟻。具有清熱解毒，消腫止痛，桂腐生肌，抗革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、消炎和促進(jìn) 傷口愈合的作用，還具有提高非特異性免疫力、增強(qiáng)單核巨隧細(xì)胞吞隧功能的作用。適用于 骨髓炎、骨結(jié)核竇道、脈管炎、結(jié)直腸炎等疑難病，是臨床化脈性感染、抗菌消炎的特效外用 藥物。目前復(fù)方黃柏液涂劑用于臨床的劑型主要是外用液體制劑，在臨床上采用液體劑型 灌腸治療結(jié)直腸炎，使藥物在病灶部位滯留時間短、療效不能充分發(fā)揮，并且久置會有部分 沉淀析出，導(dǎo)致藥效降低，生物利用度降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對上述現(xiàn)有技術(shù)，為解決復(fù)方黃柏液涂劑用于灌腸治療結(jié)直腸炎的制劑缺點(diǎn)， 提高藥物的作用時間，充分發(fā)揮藥物的療效，本發(fā)明提供了一種治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏 液灌腸劑，并提供了其制備方法。
[0006] 本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0007] -種治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑，是由W下重量百分?jǐn)?shù)的原料和輔料組成 的：復(fù)方黃柏流浸膏，5% ;泊洛沙姆407，17~21 % ;泊洛沙姆188，2~4% ; Transcutol P，3 ~10% ;防腐劑(比如山梨酸鐘），0~0.2% ;余量為水。
[0008] 優(yōu)選的，是由W下重量百分?jǐn)?shù)的原料和輔料組成的：復(fù)方黃柏流浸膏，5% ;泊洛沙 姆407，19% ;泊洛沙姆188，2% ;Transcutol P，5% ;山梨酸鐘，0.1 % ;余量為水。
[0009] 所述復(fù)方黃柏流浸膏，是通過W下方法制備得到的：
[0010] (1)取連翅80份，黃柏40份，金銀花40份，蒲公英40份，娛蟻2.4份(按重量份計），混 合，加水煎煮提取Ξ次:第一次加6倍量(重量倍數(shù)，下同）水煎煮1小時，第二次加6倍量水煎 煮45分鐘，第Ξ次加3倍量水煎煮30分鐘;合并Ξ次的煎液，過濾，65 °C~75 °C減壓濃縮至相 對密度為1.10~1.15(50°C測）的清膏；
[0011] (2)向上述清膏中加95%乙醇溶液，使含乙醇量達(dá)70% (含醇濃度），4~10°C冷藏 靜置24小時，過濾，濾液65 °C~75 °C減壓濃縮至無醇味，即得復(fù)方黃柏流浸膏。
[0012] 所述治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑的制備方法，為：向復(fù)方黃柏流浸膏中加 入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、化anscutol P、山梨酸鐘和水，攬拌均勻，于4°C放置至呈可 自由流動的半透明溶液，即得。
[0013] 本發(fā)明的治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑，采用泊洛沙姆407(簡稱P407)作為 溫敏凝膠基質(zhì)，泊洛沙姆407具有表面活性，良好的安全性，而且一定濃度的P407聚合物溶 液還具有低溫時為液體、溫度升高時轉(zhuǎn)變成凝膠的反向熱膠凝特性，P407濃度越高，凝膠黏 度越高，膠凝溫度越低，黏附作用力越強(qiáng)。采用泊洛沙姆188作為膠凝溫度調(diào)節(jié)劑。采用 Transcutol P作為增溶劑和吸收促進(jìn)劑(復(fù)方黃柏流浸膏中有效成分鹽酸小築堿的水溶性 差，易析出，因此需要解決鹽酸小築堿難溶的問題），化anscutol P是一種油狀的水溶性液 體，無刺激性，具有良好的皮膚耐受性，作為活性物增溶劑和吸收促進(jìn)劑廣泛應(yīng)用于溶液、 凝膠、乳膏、軟膏等劑型中。
[0014] 本發(fā)明的藥物，劑型為溫敏凝膠灌腸劑，與一般灌腸劑相比，它具有特殊的優(yōu)點(diǎn)： 由于使用可溶性凝膠輔料制成的溫敏凝膠制劑，常溫狀態(tài)下是溶液狀態(tài)，灌腸給藥后在腔 道體溫的作用下發(fā)生相轉(zhuǎn)變，成為半固體的凝膠狀態(tài)，能產(chǎn)生潤滑效果，易為患者接受；用 量小，起效快，使用方便;具有較高的生物利用度。溫敏凝膠劑灌腸治療結(jié)直腸炎因其容易 保留，并很少引起腹脹和不適，對輕中型病人的安全性和承受力較好。與國內(nèi)外其他同類產(chǎn) 品比較，本發(fā)明具有相當(dāng)大的資源優(yōu)勢與技術(shù)優(yōu)勢，所用中藥材均為普通藥材，輔料為普通 藥用輔料，供應(yīng)質(zhì)量能夠保證。采用傳統(tǒng)的中藥提取技術(shù)為主，與醇沉水沉分離技術(shù)、溫敏 凝膠劑制備工藝等有機(jī)結(jié)合，使中藥有效成分、藥用輔料有機(jī)結(jié)合，充分發(fā)揮藥效。具有相 當(dāng)大的社會效益與經(jīng)濟(jì)效益。
[0015] 本發(fā)明的復(fù)方黃柏液灌腸劑，通過直腸給藥治療結(jié)直腸炎，其優(yōu)點(diǎn)如下：
[0016] (1)藥物易被直腸吸收，起效快，生物利用度高；
[0017] (2)大部分藥物能夠有效儲存到病灶部位，避免液體劑型的易流失、使用不便、藥 效持續(xù)時間較短的缺點(diǎn)；
[0018] (3)給藥簡便易行，又安全有效，提高了給藥的順應(yīng)性；
[0019] (4)直腸給藥劑量準(zhǔn)確，在病灶部位快速形成凝膠，延長藥物滯留時間，發(fā)揮長效 作用;制劑所用高分子材料可生物降解，無需處理，方便，安全；
[0020] (5)減少住院時間，節(jié)約有限的衛(wèi)生資源。
[0021] 本發(fā)明的復(fù)方黃柏液灌腸劑，通過溫敏凝膠直腸給藥，具有W下優(yōu)勢：
[0022] ①直腸給藥后藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，最接近注射給藥快速吸收起到療效的作 用，發(fā)揮其速效的同時，還降低了毒性，減少不良反應(yīng)；
[0023] ②將制備成溫敏凝膠的藥物，通過粘膜給藥可W避開胃腸道的消化及肝臟的首過 效應(yīng)，使得用最少的藥物劑量達(dá)到最大的治療效果，即生物利用度高；
[0024] ③溫敏凝膠獨(dú)特的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變性能，使其具有制備簡單的特點(diǎn)，易于生產(chǎn)；
[0025] ④溫敏凝膠高度親水的Ξ維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使藥物束縛于其中或其間隙中，有良好的生 物粘附性和親和力，使其具有良好的緩釋或控釋的性能；
[0026] ⑤通過直腸給藥途徑，溫敏凝膠良好的組織相容性，可W提高病人的順應(yīng)性，易與 被患者接受。
【具體實施方式】
[0027] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0028] 下述實施例中所設(shè)及的儀器、試劑、材料等，若無特別說明，均為現(xiàn)有技術(shù)中已有 的常規(guī)儀器、試劑、材料等，可通過正規(guī)商業(yè)途徑獲得。下述實施例中所設(shè)及的實驗方法，檢 測方法等，若無特別說明，均為現(xiàn)有技術(shù)中已有的常規(guī)實驗方法，檢測方法等。
[0029] 實施例1復(fù)方黃柏液灌腸劑的研制 [0030](-)材料與方法
[0031] 1.1 儀器
[0032] 電熱套、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、冰箱、烘箱、電子天平、磁力攬拌器等。
[0033] 1.2材料與試藥
[0034] 連翅:為木犀科植物連翅Forsythia suspensa(Thunb.)化hi的干燥果實。
[00：35] 黃柏:為蕓香科植物黃皮樹F*helloden化on chinense Schneid.的干燥樹皮。
[0036] 金銀花：為忍冬科植物忍冬Lonicera japonica化unb.的干燥花蕾或帶初開的 花。
[0037] 蒲公英：為菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum化nd.-Mazz.、堿地蒲公英 Taraxa州m borealisinense Kitam.或同屬數(shù)種植物的干燥全草。
[0038] 娛蟻：為娛蟻科動物少棘巨娛蟻Scolopen化a subspinipes mutilans L.Koch的 干燥體。
[0039] 上述藥材均符合《中國藥典》2015版一部各藥材項下規(guī)定。
[0040] 1.3復(fù)方黃柏液原料藥制備
[0041 ] 1.3.1復(fù)方黃柏液處方:連翅80重量份，黃柏40重量份，金銀花40重量份，蒲公英40 重量份，娛蟻2.4重量份。
[0042] 1.3.2提取工藝
[0043] (1)按重量組分稱取處方中的五味中藥，加水煎煮提取Ξ次，第一次加6倍量水煎 煮1小時，第二次加6倍量水煎煮45分鐘，第Ξ次加3倍量水煎煮30分鐘；
[0044] (2)煎液合并，過濾，65~75°C減壓濃縮至相對密度為1.10~1.15(溫度為50°C測 量)的清膏；
[0045] (3)加乙醇使含乙醇量達(dá)70%，4~10°C冷藏靜置24小時，過濾，濾液65~75°C減壓 濃縮至無醇味，得復(fù)方黃柏醇沉后流浸膏。
[0046] 1.4復(fù)方黃柏溫敏凝膠劑制備
[0047] 影響膠凝溫度的因素主要有復(fù)方黃柏流浸膏、凝膠基質(zhì)的比例等。
[004引1.4.1溫敏凝膠基質(zhì)溫度調(diào)節(jié)劑篩選
[0049] 1.4.1. 泊洛沙姆188作為溫度調(diào)節(jié)劑
[0050] 稱取適量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,置于燒杯中，加蒸饋水50ml，配制成表1 中W下濃度，攬拌均勻，于4°C放置至可自由流動的半透明溶液，測定其膠凝溫度。
[0化1] 表1 [0化2]
[0053]根據(jù)表1結(jié)果可知，隨著P188的增加，溫敏凝膠的膠凝溫度上升，凝膠狀態(tài)的粘度 增加。
[0化4] 1.4.1.2 W聚乙二醇(PEG)作為溫度調(diào)節(jié)劑
[0055] 稱取適量的泊洛沙姆407和聚乙二醇，置于燒杯中，加蒸饋水50ml，配制成表2中W 下濃度，攬拌均勻，于4°C放置至可自由流動的半透明溶液，測定其膠凝溫度。
[0056] 表2 「0化71
[005引根據(jù)表2結(jié)果可知，加入PEG使P407溶液相轉(zhuǎn)變溫度逐漸升高，粘度降低，當(dāng)加入 PEG的量超過3 %時，導(dǎo)致P407其失去膠凝能力。
[0化9] 1.4.1.3 W甘油作為溫度調(diào)節(jié)劑
[0060] 稱取適量的泊洛沙姆407和甘油，置于燒杯中，加蒸饋水50ml，配制成表3中W下濃 度，攬拌均勻，于4°C放置至可自由流動的半透明溶液，測定其膠凝溫度。
[0061] 表 3
[0062]
[0063] ~根據(jù)表3結(jié)果可知，甘油的加入使P407膠凝溫度降低，粘度增大。
[0064] 綜合分析上述Ξ種溫度調(diào)節(jié)劑，結(jié)合人體直腸內(nèi)溫度，選擇P188作為溫敏凝膠的 溫度調(diào)節(jié)劑。用量為2 %~4 %。
[00化]1.4.2增溶劑的篩選
[0066] 通過觀察溫敏凝膠外觀溶液的澄清度及離屯、穩(wěn)定性來篩選最佳增溶劑。
[0067] 稱取適量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和復(fù)方黃柏流浸膏3份，將泊洛沙姆407和泊 洛沙姆18如日入到復(fù)方黃柏流浸膏中，邊加邊攬拌，混合均勻，加入不同種類的增溶劑(丙二 醇、吐溫-80、化anscuto 1 P)，于4 °C放置至可自由流動的半透明溶液，即成溫敏凝膠。觀察 溫敏凝劑的外觀及離屯、穩(wěn)定性考察最佳增溶劑的選擇(結(jié)果如表4所示）。
[0068] 表 4
[0069]
[0071] 由表4可W看出，增溶劑為化anscutol即寸，效果最佳，因此，本發(fā)明中的最佳增溶 劑為bans州tol P。
[0072] 1.4.3復(fù)方黃柏流浸膏濃度篩選
[0073] 將泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入到復(fù)方黃柏流浸膏中，邊加邊攬拌，混合均勻， 混勻后于4°C放置至可自由流動的半透明溶液，即成溫敏凝膠。
[0074] 膠凝溫度的測定:采用攬拌子法測定溫敏凝膠的膠凝溫度。取含藥溫敏凝膠液于 燒杯中，將溫度計放于溫敏凝膠溶液中。將燒杯放于可加熱的磁力攬拌器上，緩慢升溫，當(dāng) 磁力攬拌子完全停止轉(zhuǎn)動的溫度即為溫敏凝膠的膠凝溫度。平均測定3次，取平均值。
[0075] 按表5處方設(shè)計制備溫敏凝膠，考察復(fù)方黃柏流浸膏的量對膠凝溫度的影響。
[0076] 表 5
[0077]
[0078] 由實驗結(jié)果可知:隨著復(fù)方黃柏流浸膏含量的增加，膠凝溫度有所下降。
[0079] 1.4.4溫敏凝膠基質(zhì)比例對膠凝溫度的影響
[0080] 按表6處方設(shè)計制備溫敏凝膠，考察泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的量對膠凝溫度 的影響。
[0081] 表 6
[0082]
[0084] 由表6數(shù)據(jù)可知：P407的比例增加，膠凝溫度降低，P188的比例增加，膠凝溫度升 局。
[0085] 1.5最佳復(fù)方黃柏溫敏凝膠的制備
[0086] 根據(jù)上述影響溫敏凝膠膠凝溫度的各因素考察，優(yōu)選出最佳制備處方如下(表7)。
[0087] 表 7
[008引
[0089] 根據(jù)上述優(yōu)選的最佳處方制備3批復(fù)方黃柏微型灌腸劑，膠凝溫度分別為37.3°C、 37.5°C、37.5°C，其RSD值小于2 %，可知此優(yōu)選的處方穩(wěn)定可行。
[0090] 優(yōu)選的最佳處方制備的溫敏凝膠的膠凝溫度與人體的直腸溫度一致，可用于灌腸 給藥治療結(jié)直腸炎。
[0091 ](二)溫敏凝膠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
[0092] 2.1外觀:常溫放置狀態(tài)下為均勻的紅棟色透明液體。
[0093] 檢查：
[0094] 取溫敏凝膠適量，于常溫條件下測定其pH值，測定結(jié)果為4.87，在規(guī)定的pH范圍 內(nèi)，符合要求。
[0095] 2.3含量測定
[0096] 處方中有效成分鹽酸小築堿和連翅巧含量測定結(jié)果(如表8所示）。
[0097] 表 8 [009引
[0099] (立)穩(wěn)定性考察
[0100] 3.1影響因素試驗
[0101] 3.1.1高溫試驗
[0102] 取同一批自制的復(fù)方黃柏溫敏凝膠適量，置于60°C下放置10天，分別于0天、5天、 10天取樣，考察其外觀性狀和指標(biāo)性成分含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其性狀發(fā)生明顯變化，有異味產(chǎn) 生，指標(biāo)性成分的含量顯著減少。表明高溫對溫敏凝膠有影響，膽存時應(yīng)避開高溫條件。
[0103] 3.1.2高濕試驗
[0104] 取同一批自制復(fù)方黃柏溫敏凝膠適量，于25°C置于相對濕度為75%條件下，放置 10天，分別于0天、5天、10天取樣，考察其外觀性狀及指標(biāo)性成分含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其性狀和指 標(biāo)性成分的含量基本沒有變化。表明濕度對此溫敏凝膠沒有顯著性影響。
[0105] 3.1.3低溫試驗
[0106] 取同一批自制復(fù)方黃柏溫敏凝膠適量，置于4°C冷藏條件下，放置10天，分別于0 天、5天、10天取樣，考察其外觀性狀及指標(biāo)性成分含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其性狀和指標(biāo)性成分的含 量基本沒有變化。表明冷藏條件對此溫敏凝膠沒有顯著性影響。
[0107] 3.1.4強(qiáng)光照試驗
[0108] 取同一批自制復(fù)方黃柏溫敏凝膠適量，置于4500±5001ux光照條件下，放置10天， 分別于0天、5天、10天取樣，考察其外觀性狀及指標(biāo)性成分含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其外觀溶液顏色 變深，指標(biāo)性成分的含量有所下降。表明光照是影響制劑穩(wěn)定性的因素，應(yīng)避光保存。
[0109] 結(jié)論:影響因素試驗表明高溫及光照條件下，復(fù)方黃柏溫敏凝膠制劑的外觀和指 標(biāo)性成分的含量有明顯的變化，說明高溫及強(qiáng)光照對制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生明顯的不利影響， 而高濕和低溫對制劑的穩(wěn)定性影響較小。綜上結(jié)果分析，此自制溫敏凝膠室溫下應(yīng)避光保 存。
[0110] 實施例2復(fù)方黃柏液灌腸劑的初步藥效學(xué)試驗
[0111] 上述制備的復(fù)方黃柏溫敏凝膠，對大鼠潰瘍性結(jié)腸炎動物模型進(jìn)行了試驗，具體 實驗如下：
[0112] 試驗動物分組:取體重180g~220g的雄性大鼠，隨機(jī)分為空白對照組、模型對照組 和復(fù)方黃柏溫敏凝膠組。
[0113] 潰瘍性結(jié)腸炎模型制備及給藥：隨機(jī)選取10只大鼠作為空白對照組，其余大鼠禁 食不禁水24小時后，麻醉，配置Ξ硝基苯橫酸(TNBS)乙醇溶液（乙醇濃度33 % )，充分混勻， 用特殊的硅膠管將其導(dǎo)入大鼠距肛口約8cm的結(jié)腸內(nèi)，第一次每只大鼠約灌注1ml溶液，若 有溢出可適當(dāng)補(bǔ)充0.2~0.3ml (含TNBS20mg~30mg)，提尾法保持大鼠倒立3min，入籠靜養(yǎng)； 間隔20天后對存活的大鼠再次給予lOmg~15mg TNB洞發(fā)灌腸，進(jìn)行二次造模?？瞻讓φ战M 和模型對照組大鼠正常飼養(yǎng)，復(fù)方黃柏溫敏凝膠組于第二次造模后次日開始給予黃柏溫敏 凝膠2ml灌腸治療，每日1次，連續(xù)14d。
[0114] 觀察指標(biāo)：
[0115] (1) -般狀態(tài):給藥后每日觀察大鼠的精神狀態(tài)、活動、外觀特征。
[0116] (2)結(jié)腸損傷評分:停藥后次日處死動物，剪開大鼠腹腔，取回盲腸部至肛口結(jié)腸， 測量長度并稱重后，將結(jié)腸沿縱軸剪開，用生理鹽水將內(nèi)容物沖洗干凈，平坦于器皿中，進(jìn) 行評分:無炎癥和潰瘍(0 )，局部充血但無潰瘍（1 )，有潰瘍但無充血和腸壁增厚(2 )，潰瘍且 有一處炎癥(3)，兩個潰瘍和炎癥W上(4)，主要炎癥部位直徑大于lcm(5)，主要炎癥部位直 徑超過2cm(6~10);無粘結(jié)(0)，小粘結(jié)(1)，大粘結(jié)(2);無腹瀉(0)，有腹瀉（1)。
[0117] 試驗結(jié)果：
[0118] (1)-般情況:第一次造模后大鼠均出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、卷曲、毛色黯淡等情況，部分動 物死亡，持續(xù)一周。二次造模后，絕大多數(shù)大鼠重復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、卷曲、毛色黯淡、豎毛、少 動等現(xiàn)象。模型對照組給藥兩周內(nèi)，持續(xù)出現(xiàn)腹瀉現(xiàn)象，卷曲懶動、毛色黯淡，復(fù)方黃柏溫敏 凝膠組經(jīng)給藥后第4~6天狀態(tài)較模型對照組減輕，大多數(shù)動物兩周后均少見腹瀉現(xiàn)象，且 均較模型組更為好動，毛色更光亮。正常組與模型對照組、復(fù)方黃柏溫敏凝膠組每日進(jìn)食量 無顯著差別；但模型對照組大鼠飲水量持續(xù)少于空白組和復(fù)方黃柏溫敏凝膠組;模型對照 組和復(fù)方黃柏溫敏凝膠組的大鼠體重均明顯低于正常組大鼠，但變化趨勢與正常組相同， 模型對照組大鼠從第2天開始，體重低于復(fù)方黃柏溫敏凝膠組，并在給藥期間持續(xù)低于復(fù)方 黃柏溫敏凝膠組和空白組。說明復(fù)方黃柏溫敏凝膠組大鼠較模型組相比，狀態(tài)有所好轉(zhuǎn)，體 重上升。
[0119] (2)粘膜損傷及評分
[0120] 觀察給藥14天后各組結(jié)腸粘膜照片，參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分(結(jié)果如表9所示）。模 型組大鼠結(jié)腸粘膜損傷嚴(yán)重，潰瘍面較大，發(fā)炎嚴(yán)重，有4只大鼠腹腔內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重粘連，大多 數(shù)均有不同程度的腹瀉情況，復(fù)方黃柏溫敏凝膠組與模型組相比，粘膜損傷情況減輕，均未 發(fā)現(xiàn)明顯腸粘連現(xiàn)象;模型組有1只大鼠恢復(fù)正常，證明大鼠對TNBS造模劑損傷具有一定的 自愈作用；對粘膜的評分可知，模型組得分最高，其余各給藥組均較模型組明顯降低。綜合 比較復(fù)方黃柏溫敏凝膠對于潰瘍性結(jié)腸炎大鼠具有很好的治療效果。
[0121 ]表9給藥14天后大鼠結(jié)腸粘膜損傷評分表(n = 10)
[0122]
[0123]結(jié)論:試驗結(jié)果顯示，復(fù)方黃柏溫敏凝膠對于大鼠潰瘍性結(jié)腸炎有較好的治療效 果，可作為灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。
【主權(quán)項】
1. 一種治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑，其特征在于：是由以下重量百分?jǐn)?shù)的原料 和輔料組成的：復(fù)方黃柏流浸膏，5 % ;泊洛沙姆407，17~21 % ;泊洛沙姆188，2~4% ; Transcutol P，3~10% ;防腐劑，0~0.2% ;余量為水。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑，其特征在于:所述防腐劑 選自山梨酸鉀。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑，其特征在于：是由以 下重量百分?jǐn)?shù)的原料和輔料組成的：復(fù)方黃柏流浸膏，5 % ;泊洛沙姆407，19 % ;泊洛沙姆 188,2%;Transcutol P，5%;山梨酸鉀，0.1%;余量為水。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑，其特征在于:所述 復(fù)方黃柏流浸膏，是通過以下方法制備得到的： (1) 取連翹80份，黃柏40份，金銀花40份，蒲公英40份，蜈蚣2.4份，混合，加水煎煮提取 三次:第一次加6倍量水煎煮1小時，第二次加6倍量水煎煮45分鐘，第三次加3倍量水煎煮30 分鐘;合并三次的煎液，過濾，65 °C~75 °C減壓濃縮至相對密度為1.10~1.15 (50 °C測）的清 膏； (2) 向上述清膏中加乙醇或乙醇溶液，使含乙醇量達(dá)70%，4~10°C冷藏靜置24小時，過 濾，濾液65 °C~75 °C減壓濃縮至無醇味，即得復(fù)方黃柏流浸膏。5. 權(quán)利要求1~4中任一項所述的治療結(jié)直腸炎的復(fù)方黃柏液灌腸劑的制備方法，其特 征在于：向復(fù)方黃柏流浸膏中加入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、Transcutol P、山梨酸鉀和 水，攪拌均勻，于4°C放置至呈可自由流動的半透明溶液，即得。
【文檔編號】A61P1/00GK105998301SQ201610374255
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】秦承雪
【申請人】山東漢方生物科技有限公司