一種含有阿利沙坦酯或其鹽或其水解產(chǎn)物或其水解產(chǎn)物鹽的藥物組合物及其用圖
【專利摘要】提供了一種含有阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽的藥物組合物，與現(xiàn)有上市的阿利沙坦酯相比，所述藥物組合物具有降低藥物使用量、減少副作用、有利于規(guī)?；a(chǎn)等有益效果的有益效果，使得所述藥物組合物具有更好的臨床應(yīng)用前景。
【專利說明】
一種含有阿利沙坦酯或其鹽或其水解產(chǎn)物或其水解產(chǎn)物鹽的 藥物組合物及其用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，特別涉及一種含有阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解 產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物的鹽的藥物組合物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 心血管疾病被認(rèn)為是威脅人類健康的頭號殺手，隨著我國人民生活水平的提高及 人口日漸老齡化，我國罹患心血管疾病(諸如高血壓、糖尿病、心力衰竭、冠心病等）的人口 日漸增長，由于多數(shù)心血管疾病需要長期用藥甚至是終身用藥，因此針對心血管疾病藥物 的開發(fā)一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點之一。
[0003] 阿利沙坦酯，CAS:947331-05-7,是一種新型的治療高血壓的ATl抑制劑，其為氯沙 坦代謝產(chǎn)物EX3174的衍生物，通過進(jìn)入人體內(nèi)水解成EXP3174進(jìn)而達(dá)到降壓效果，該產(chǎn)品于 2014年由深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司上市，商品名為"信立坦"。
[0004] 中國專利CN200610023991.0中首次公開了阿利沙坦酯的結(jié)構(gòu)式，并披露了其在制 備高血壓藥物中的應(yīng)用。與同類型其他降壓產(chǎn)品（如氯沙坦)相比，阿利沙坦酯具有毒性小、 降壓效果優(yōu)等特點。另外，專利CN200880018830 .X還公開了阿利沙坦酯可用于治療高血壓 弓丨起的靶器官如心、腦、腎、血管等損傷的治療。
[0005]
[0006]腦中性內(nèi)肽酶(nepri lysin，NEP)是體內(nèi)一種帶有金屬的重要酶類，抑制NEP的作 用，可提高利鈉因子的水平，從而發(fā)揮其擴血管、排鈉利尿、抑制細(xì)胞增生、抑制交感神經(jīng)等 作用。兼有ACE抑制作用的NEP抑制藥曾經(jīng)是該類藥物開發(fā)重點，如奧馬曲拉 (Omapatrilat)，認(rèn)為其可在高血壓、心力衰竭等心血管疾病的治療中發(fā)揮重要作用，但是 該類藥物存在易發(fā)生血管性水腫的不良反應(yīng)，影響了其使用前景，而單純的NEP抑制劑卻因 為其降壓效果不佳最終未能被開發(fā)成藥物。
[0007] AHU377(CAS :149709-62-6)是一種腦中性內(nèi)肽酶抑制劑，其最早公開于專利 US5217996 中。
[0008]
[0009]由于高血壓的病因及發(fā)病機制多樣，血壓的控制不力往往會影響到機體多個器官 的結(jié)構(gòu)和功能，高血壓患者也會同時伴有其他器官的疾病或病變，如心腦血管疾病、高血脂 癥等等。在治療方面，聯(lián)合使用機制不同的降壓藥有利于更好的控制血壓，更重要的是，不 同降壓機制藥物的聯(lián)合使用可能具有協(xié)同作用，有利于降低藥物使用量，進(jìn)而達(dá)到降低藥 物副反應(yīng)的目的。目前，國內(nèi)獲批的復(fù)方降壓藥有奧美沙坦酯/氫氯噻嗪片、氯沙坦鉀/氫氯 噻嗪片、馬來酸依那普利/葉酸片、依那普利/氫氯噻嗪片、氨氯地平/貝那普利片等，與單一 有效成分相比，復(fù)方制劑在治療效果等方面存在明顯優(yōu)勢。
[0010]心力衰竭(簡稱心衰），是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力 受損的一組復(fù)雜臨床綜合征。心力衰竭主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動耐量受限）， 以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。高血壓是心衰的主要危險因素之一，血管緊張素轉(zhuǎn)化 酶抑制劑(ACEI)，如依拉普利等仍是被證實能降低患者病死率的第一類藥物，也是循證醫(yī) 學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，是公認(rèn)的治療心衰的首選藥物，但是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ACEI)存在干咳、血管水腫等。
[0011] 中國專利CNl615134A公開了 一種纈沙坦與腦中性內(nèi)肽酶(NEP)的藥物組合物，所 述藥物組合物在治療或預(yù)防包括高血壓、心衰等適應(yīng)癥在內(nèi)的心血管疾病時表現(xiàn)出較好的 藥物協(xié)同作用，具有一定開發(fā)成藥的前景。但是專利并未公開其產(chǎn)生藥物協(xié)同作用的纈沙 坦與腦中性內(nèi)肽酶(NEP)的具體比例范圍，也未綜合成藥性的其他方面諸如流動性等綜合 考量藥物組合物的成藥前景。
[0012] 可以看出，尋找已知化合物之間的藥物協(xié)同作用，優(yōu)化包括高血壓、心衰等適應(yīng)癥 在內(nèi)的心血管疾病治療效果，降低藥物使用量，提高用藥順應(yīng)性依然是現(xiàn)有技術(shù)需要解決 的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于提供一種阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙 坦酯水解產(chǎn)物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽的藥物組合物，所述藥物組合物可用于高 血壓、心衰等心血管疾病及其并發(fā)癥的治療，所述藥物組合物具有降低藥物使用量、減少副 作用、有利于規(guī)?；a(chǎn)等有益效果。
[0014] 本發(fā)明的以上有益效果由以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0015] -種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙 坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物的鹽，和腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽，所述阿利沙坦 酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或其水解產(chǎn)物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽的質(zhì)量 比為8:1~1:8。
[0016] 所述阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物的鹽與腦 中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽的質(zhì)量比為8:1~1:8中的任意一個比例的組合，例如，所述阿利 沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑 或其鹽的質(zhì)量比可為8:1、7 :1、6:1、5:1、4:1、3:1、2 :1、1:1、1:2、1:3、1:4、1 :5、1:6、1:7、1: 8，綜合藥效、成藥性、粉體理化性質(zhì)等優(yōu)勢，所述質(zhì)量比優(yōu)選5:1~1:5。
[0017] 所述阿利沙坦酯鹽為常見的藥學(xué)可接受鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、銨鹽 等，優(yōu)選的，所述鹽為鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽之一。
[0018] 所述阿利沙坦酯的水解產(chǎn)物可為EXP3174,所述阿利沙坦酯水解產(chǎn)物鹽對應(yīng)可為 EXP3174的鹽，所述鹽為常見的藥學(xué)可接受鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、銨鹽等，優(yōu)選 的，所述鹽為鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽之一。
[0019] 所述腦中性內(nèi)肽酶抑制劑可為US5217996中公開一系列NEP抑制劑，優(yōu)選的，所述 腦中性內(nèi)肽酶抑制劑為AHU377。所述腦中性內(nèi)肽酶抑制劑鹽為常見的藥學(xué)可接受鹽，如鈉 鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、銨鹽等，優(yōu)選的，所述鹽為鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽之一，下式為AHU377
鈣鹽。
[0020]
[0021] 所述藥物組合物可以是阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯 水解產(chǎn)物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽通過物理混合得到，也可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步 含有藥學(xué)可接受載體，如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。所述崩解劑、粘合劑、填充劑、 潤滑劑均為本領(lǐng)域常用的藥用輔料。具體的，所述填充劑選自乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、預(yù) 膠化淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣等中的一種或多種的混合物;所述粘合劑 選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、淀粉漿、明膠等中的一種或 多種的混合物;所述崩解劑可選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉 鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉等中的一種或多種的混合物;所述 潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇等中的一種或多種的混合物。
[0022] 所述藥物組合物可以是散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、泡騰劑、注射劑等常規(guī)給藥形 式，優(yōu)選片劑、膠囊劑。
[0023] 所述藥物組合物中阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解 產(chǎn)物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽通過物理混合所得混合物的占藥物組合物的質(zhì)量 百分?jǐn)?shù)可為1 %~99 %，優(yōu)選10 %~90 %。
[0024] 所述藥物組合物可用于高血壓、心衰等心血管疾病及其并發(fā)癥的治療，所述并發(fā) 癥包括但不限于心、腦、腎、血管等靶器官的損傷，如左心室肥厚、腎功能損害、主動脈增厚、 充血性心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化、急性充血性心衰、慢性充血性心衰、左心室機能障礙、 肥厚性心肌病等等。與單獨使用阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯 水解產(chǎn)物的鹽相比，在加入一定量腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽后，所述藥物組合物具有降 低藥物使用量、減少副作用、有利于規(guī)?；a(chǎn)等有益效果，使得所述藥物組合物具有更好 的臨床應(yīng)用前景。
[0025] 具體的，以心衰適應(yīng)癥為例，血壓(包括動脈壓和左心室壓力）是衡量心功能的重 要指標(biāo)，代表組合物阿利沙坦酯和AHU377鈣鹽的混合物在心衰模型上的藥效學(xué)研究中，當(dāng) 阿利沙坦酯和AHU3 7 7鈣鹽的質(zhì)量比在1:8~8:1之間時，體現(xiàn)出較好的藥物協(xié)同作用，表現(xiàn) 為對應(yīng)的治療組受試動物心重體重比、肺重體重比、平均動脈收縮壓(mSP)、平均動脈舒張 壓(mDP)、左心室壓力采集左室收縮壓(mLVSP)、左室舒張末壓(mLVDP)較未治療動物組有顯 著的改善，較10:1藥物組合物治療組、1:10藥物組合物治療組及單用AHU377鈣鹽治療組優(yōu) 勢明顯，而單獨使用阿利沙坦酯的治療組則未體現(xiàn)出與未治療組的改善，甚至由于阿利沙 坦酯具有降壓作用，使得mSP和mLVDP較未治療組有所降低，未達(dá)到改善心衰癥狀，使mSP和 mLVDP升高的目的。
[0026] 所述阿利沙坦酯和AHU377鈣鹽的質(zhì)量比可為1:8~8:1之間的任意值，如8:1、7:1、 6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8〇
[0027] 進(jìn)一步的，當(dāng)阿利沙坦酯和AHU377鈣鹽的質(zhì)量比在1: 5~5:1之間時，藥物組合物 體現(xiàn)出更好的協(xié)同作用，表現(xiàn)為對應(yīng)組受試動物表現(xiàn)為更好的心衰癥狀改善效果。所述阿 利沙坦酯和AHU377鈣鹽的質(zhì)量比可為1:5~5:1之間的任意值，如5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3: 1、2·5:1、2:1、1·5:1、1:1、1:1·5、1:2、1:2·5、1:3、1:3·5、1:4、1:4·5、1:5〇
[0028]另一個具體適應(yīng)癥高血壓的案例中，所述藥物組合物同樣也發(fā)現(xiàn)了藥物協(xié)同作 用。具體的，以ΕΧΡ3174和AHU377鈣鹽的混合物為例，在對冠狀動脈結(jié)扎導(dǎo)致的大鼠高血壓 模型的藥效試驗中，當(dāng)ΕΧΡ3174和AHU377鈣鹽的質(zhì)量比在1:8~8:1之間時，體現(xiàn)出較好的藥 物協(xié)同作用，表現(xiàn)為對應(yīng)的治療組受試動物平均動脈壓(mAP)和平均左室壓(mLVP)較未治 療動物組有顯著的改善，較10:1藥物組合物治療組、1:10藥物組合物治療組降壓效果明顯 優(yōu)越，而反觀10:1藥物組合物治療組、1:10藥物組合物治療組，其與鄰近的比例組存在數(shù)據(jù) 突躍，也未體現(xiàn)出與未治療組的明顯改善?？煽闯觯涸谟盟帟r間相對較短的高血壓藥效試驗 中，體現(xiàn)為所述藥物組合物在質(zhì)量比為1:8~8:1之間時具有較好的藥物協(xié)同作用。
[0029] 所述ΕΧΡ3174和AHU377鈣鹽的質(zhì)量比可為1:8~8:1之間的任意值，如8:1、7:1、6: 1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8〇
[0030] 進(jìn)一步的，當(dāng)ΕΧΡ3174和AHU377鈣鹽的質(zhì)量比在1:5~5:1之間時，藥物組合物體現(xiàn) 出更好的協(xié)同作用，表現(xiàn)為對應(yīng)組受試動物表現(xiàn)為更好的心衰癥狀改善效果。所述ΕΧΡ3174 和AHU377鈣鹽的質(zhì)量比可為1:5~5:1之間的任意值，如5:1、4.5:1、4:1、3.5 :1、3:1、2.5:1、 2:1、1·5:1、1:1、1:1·5、1:2、1:2·5、1:3、1:3·5、1:4、1:4·5、1:5〇
[0031] 本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點及有益效果：
[0032] 提供了一種含有阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn) 物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽的藥物組合物，與現(xiàn)有上市的阿利沙坦酯相比，所述 藥物組合物具有降低藥物使用量、減少副作用、有利于規(guī)模化生產(chǎn)等有益效果，使得所述藥 物組合物具有更好的臨床應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0033] 圖1心衰模型藥效學(xué)研究中各組受試動物mSP變化圖
[0034] 圖2心衰模型藥效學(xué)研究中各組受試動物mDP變化圖 [0035]圖3心衰模型藥效學(xué)研究中各組受試動物mLVSP變化圖
[0036] 圖4心衰模型藥效學(xué)研究中各組受試動物mLVDP變化圖
[0037] 圖5高血壓模型藥效學(xué)研究中各組受試動物平均動脈壓(mAP)變化圖
[0038] 圖6高血壓模型藥效學(xué)研究中各組受試動物平均左室壓(mLVP)變化圖
【具體實施方式】
[0039]下面結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實施方式不限于 此。
[0040] 實施例1
[0041] 取阿利沙坦酯1公斤，AHU377鈣鹽1公斤，使用多向運動混合器混合，得到阿利沙坦 酯與AHU377鈣鹽質(zhì)量比為1:1的藥物組合物。
[0042] 取EXP3174 1公斤，AHU377鈣鹽1公斤，使用多向運動混合器混合，得到EXP3174與 AHU377鈣鹽質(zhì)量比為1:1的藥物組合物。
[0043] 各比例的藥物組合物可以根據(jù)比例選擇相應(yīng)重量的阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙 坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物的鹽和腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽，使用多向運動混 合器混合，得到相應(yīng)質(zhì)量比的阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水 解產(chǎn)物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽的藥物組合物。
[0044] 實施例2
[0045] 采用與實施例1相同的方法，分別獲得阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽質(zhì)量比為10:1、5: 1、4:1、3:1、2 :1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10 的藥物組合物。
[0046] 采用振實法和休止角法分別測定各比例粉體與阿利沙坦酯和AHU377鈣鹽粉體的 堆密度和流動性，如下：
[0048] 可知，與阿利沙坦酯相比，阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽質(zhì)量比在5:1~1:5時組合物 粉體堆密度和流動性具有較好的制劑性能，實驗還發(fā)現(xiàn)阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽質(zhì)量比在 8:1~1:8的質(zhì)量比范圍內(nèi)具有一致的有益效果。
[0049]進(jìn)一步的實驗證明，阿利沙坦酯代謝產(chǎn)物(EXP3174)與AHU377的混合物在質(zhì)量比 為8:1~1:8的范圍內(nèi)具有與阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽混合物一致的有益效果。
[0050] 另有重復(fù)實驗證明，阿利沙坦酯鉀鹽、阿利沙坦酯代謝產(chǎn)物(EXP3174)、阿利沙坦 酯代謝產(chǎn)物(EXP3174)的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽與AHU377鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽的組合物在粉體堆密度 和流動性方面具有與上述實驗相一致的有益效果。
[0051] 實施例3(片劑）
[0053]將阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽進(jìn)行混合，再依次加入微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等混合均勻，將所得粉末進(jìn)行直接壓片，得到阿利沙坦酯與 AHU377鈣鹽質(zhì)量比為1:1的藥物組合物。
[0054]實施例4(片劑）
[0056]將阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽進(jìn)行混合，再加入微晶纖維素、乳糖和部分硬脂酸鎂 混合均勻后，將混粉采用干法制粒機進(jìn)行制粒，將所得顆粒與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸 鎂混合均勻，將總混顆粒進(jìn)行壓片，即得到阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽質(zhì)量比為2:1的藥物組 合物。
[0057]實施例5(片劑）
[0059] 將阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽進(jìn)行混合，再依次加入微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維 酮、滑石粉、硬脂酸鎂等混合均勻，將所得粉末直接壓片，得到阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽質(zhì) 量比為1:2的藥物組合物。
[0060]實施例6 (片劑）

[0062] 將EXP3174與AHU377鈣鹽進(jìn)行混合，再依次加入微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等混合均勻，將所得粉末進(jìn)行直接壓片，得到EXP3174與AHU377鈣鹽 質(zhì)量比為1:1的藥物組合物。
[0063] 實施例7
[0064] 阿利沙坦酯-AHU377鈣鹽心衰模型藥效學(xué)研究
[0065] 1、實驗藥品、試劑及儀器
[0066] 造模藥物:阿霉素(注射用鹽酸多柔比星）；
[0067] 受試樣品：阿利沙坦酯、AHU377鈣鹽；
[0068]其他試劑:羧甲基纖維素(CMC)羥丙基纖維素、戊巴比妥鈉；
[0069]檢測儀器:多道生理信號采集處理系統(tǒng)；
[0070] 2、實驗動物
[0071] 6周齡雄性SD大鼠；
[0072] 3、實驗方法
[0073] 試驗前準(zhǔn)備：將所有動物按隨機分組法分為16組，每組8只，試驗處理前動物適應(yīng) 性飼養(yǎng)1周；
[0074]阿霉素造模:所有組別腹腔注射阿霉素(ADR)4mg/kg，每周1次，連續(xù)6周;給藥制劑 配置:阿利沙坦酯溶于〇. 8%羧甲基纖維素中，AHU377鈣鹽溶于0.5 % (w/v)羥丙基纖維素水 溶液。
[0075]給藥:按照給藥總量40mg/kg的劑量從第3周（即注射ADR兩周后)開始灌胃給藥，每 天一次，連續(xù)給藥4周；未治療組灌胃給于0.5%羧甲基纖維素(CMC)，給藥方案與治療組相 同；
[0076] 實驗終點：給藥4周結(jié)束后，動物于當(dāng)天測定心電圖，第二天從動脈插管測動脈壓 和左心室壓力。然后CO2處死動物，解剖取心臟和肺并稱重；
[0077] 4、數(shù)據(jù)記錄
[0078] 血壓（blood pressure):在實驗終點時測量動物在戊巴比妥鈉麻醉狀態(tài)下的血 壓，包括動脈壓和左心室壓。動脈壓采集平均動脈收縮壓mSP(mean arterial systolic pressure)和平均動脈舒張壓mDP(mean arterial diastolic pressure)。左心室壓力米集 左室收縮壓mLVSP(mean left ventricular systolic pressure)、左室舒張末壓mLVDP (mean left ventricular diastolic pressure)，各組數(shù)據(jù)如下：

[0081 ] #比值指代阿利沙坦酯:AHU377鈣鹽的質(zhì)量比
[0082]綜合各項指標(biāo)表明腹腔注射阿霉素誘導(dǎo)的心衰模型造模成功，試驗中中各組受試 動物mSP、mDP、mLVSP、mLVSP變化圖分別如圖1~4所示；
[0083] 從所得數(shù)據(jù)可以看出，當(dāng)阿利沙坦酯和AHU377鈣鹽的質(zhì)量比在1:8~8:1之間時， 體現(xiàn)出較好的藥物協(xié)同作用，表現(xiàn)為對應(yīng)的治療組受試動物平均動脈收縮壓(mSP)、平均動 脈舒張壓(mDP)、左心室壓力采集左室收縮壓(mLVSP)、左室舒張末壓(mLVDP)較未治療動物 組有顯著的改善，后續(xù)進(jìn)一步測試中發(fā)現(xiàn)對應(yīng)組受試動物的心重體重比較未治療組顯著升 高、肺重體重比較未治療組顯著降低，從另一個角度證明受試動物心衰癥狀得到有效改善； [0084] 進(jìn)一步的，當(dāng)阿利沙坦酯和AHU377鈣鹽的質(zhì)量比在1: 5~5:1之間時，藥物組合物 體現(xiàn)出更好的協(xié)同作用；以平均動脈收縮壓(mSP)為例，阿利沙坦酯和AHU377鈣鹽質(zhì)量比為 5:1、4:1、3:1、2:1、1:2、1 :3、1:4、1:5的治療組均表現(xiàn)出至少約IOmmHg的升壓;而反觀10:1 藥物組合物治療組、1:10藥物組合物治療組，其對平均動脈收縮壓的提升效果不明顯，其中 1:10藥物組合物治療組的效果與單用AHU377鈣鹽治療組相比沒有明顯優(yōu)勢；
[0085] 對于單獨使用阿利沙坦酯的治療組，從結(jié)果看來其未體現(xiàn)出與未治療組的改善， 甚至由于阿利沙坦酯具有降壓作用，使得mSP和mLVDP較未治療組有所降低，未達(dá)到改善心 衰癥狀，使mSP和mLVDP升高的目的；
[0086] 可知，阿利沙坦酯-AHU377鈣鹽配伍1:8~8:1之間時可以體現(xiàn)為較好的藥物協(xié)同 作用，對應(yīng)組受試動物的心衰癥狀得到明顯改善；當(dāng)阿利沙坦酯-AHU377鈣鹽配伍1:5~5:1 之間時則體現(xiàn)為相對更好的藥物協(xié)同作用，表現(xiàn)為受試動物平均動脈收縮壓(mSP)、平均動 脈舒張壓(mDP)、左心室壓力采集左室收縮壓(mLVSP)、左室舒張末壓(mLVDP)等心衰癥狀得 到相對更好的改善。
[0087] 進(jìn)一步的實驗證明，阿利沙坦酯代謝產(chǎn)物(EXP3174)與AHU377鈣鹽的混合物在質(zhì) 量比為8:1~1:8的范圍內(nèi)具有與阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽混合物一致的抗心衰效果，亦可 由此進(jìn)一步推知其在不同鹽的組合中也具有一致的抗心衰效果。
[0088] 實施例8
[0089] EXP3174-AHU377鈣鹽冠狀動脈結(jié)扎大鼠高血壓模型藥效學(xué)研究 [0090] 1、實驗藥品、試劑及儀器
[0091]受試樣品：EXP3174、AHU377 鈣鹽；
[0092] 2、實驗動物
[0093] 6周齡雄性SD大鼠；
[0094] 3、實驗方法
[0095] 試驗前準(zhǔn)備：將所有動物按隨機分組法分為10組，每組6只，試驗處理前動物適應(yīng) 性飼養(yǎng)3天；
[0096] 實驗過程:將供試動物預(yù)先灌胃給予治療藥物，每天一次，連續(xù)7天。第八天手術(shù)， 麻醉動物，氣管接呼吸機，連接心電圖儀實時記錄，在第三和第四肋骨間開胸，結(jié)扎冠狀動 脈左前降支，心電圖ST段抬高代表結(jié)扎成功，關(guān)閉胸腔，縫合皮膚。
[0097] 動物術(shù)后繼續(xù)灌胃給予治療藥物，每天一次，連續(xù)3天。第11天麻醉動物，測心電 圖，然后從頸動脈插管測動脈壓和左心室壓力。
[0098] 4、數(shù)據(jù)記錄
[0099] 血壓(blood pressure):平均動脈壓(mAP)和平均左室壓(mLVP)，各組數(shù)據(jù)如下：
[0101] #比值指代EXP3174:AHU377鈣鹽的
質(zhì)量比，各組總給藥量相同。
[0102] 綜合各項指標(biāo)表明大鼠高血壓模型造模成功，試驗中中各組受試動物平均動脈壓 (mAP)、平均左室壓(mLVP)變化圖分別如圖5~6所示；
[0103] 冠狀動脈結(jié)扎造模后的動物由于部分心肌功能受損，從而出現(xiàn)代償性的血壓上 升。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解的是，區(qū)別于心衰動物模型藥效試驗，動物高血壓模型藥效 試驗在給藥后短時間內(nèi)對血壓的影響明顯，因此從所得數(shù)據(jù)可以看出，當(dāng)EXP3174和AHU377 鈣鹽的質(zhì)量比在1:8~8:1之間時，體現(xiàn)出較好的降壓協(xié)同作用，表現(xiàn)為對應(yīng)的治療組受試 動物平均動脈壓(mAP)、平均左室壓(mLVP)較未治療動物組有顯著的改善，后續(xù)進(jìn)一步測試 中發(fā)現(xiàn)對應(yīng)組受試動物的體重也較未治療組顯著升高；
[0104] 進(jìn)一步的，當(dāng)EXP3174和AHU377鈣鹽的質(zhì)量比在1:5~5:1之間時，藥物組合物體現(xiàn) 出更好的協(xié)同作用；以平均動脈壓(mAP)為例，EXP3174和AHU377鈣鹽質(zhì)量比為5:1、4:1、3: 1、2:1、1 :2、1:3、1:4、1: 5的治療組均表現(xiàn)出至少約30mmHg的下降；而反觀10:1藥物組合物 治療組、1:10藥物組合物治療組，其降壓效果不明顯，其平均動脈壓下降值在IOmmHg左右， 其中10:1藥物組合物治療組與同等給藥量的EXP3174相近，未能體現(xiàn)藥物協(xié)同作用；
[0105] 綜上可知，EXP3174和AHU377鈣鹽質(zhì)量比為1:8~8:1之間時可以體現(xiàn)為較好的藥 物降壓協(xié)同作用，對應(yīng)組受試動物的高血壓癥狀得到明顯改善；當(dāng)EXP3174-AHU377鈣鹽配 伍1:5~5:1之間時則體現(xiàn)為相對更好的藥物降壓協(xié)同作用，表現(xiàn)為受試動物平均動脈壓 (mAP)、平均左室壓(mLVP)等血壓指標(biāo)得到相對更好的改善。
[0106] 進(jìn)一步的實驗證明，阿利沙坦酯與AHU377鈣鹽的混合物在質(zhì)量比為8:1~1:8的范 圍內(nèi)具有與EXP3174與AHU377鈣鹽混合物一致的抗高血壓效果，亦可由此進(jìn)一步推知其在 不同鹽的組合中也具有一致的抗高血壓效果。
[0107] 綜上，結(jié)合之前對于阿利沙坦酯-AHU377鈣鹽粉體堆密度和流動性的考察，綜合得 知當(dāng)阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物的鹽與AHU377或其 鹽的配伍1:8~8:1之間時，藥物組合物粉體的堆密度和流動性適中，具有相對較好的制劑 性能，同時在治療包括心衰、高血壓在內(nèi)的心血管疾病的動物藥效試驗中體現(xiàn)為較好的藥 物協(xié)同作用，具有較好的開發(fā)前景。
[0108] 上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦 酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物的鹽，和腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽，所述阿利沙坦酯 或其鹽、或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物或其水解產(chǎn)物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽的質(zhì)量比 為8:1~1:8 〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦 酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽的質(zhì)量比為5:1~1: 5〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述阿利沙坦酯或其鹽、或阿利沙坦 酯水解產(chǎn)物或阿利沙坦酯水解產(chǎn)物的鹽與腦中性內(nèi)肽酶抑制劑或其鹽的質(zhì)量比為8:1、7: 1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述腦中性內(nèi)肽酶抑制 劑為 AHU377。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述阿利沙坦酯水解產(chǎn) 物為 EXP3174。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述阿利沙坦酯水解產(chǎn) 物的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、銨鹽中任意一種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述AHU377鹽選自鈉鹽、 鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、銨鹽中任意一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述阿利沙坦酯鹽選自 鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、銨鹽中任意一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述腦中性內(nèi)肽酶抑制劑鹽為 AHU377鈣鹽，所述阿利沙坦酯水解產(chǎn)物為EXP3174，所述藥物組合物由阿利沙坦酯和AHU377 鈣鹽、或者EXP3174和AHU377鈣鹽組成，所述阿利沙坦酯和AHU377鈣鹽、或者EXP3174和 AHU377鈣鹽的質(zhì)量比為5:1~1: 5。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中阿利沙坦酯和 AHU377 鈣鹽、或者 EXP3174 和 AHU377 鈣鹽的質(zhì)量比為5:1、4·5:1、4:1、3·5:1、3:1、2·5:1、2: 1、1·5:1、1:1、1:1·5、1:2、1:2·5、1:3、1:3·5、1:4、1:4·5、1:5〇11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中進(jìn) 一步含有藥學(xué)可接受載體，所述藥學(xué)可接受載體包含填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑，所述 填充劑為乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣中 的一種或多種的混合物;所述粘合劑為羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 聚維酮、淀粉漿、明膠中的一種或多種的混合物;所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀 粉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的 一種或多種的混合物;所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇中的一種或多 種的混合物。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為散劑、顆粒劑、 片劑、膠囊劑、泡騰劑、注射劑。13. 權(quán)利要求1-12任意一項所述的藥物組合物用于制備治療高血壓、心衰及其并發(fā)癥 藥物的用途。
【文檔編號】A61K31/4178GK105963296SQ201610140591
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年3月11日
【發(fā)明人】顏杰, 許文杰, 李松, 鄧運
【申請人】深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司