包含由緩沖劑穩(wěn)定的膠凝膠囊的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種組合物，包含：水性組合物(A)和至少一個(gè)膠囊，水性組合物包含pKa為4.0～8.0且羧酸官能團(tuán)為最多一個(gè)的緩沖劑，而至少一個(gè)膠囊包含核和膠凝殼，膠凝殼包含與二價(jià)陽(yáng)離子螯合的處于膠凝態(tài)的聚電解質(zhì)，所述殼在所述核周圍將所述核完全包封，所述殼不包含任何真核細(xì)胞。
【專利說(shuō)明】
包含由緩沖劑穩(wěn)定的膠凝膠囊的組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及一種包含膠凝膠囊的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)或復(fù)合結(jié)構(gòu)的膠囊已知具有處于膠凝態(tài)的聚電解質(zhì)膜。運(yùn)些膠囊由于它 們易于使用和天然來(lái)源而被越來(lái)越多地用于化妝品領(lǐng)域和農(nóng)產(chǎn)品領(lǐng)域。該膜由天然聚電解 質(zhì)組成，諸如藻酸鹽，一種從褐海藻(Laminaria)中提取的多糖。
[0003] 尤其已知有藻酸鹽、角叉菜膠、結(jié)冷膠、果膠的膠凝膠囊。
[0004] 形成運(yùn)些膠囊的膜的原理基于聚電解質(zhì)在二價(jià)陽(yáng)離子(例如化或Ba2+)的存在下 膠凝。關(guān)于藻酸鹽，藻酸鹽鏈由兩種統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)序單體組成，W形成聚合物鏈:甘露糖醒酸鹽 (M)和古洛糖醒酸鹽(G)X單體的兩個(gè)孤立的鏈能夠連接在一起形成籠形結(jié)構(gòu)，二價(jià)陽(yáng)離子 能夠?qū)⑺鼈冏约翰迦隬馨合到籠形結(jié)構(gòu)中。馨合鍵然后在最初孤立的鏈之間獲得，并且將 充當(dāng)使藻酸鹽鏈的網(wǎng)絡(luò)膠凝進(jìn)而形成固體膜的交聯(lián)劑。對(duì)于角叉菜膠、結(jié)冷膠或果膠，膠凝 原理相同。
[0005] 所述膠囊能夠通過(guò)利用毫流控法(mi 11 if luidics)進(jìn)行制備，毫流控法能形成一 種液體在另一種液體中的液滴的復(fù)合結(jié)構(gòu)，整個(gè)復(fù)合結(jié)構(gòu)由聚電解質(zhì)膜包圍W在膠凝后賦 予系統(tǒng)W堅(jiān)固性和機(jī)械強(qiáng)度。
[0006] 然而，處于膠凝態(tài)的聚電解質(zhì)在溶液中處于馨合的凝膠形式和孤立的液體形式之 間的熱力學(xué)平衡。因此，添加帶電分子可能擾亂運(yùn)種平衡，從而產(chǎn)生用于二價(jià)陽(yáng)離子的可能 的新馨合位點(diǎn)。因此，聚電解質(zhì)凝膠能夠逐漸損失其確保聚合物鏈之間的交聯(lián)的二價(jià)陽(yáng)離 子，換言之，膠凝聚電解質(zhì)在溶液中返回到其液體形式，因此損失凝膠的機(jī)械強(qiáng)度。
[0007] 當(dāng)前，不存在膽存膠凝聚電解質(zhì)膠囊在超過(guò)大于一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)維持其機(jī)械強(qiáng)度 的任何手段。例如，置于純水中的藻酸巧凝膠將趨于自發(fā)地返回到其液體形式。因此，浸入 純水中的藻酸鹽膠囊凝膠逐漸損失其機(jī)械強(qiáng)度和彈性，并且最終降解。
[000引因此，需要在聚電解質(zhì)凝膠膠囊浸入水性組合物中時(shí)維持并穩(wěn)定聚電解質(zhì)凝膠膠 囊。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提出了使用緩沖劑來(lái)穩(wěn)定聚電解質(zhì)凝膠膠囊的機(jī)械性能。
[0010] 更具體地，本發(fā)明的主題設(shè)及一種組合物，包含：
[0011] 水性組合物(A)，所述水性組合物(A)包含地a為4.0~8.0且簇酸官能團(tuán)不超過(guò)一 個(gè)的緩沖劑;和
[0012] 至少一個(gè)膠囊，所述膠囊包含核和膠凝殼，所述膠凝殼包含與二價(jià)陽(yáng)離子馨合的 處于膠凝態(tài)的聚電解質(zhì)，所述殼圍繞在所述核周圍將所述核完全包封，所述殼不含真核細(xì) 胞。
[0013] 本發(fā)明的組合物通常對(duì)應(yīng)于如上所述的水性組合物的(A)和至少一個(gè)膠囊的混合 物。"混合物"是指膠囊完全浸入水性組合物(A)中并且膠囊的膠凝殼與水性組合物(A)接 觸。本發(fā)明的組合物可包含一種或多種添加劑或者一種或多種在化妝品領(lǐng)域中通常使用的 活性成分。
[0014] 本發(fā)明的組合物通常對(duì)應(yīng)于如上所述的至少一個(gè)膠囊在水性組合物(A)中的懸浮 液。
[0015] 已令人驚奇地觀察到，使用所述緩沖劑能使浸入含有所述緩沖劑的水性組合物中 的膠凝聚電解質(zhì)膠囊的機(jī)械性能在超過(guò)一個(gè)月時(shí)間內(nèi)并在可能為10°c~50°C的溫度條件 下穩(wěn)定。更具體地，使用所述緩沖劑能使聚電解質(zhì)凝膠維持在膠凝態(tài)，并且防止二價(jià)陽(yáng)離子 遷移到聚電解質(zhì)鏈的網(wǎng)絡(luò)外部。
[0016] 本發(fā)明的組合物的膠囊機(jī)械性能的穩(wěn)定性能夠通過(guò)測(cè)量已保留在水性組合物(A) 中的膠囊的抗壓強(qiáng)度(Rc)進(jìn)行定量。
[0017] 在本發(fā)明中，"抗壓強(qiáng)度(Rc)"代表經(jīng)歷壓碎載荷的膠囊在破裂之前能夠承受的最 大重量。抗壓強(qiáng)度在本文中W克表示，并且對(duì)應(yīng)于當(dāng)?shù)扔诨蚋哂谠撝亓繒r(shí)膠囊不再能夠承 受壓碎載荷并因而破裂的重量。用于測(cè)量根據(jù)本發(fā)明的膠囊的抗壓強(qiáng)度的可重復(fù)方法被描 述在下面的實(shí)施例中。在本發(fā)明中，要求20g的最小抗壓強(qiáng)度，W便尺寸為2mm的膠囊維持可 接受的性能。對(duì)于尺寸為約5mm的膠囊，50g的最小抗壓強(qiáng)度是優(yōu)選的。
[0018] 不希望受任何特定理論所束縛，控制膠凝聚電解質(zhì)膠囊所浸入的水性組合物(A) 的抑能夠獲得所述穩(wěn)定效果。
[0019] 在本發(fā)明的實(shí)施條件下，本發(fā)明的組合物的緩沖劑不與聚電解質(zhì)凝膠的二價(jià)陽(yáng)離 子馨合，并且不與所述陽(yáng)離子形成沉淀物。特別是，該緩沖劑不能與化陽(yáng)離子馨合。
[0020] 二價(jià)陽(yáng)離子的運(yùn)些相互作用會(huì)趨于降低溶液中游離的二價(jià)陽(yáng)離子的濃度，因此在 長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)將引起二價(jià)陽(yáng)離子從聚電解質(zhì)凝膠中遷移出，從而維持凝膠中馨合的陽(yáng)離子和溶 液中游離的陽(yáng)離子之間的平衡。運(yùn)將具有聚電解質(zhì)凝膠的膠凝損失并因而凝膠的機(jī)械強(qiáng)度 完全損失的最終結(jié)果。
[0021] 緩沖劑
[0022] 在本發(fā)明中，"緩沖劑"是指一種在水性溶液中維持水性組合物的pH的化學(xué)物質(zhì)， 不管加入少量的酸或堿、或者進(jìn)行稀釋，它仍溶解。
[0023] 本發(fā)明的組合物的緩沖劑包含不超過(guò)一個(gè)簇酸官能團(tuán)。
[0024] 因此，本發(fā)明的組合物的緩沖劑不能為二簇酸(諸如蘋果酸)或Ξ簇酸(諸如巧樣 酸）。運(yùn)些化合物已知會(huì)使藻酸巧凝膠不穩(wěn)定（A S 1 a η i e t a 1 . J 0 U r η a 1 0 f Microencapsulation 1996,13(5),601-6Hand Augst et al.Macromolecular Bioscience 2006,6(8),623-633(Aslani等人，《Journal of Mic;roencapsulation》，1996, 13(5) ,601-614;和Augst等人，《Macromole州lar Bioscience》，2006,6(8) ,623-633))。
[0025] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明的組合物的緩沖劑不包含任何簇酸官能團(tuán)。
[0026] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明的組合物的緩沖劑包含一個(gè)或兩個(gè)橫酸官能團(tuán)，優(yōu)選 僅包含一個(gè)簇酸官能團(tuán)。
[0027] 本發(fā)明的組合物的緩沖劑的pKa為4.0~8.0。優(yōu)選地，pKa為5.0~8.0，有利地為 6.0~8.0。
[002引能夠作為實(shí)施本發(fā)明的合適的緩沖劑選自由皿陽(yáng)S、Bis Tris、MES、憐酸鹽緩沖劑 w及它們的混合物形成的組。
[00巧]肥PES代表4-(2-?乙基）-1-贓嗦乙燒橫酸（CAS護(hù)7365-45-9)。皿陽(yáng)S具有7.5的 pKa并且使水性組合物緩沖在6.8~8.2的抑范圍內(nèi)。
[0030] Bis Tris代表2,2-雙巧圣甲基)-2,2'，2"-次氮基Ξ乙醇（CAS N°6976-37-0)nBis Tris具有6.5的地a并且使水性組合物緩沖在5.8~7.2的pH范圍內(nèi)。
[0031] MES代表2-(N-嗎嘟代）乙燒橫酸（CAS N°4432-31-9)dMES具有6.1的pKa并且使水 性組合物緩沖在5.5~6.7的pH范圍內(nèi)。
[0032] 在本發(fā)明中，"憐酸鹽緩沖劑"是指含有憐酸二氨根離子和憐酸氨根離子的緩沖 劑。
[0033] 本發(fā)明的憐酸鹽緩沖劑能夠通過(guò)將憐酸二氨鋼或憐酸二氨鐘W及憐酸氨二鋼或 憐酸氨二鐘溶解在水中來(lái)進(jìn)行制備。
[0034] 作為憐酸鹽緩沖劑可提及的PBS代表通過(guò)憐酸氨二鋼（lOmM)、憐酸二氨鐘 (1.76mM)、氯化鋼(137mM)和氯化鐘(2.7mM)溶解在水中而制備的憐酸鹽緩沖鹽水。PBS具有 7.2的地a并且使水性組合物緩沖在6.5~7.9的抑范圍內(nèi)。
[0035] 作為憐酸鹽緩沖劑也可提及的緩沖劑是通過(guò)將憐酸氨二鋼(0.44重量％ )和憐酸 二氨鐘(2.74重量％)溶解在水中而制備的。所述緩沖劑具有5.8的地a。
[0036] 優(yōu)選地，使用肥陽(yáng)S或PBS作為緩沖劑。
[0037] 有利地，使用肥陽(yáng)S。
[003引一般而言，本發(fā)明的組合物的緩沖劑在水性組合物(A)中的濃度為lOmM~300mM。 根據(jù)一些實(shí)施方式，緩沖劑的濃度高于300mM，并且例如可達(dá)到lOOOmM，甚至1500mM。
[0039] 優(yōu)選地，緩沖劑濃度低于250mM，有利地低于200mM，更優(yōu)選低于lOOmM。
[0040] 例如，能夠使用濃度為20mM~150mM，優(yōu)選為20mM~lOOmM的濃度。
[0041 ]當(dāng)緩沖劑是肥陽(yáng)S時(shí)，在水性組合物(A)中的濃度優(yōu)選為lOmM~lOOOmM。
[00創(chuàng)當(dāng)緩沖劑是PBS時(shí)，在水性組合物(A)中的濃度優(yōu)選為lOmM~150mM。
[0043] 當(dāng)緩沖劑是Bis Tris時(shí)，在水性組合物(A)中的濃度優(yōu)選為lOmM~300mM。
[0044] 當(dāng)緩沖劑是MES時(shí)，在水性組合物(A)中的濃度優(yōu)選為lOmM~300mM。
[0045] 度皇
[0046] 本發(fā)明的組合物可W單個(gè)膠囊或多個(gè)相同或不同的膠囊。
[0047] 本發(fā)明的膠凝膠囊也被稱為"聚電解質(zhì)膠凝膠囊"，包含核和膠凝殼，膠凝殼包含 處于膠凝態(tài)的聚電解質(zhì)，運(yùn)個(gè)膠凝殼在所述核周圍將所述核完全包封。優(yōu)選地，膠囊的核與 膠凝殼直接接觸，即，在所述核和所述殼之間沒(méi)有中間膜。本發(fā)明的膠囊無(wú)論是在其核或膠 凝殼中還是明顯地在所述殼的外表面上都必需不含真核細(xì)胞。
[0048] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，聚電解質(zhì)凝膠膠囊是藻酸鹽凝膠膠囊，即，聚電解質(zhì)是藻酸 丈h πττ. ο
[0049] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，聚電解質(zhì)凝膠膠囊是藻酸鹽凝膠膠囊，并且本發(fā)明的組合物 的緩沖劑的地a為6.0~8.0。
[00加]整
[0051 ]膠囊的核優(yōu)選包含至少一種活性成分。
[0052]例如，液體核可包含單種活性成分或多種活性成分的混合物。
[0053] 在本說(shuō)明書中，"活性成分"是指其對(duì)所起作用的單元具有有益的生理作用的化合 物。例如，它用于保護(hù)并維持良好的狀態(tài)、治療、治愈、香味、味道或色澤。
[0054] 活性成分有利地為化妝品、皮膚藥物、藥物、芳香劑或食品劑。
[0055] 核可含有純液體形式的活性成分，或者活性成分在液體溶劑中的溶液，或者活性 成分在液體中的分散體(諸如乳化液或懸浮液）。
[0056] 如果活性成分是化妝品制劑，則它能夠選自透明質(zhì)酸鋼或其它水合/修復(fù)分子;維 生素;酶;或抗皺活性成分、抗衰老活性成分、保護(hù)性/抗自由基活性成分、抗氧化活性成分、 潤(rùn)滑活性成分、抗刺激活性成分、細(xì)緊/潤(rùn)滑活性成分、潤(rùn)膚活性成分、瘦身活性成分、抗脂 肪團(tuán)活性成分、緊致活性成分、造型活性成分、排水活性成分、抗炎活性成分、脫色活性成 分、漂白活性成分、自曬黑活性成分、去角質(zhì)活性成分、細(xì)胞再生刺激活性成分、皮膚微循環(huán) 刺激活性成分、UV吸收或過(guò)濾活性成分、去頭皮屑活性成分。
[0057] 能容納在核中的一種化妝品制劑例如為在1993年6月14日的理事會(huì)指令93/35/ ECC中所引用的。例如，運(yùn)種產(chǎn)品為皮膚巧、臉、腳等）用乳霜、乳液、洗劑、凝膠和油;著色粉 底(液體、膏體）；洗浴或淋浴制劑(鹽、泡沫、油、凝膠等）；護(hù)發(fā)產(chǎn)品（染發(fā)劑和漂白劑）；清潔 產(chǎn)品（洗劑、粉劑、香波）；毛發(fā)調(diào)理產(chǎn)品（洗劑，霜?jiǎng)?，油）；毛發(fā)定型產(chǎn)品（洗劑、漆劑、潤(rùn)發(fā) 油）；剌須產(chǎn)品（皂、泡沫、洗劑等）；唇用產(chǎn)品；防曬產(chǎn)品；自曬黑產(chǎn)品；皮膚美白產(chǎn)品;抗皺產(chǎn) 品。
[0058] 皮膚藥劑更特別地代表作用于皮膚的試劑。
[0059] 如果該活性成分是藥劑，則它有利地選自抗凝血?jiǎng)?、抗血栓形成劑、抗有絲分裂 劑、抗增生劑、抗粘附劑、抗遷移劑、細(xì)胞粘附促進(jìn)劑、生長(zhǎng)因子、抗寄生物分子、抗炎劑、血 管生成劑、血管生成抑制劑、維生素、激素、蛋白質(zhì)、抗真菌劑、抗微生物分子、防腐劑或抗生 素。
[0060] 如果活性成分是芳香劑，則它可W是混合物的形式。能特別提及的芳香劑是任何 類型的香水或香料，本文不加區(qū)別地使用運(yùn)些術(shù)語(yǔ)。運(yùn)些香水或香料是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾 所周知的，并且特別包括例如在《S .Arc tander香水和香味化學(xué)品》（Montclair ,Ν. J.， 1969)、《天然來(lái)源的香水和香味材料》(Elizabeth,N.J. ,1960)和《香味和香料材料》1991年 (A1 lured Publishing Co.怖eaton, III. USA)中提及的香水或香料。本發(fā)明中使用的香料 可W包含:天然產(chǎn)物，諸如提取物、精油、凈油、香樹(shù)脂、樹(shù)脂、固體香水等;基本合成物質(zhì)，諸 如控、醇、醒、酬、酸、酸、醋、縮醒、縮酬、臘等，它們包括飽和的和不飽和化合物、脂族化合 物、脂環(huán)族和雜環(huán)化合物。
[0061] 食品劑有利地是蔬菜泥或水果泥，諸如芒果泥、梨泥、挪子泥、洋蔥醬、韭菜醬、胡 蘿l·醬，或者能夠混合多種水果或蔬菜的其它制劑。作為一個(gè)變型，它們是油，諸如食品油， 例如，橄攬油、大豆油、葡萄巧油、向日葵巧油或從植物中提取的其它油;和食品活性成分， 諸如益生菌、酵母、維生素、礦物質(zhì)或人造油活性成分。
[0062] 核還可W包含著色劑。
[0063] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，核是液體的。
[0064] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，核是膠凝的。
[0065] 當(dāng)核是膠凝的時(shí)候，它可W含有與殼的聚電解質(zhì)凝膠相同的聚電解質(zhì)凝膠。
[0066] 或者，當(dāng)核是膠凝的時(shí)候，它可W含有與殼的聚電解質(zhì)不同的膠凝劑的水性溶液。 膠凝劑優(yōu)選選自由聚糖巧(polyosides)、半乳甘露聚糖、多糖、糖胺多糖和多元醇形成的 組。有利地，它選自由黃原膠、角叉菜膠、角豆膠、瓜爾膠、結(jié)冷膠、透明質(zhì)酸、甘油、丙二醇、 纖維素或它們的衍生物組成的組。
[0067]當(dāng)膠凝劑被容納在核中時(shí)，其含量相對(duì)于核的總重量通常為0.01 %~1 %。
[006引壺
[0069] ^囊的膠凝殼也被稱為"外殼"，是包含與二價(jià)陽(yáng)離子馨合的處于膠凝態(tài)的聚電解 質(zhì)的膠凝膜，二價(jià)陽(yáng)離子確保膠囊的機(jī)械強(qiáng)度。
[0070] 膠凝殼也能被稱為"膜"或"外皮"。
[0071] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，膠凝殼的厚度小于500μπι，有利地厚于ΙΟμπι，典型地為25wii~ 100皿。
[0072] 膠凝殼通常由均質(zhì)材料的單層形成。
[0073] 膠凝殼由含有水的水凝膠和與二價(jià)陽(yáng)離子馨合的聚電解質(zhì)，W及任選的如下所述 的表面活性劑形成。
[0074] 在本發(fā)明中，容納在膠囊的殼中的聚電解質(zhì)是與二價(jià)陽(yáng)離子反應(yīng)的聚電解質(zhì)。
[0075] 在本發(fā)明的含義中，"與二價(jià)陽(yáng)離子反應(yīng)的聚電解質(zhì)"是指能夠在與含有二價(jià)陽(yáng)離 子的膠凝溶液接觸的影響下在水性溶液中從液態(tài)變成膠凝態(tài)的聚電解質(zhì)。
[0076] "二價(jià)陽(yáng)離子"特別是指堿±金屬的陽(yáng)離子，例如選自巧陽(yáng)離子(Ca2+)、領(lǐng)陽(yáng)離子 (Ba2+)和儀陽(yáng)離子(Mgh)。優(yōu)選地，二價(jià)陽(yáng)離子是巧陽(yáng)離子(Ca2+)。
[0077] 聚電解質(zhì)特別可W是與多價(jià)離子反應(yīng)的天然多糖，諸如堿性藻酸鹽、結(jié)冷膠、果膠 或角叉菜膠。
[0078] 優(yōu)選地，聚電解質(zhì)是藻酸鹽。
[0079] 藻酸鹽由所謂的"Laminaria"的褐海藻制得。運(yùn)樣的藻酸鹽有利地具有高于約 50%、優(yōu)選高于55%、甚至高于60%的αΑ-古洛糖醒酸鹽重量含量。
[0080] 優(yōu)選地，膠囊的殼中的處于膠凝態(tài)的聚電解質(zhì)為藻酸巧。
[0081] 處于液態(tài)的聚電解質(zhì)的各個(gè)鏈有利地具有高于65000g/mol的摩爾質(zhì)量。
[0082] 在膠凝態(tài)下，各個(gè)聚電解質(zhì)鏈與二價(jià)陽(yáng)離子一起形成了保持液體核從而阻止其流 動(dòng)的連續(xù)的Ξ維網(wǎng)絡(luò)。各個(gè)鏈彼此相互保持，并且不能彼此相對(duì)自由流動(dòng)。在運(yùn)種狀態(tài)下， 所形成的凝膠的粘度是無(wú)限的。
[0083] 容納在殼中的Ξ維聚電解質(zhì)凝膠捕獲水(和表面活性劑，如果有的話）。聚電解質(zhì) 在殼中的重量含量例如相對(duì)于殼體的總重量為0.5%~5%。
[0084] 膠凝殼還可W含有表面活性劑。
[0085] 表面活性劑有利地為陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑 或它們的混合物。表面活性劑的分子量為150g/mol~lOOOOg/mol，有利地為250g/mol~ 1500g/mol。
[0086] 如果表面活性劑是陰離子表面活性劑，則它例如能選自烷基硫酸鹽、烷基橫酸鹽、 烷基芳基橫酸鹽、堿性烷基憐酸鹽、二烷基橫基班巧酸鹽，飽和的或不飽和的脂肪酸的堿± 金屬鹽。運(yùn)些表面活性劑有利地具有碳數(shù)高于5甚至10的至少一條疏水性控鏈和粘附到疏 水鏈的一端的至少一種親水性陰離子基團(tuán)(諸如硫酸鹽、橫酸鹽或簇酸鹽）。
[0087] 如果表面活性劑是陽(yáng)離子表面活性劑，則它是例如選自烷基化晚鐵或者烷基錠面 化物的鹽，諸如正乙基十二烷基錠的氯化物或漠化物，或者十六烷基錠的氯化物(CTAB)或 漠化物(CTAC)。運(yùn)些表面活性劑有利地具有碳原子數(shù)大于5甚至10的至少一條疏水性控鏈 和至少一種親水性陽(yáng)離子基團(tuán)(諸如季錠陽(yáng)離子）。
[0088] 如果表面活性劑是非離子表面活性劑，則它例如選自脂肪醇、脂肪酸或烷基苯酪、 芳基苯酪的聚氧乙締化的和/或聚氧丙締化的衍生物，或者選自烷基葡萄糖武、聚山梨醇醋 或挪油酷胺。
[0089] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，表面活性劑是月桂醇硫酸醋鋼(SLS或SDS)。
[0090] 表面活性劑在殼中的重量含量高于0.001 %，并且有利地低于0.1 %。
[0091] 優(yōu)選地，膠囊是外徑大于0.5mm、有利地小于10mm且優(yōu)選為1~5mm的大致球形形 狀。它們也能被稱為"珍珠"。
[0092] 有利地，復(fù)合膠囊的膠凝殼為核體積與膠凝殼體積的體積比Rv高于2并且特別高 于5。運(yùn)種比Rv有利地低于50。例如，它為5~10。
[0093] 對(duì)于組合物的膠囊可實(shí)施若干實(shí)施方式。
[0094] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，膠囊的核W-定含量含有一部分容納在膠凝殼中的聚電解 質(zhì)，但該含量低于所述聚電解質(zhì)在膠凝殼中的含量。通常地，聚電解質(zhì)在核中的含量與聚電 解質(zhì)在膠凝殼中的含量的比為0.1或更低，優(yōu)選為0.05或更低。
[00%]優(yōu)選地，膠囊的核不含有容納在膠凝殼中的聚電解質(zhì)。
[0096] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，膠囊是所謂的"簡(jiǎn)單的"膠囊，意味著:核由單一內(nèi)部相(可W 是水性相或油性相)形成，所述內(nèi)部相與膠凝殼直接接觸。
[0097] 簡(jiǎn)單的膠囊例如為由本
【申請(qǐng)人】提交的國(guó)際申請(qǐng)W0 2010/063937中描述的膠囊。
[0098] 因此，簡(jiǎn)單的膠囊包含兩個(gè)分開(kāi)的相：內(nèi)部相，優(yōu)選為液體的；和包圍內(nèi)部相的處 于膠凝態(tài)的外部相?；钚猿煞秩绻嬖诘脑?，則被容納在內(nèi)部相或外部相中。優(yōu)選地，活性 成分被容納在內(nèi)部相中。
[0099] 簡(jiǎn)單的膠囊的核由單一內(nèi)部相形成，內(nèi)部相可W是水性相或油性相。
[0100] "水性相"是指具有溶解極性的親水性化合物性質(zhì)的相。
[0101 ]水性相優(yōu)選包含水和如上所述親水的至少一種活性成分。
[0102] "油性相"是指具有溶解非極性化合物(諸如脂肪物質(zhì)、油、脂質(zhì))性質(zhì)的相。
[0103] 油性相優(yōu)選包含脂肪物質(zhì)、油，或者植物、動(dòng)物或礦物來(lái)源的油的混合物。
[0104] 作為植物油能提及的是甜杏仁油、荷荷己油、棟桐油、阿甘油或植物性角整燒 (phytosqu曰1曰ne)D
[0105] 作為脂肪物質(zhì)能提及的例如是脂肪醇和/或脂肪酸的醋，諸如肉豆違酸異丙醋、肉 豆違酸甘油醋、異壬酸異壬醋、辛酸或癸酸的甘油Ξ醋、棟桐酸異丙醋和棟桐酸乙醋。
[0106] 作為動(dòng)物油能舉出的例如為角整締。
[0107] 作為礦物油能提及的例如是氨化聚異下締、異十二燒、石蠟油或硅油。
[0108] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，膠囊是所謂的"復(fù)合的"，膠囊意味著:核包含中間相的單個(gè) 中間液滴，所述中間相與所述膠凝殼接觸;而且在所述中間相中布置有內(nèi)部相的至少一個(gè) 內(nèi)部液滴。
[0109] 復(fù)合膠囊是在由本
【申請(qǐng)人】提交的國(guó)際申請(qǐng)W0 2012/089820中所述的膠囊。
[0110] 因此，復(fù)合膠囊的核可W包含連續(xù)的中間相，其中有單個(gè)內(nèi)部相液滴。根據(jù)一個(gè)變 型，核包含連續(xù)的中間相，其中有多個(gè)內(nèi)部相液滴。
[0111] 核的活性成分如果存在的話，則能被容納在復(fù)合膠囊的核的中間相和/或內(nèi)部相 中。
[0112] 根據(jù)第一變型，復(fù)合膠囊的核包含：中間液滴，中間液滴由水性中間相形成；和至 少一個(gè)甚至僅一個(gè)肉眼可見(jiàn)的內(nèi)部液滴，該內(nèi)部液滴布置在中間液滴中并且由與水性中間 相不混溶的內(nèi)部油性相形成。然后，能夠使用術(shù)語(yǔ)"水包油"核。
[0113] 根據(jù)另一個(gè)變型，復(fù)合膠囊的核包含：中間液滴，中間液滴由中間油性相形成；和 至少一個(gè)甚至僅一個(gè)內(nèi)部肉眼可見(jiàn)的液滴，該內(nèi)部液滴布置在中間液滴中并且由與中間油 性相不混溶的水性內(nèi)部相形成。然后，該核能夠被稱為"油包水"核。
[0114] 術(shù)語(yǔ)"水性相"和"油性相"見(jiàn)上述定義。
[0115] 核的中間液滴有利地為液體。在一個(gè)變型中，中間液滴是觸變中間相，觸變中間相 處于液態(tài)，并且它在流動(dòng)時(shí)分解而在靜止時(shí)基本上是固體或膠凝的。
[0116] "液體在流動(dòng)時(shí)"是指中間相的性能是粘性的，即，材料的變形不僅取決于所施加 的應(yīng)力，而且還取決于施加該應(yīng)力的時(shí)間。表征運(yùn)種性能的一種方法是使用流變儀進(jìn)行的 蠕變?cè)囼?yàn):將制造過(guò)程所設(shè)及的流的應(yīng)力特性施加到樣品，并將應(yīng)變曲線繪制成關(guān)于時(shí)間 的函數(shù)（用流變儀軟件獲得的數(shù)據(jù)）。如果該曲線在很長(zhǎng)的時(shí)間（大于30秒）內(nèi)具有非零斜 率，則中間相能被認(rèn)為是液體。如果此斜率為零，則中間相能被認(rèn)為是固體。
[0117] "靜止時(shí)為固體或膠凝的"是指靜止時(shí)為固體或膠凝的中間相的性能，即，由該材 料表現(xiàn)出的應(yīng)變僅取決于所施加的應(yīng)力。表征運(yùn)種性能的一種方法是使用流變儀進(jìn)行的蠕 變?cè)囼?yàn):將應(yīng)力施加到樣品，靜止時(shí)膠囊所經(jīng)歷的應(yīng)力的特性關(guān)于時(shí)間的函數(shù)(用流變儀軟 件獲得的數(shù)據(jù)）。如果該曲線在很長(zhǎng)的時(shí)間（大于30秒）內(nèi)具有零斜率，則中間相能被認(rèn)為是 固體。如果此斜率為非零，則中間相能被認(rèn)為是液體。
[0118] 或者，中間液滴是膠凝的。在運(yùn)種情況下，中間液滴例如通過(guò)使經(jīng)由溫度變化特別 是溫度下降至少l〇°C所獲得的凝膠產(chǎn)物膠凝而形成。作為一個(gè)變型，在離子、其它分子的存 在下或者在一定的pH或離子強(qiáng)度的條件下獲得膠凝。
[0119] 中間液滴可包含一種或多種如上定義的活性化妝品、皮膚藥物、藥物、芳香成分或 食品成分。
[0120] 中間液滴還可包含賦形劑，諸如增稠劑或流變改性劑。例如，運(yùn)些增稠劑是聚合 物、交聯(lián)聚合物、微凝膠、膠或蛋白質(zhì)，包括:多糖、纖維素、聚糖巧、娃氧烷基聚合物和共聚 物、膠體顆粒(二氧化娃、粘上、膠乳……）。
[0121] 中間液滴可包含固體顆粒，特別是珍珠母顆粒。
[0122] 有利地，中間液滴完全插入到內(nèi)部液滴和膠凝殼之間。因此，膠凝殼的全部?jī)?nèi)表面 與中間液滴接觸，從而中間液滴保持內(nèi)部液滴完全與膠凝殼分離。
[0123] 內(nèi)部液滴可包含一種或多種如上定義的活性化妝品、皮膚藥物、藥物、芳香成分或 食品成分。
[0124] 膠囊有利地包含布置在中間液滴中的單個(gè)內(nèi)部液滴。內(nèi)部液滴通常是肉眼可見(jiàn) 的。因此，在每個(gè)內(nèi)部液滴是球形時(shí)，由其直徑得到的最大橫截面尺寸大于150皿，特別是大 于300皿。在由數(shù)碼相機(jī)拍攝的俯視圖中的表示至少屯個(gè)膠囊的圖像的基礎(chǔ)上，通過(guò)使用 "Image J"處理軟件的方法進(jìn)行測(cè)量運(yùn)些尺寸。
[0125] 因此，至少一個(gè)內(nèi)部液滴的最小體積比核的體積大0.5%。
[0126] 因此，內(nèi)部液滴或每個(gè)內(nèi)部液滴的體積總和為核總體積的0.5%~65%，特別是核 總體積的1 %~55 %。
[0127] 每個(gè)內(nèi)部液滴有利地為球形。作為一個(gè)變型，內(nèi)部液滴的形狀不同于球形，并且例 如可W是楠圓形或扁豆形。
[0128] 形成內(nèi)部液滴的內(nèi)部相與形成中間液滴的中間相基本上不混溶。
[0129] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，膠囊是所謂的"固體"膠囊，即，該核還包含與二價(jià)陽(yáng)離子馨 合的處于膠凝態(tài)的聚電解質(zhì)，該聚電解質(zhì)與殼中的聚電解質(zhì)相同。
[0130] 通常地，核的組成與殼的組成相同，并且形成一個(gè)相同的相。能夠簡(jiǎn)單地通過(guò)將容 納在溶液中的聚電解質(zhì)的組合物逐滴添加到包含二價(jià)陽(yáng)離子的膠凝溶液中來(lái)制備所述膠 囊。
[0131] 水性組合物(A)
[0132] 有本發(fā)明的組合物的膠囊浸入的水性組合物(A)可W是液體或膠凝的。
[0133] 當(dāng)膠凝時(shí)，水性組合物(A)是"水性凝膠"的形式，即，它是包含水和膠凝劑的溶液。
[0134] 在本說(shuō)明書中，"膠凝劑"是指能賦予組合物W凝膠稠度的化合物。
[0135] 膠凝劑優(yōu)選選自由聚糖巧、半乳甘露聚糖、多糖、糖胺多糖和多元醇形成的組。
[0136] 有利地，它選自由黃原膠、角叉菜膠、角豆膠、瓜爾膠、結(jié)冷膠、透明質(zhì)酸、甘油、丙 二醇、纖維素或其衍生物組成的組。
[0137] 優(yōu)選地，水性組合物(A)在例如25 °C下測(cè)量的粘度低于50化.S，優(yōu)選低于20化.S。 有利地，水性組合物(A)在例如25 °C下測(cè)量的粘度為2Pa. S~15化.S。
[0138] 所述水性凝膠的粘度使得膠囊特別是在至少一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)并在40°C的溫度下 良好地懸浮。
[0139] 根據(jù)一個(gè)變型，組合物(A)未使膠囊懸浮，即，它們沉淀在組合物(A)中。為此，能使 用粘度低于2Pa.s的組合物(A)。
[0140] 有利地，水性凝膠是透明的，從而消費(fèi)者能更好地觀察膠囊。根據(jù)本發(fā)明的組合物 所期望獲得的質(zhì)地來(lái)選擇其質(zhì)地。
[0141] 使用特別是在由本
【申請(qǐng)人】提交的國(guó)際申請(qǐng)W0 2013/132082中描述的W下方法進(jìn) 行測(cè)量粘度。
[0142] 使用具有護(hù)05轉(zhuǎn)子的布氏粘度計(jì)。將25°C約150g的溶液置于直徑為約7cm的250ml 燒杯中，使150g的溶液所占據(jù)的體積的高度足W達(dá)到轉(zhuǎn)子上標(biāo)記的標(biāo)尺。粘度計(jì)在操作中 被設(shè)置為lOrpm的速率，并且使其處于等待直到顯示值變得穩(wěn)定。
[0143] 優(yōu)選地，水性凝膠中的水相對(duì)于組合物(A)的總重量的重量百分?jǐn)?shù)為至少70%，特 別為70 %~85 %，優(yōu)選為70 %~80 %。
[0144] 水性組合物(A)還可W包含如上定義的化妝品、皮膚藥物、藥物、芳香成分或食品 成分。
[0145] 水性組合物(A)還可W包含防腐劑、著色劑和/或珍珠母。
[0146] 通常地，水性組合物(A)與膠囊的重量比為30:70至70:30,優(yōu)選為40:60至60:40。
[0147] 制備方法
[0148] 本發(fā)明的另一個(gè)主題是制備本發(fā)明組合物的方法，包括：
[0149] 制備如上定義的膠囊;和
[0150] 將膠囊置于如上定義的水性組合物(A)中。
[0151] 適合于實(shí)施本發(fā)明的膠囊的制備方法特別是如W0 2010/063937和W0 2012/ 089820中所描述的。
[0152] 水性組合物(A)能夠通過(guò)將不同成分混合水中并然后添加緩沖劑進(jìn)行制備。
[0153] 麵
[0154] 本發(fā)明的另外一個(gè)主題是一種地a為4.0~8.0且簇酸官能團(tuán)不超過(guò)一個(gè)的緩沖劑 在上述限定的膠囊浸入包含所述緩沖劑的水性組合物時(shí)維持該膠囊的抗壓強(qiáng)度(Rc)高于 最小值20g的應(yīng)用。
[0155] 優(yōu)選地，緩沖劑的地a為5.0~8.0，有利地為6.0~8.0。
[0156] 該緩沖劑可W是上述緩沖劑中的一種。
[0157] 抗壓強(qiáng)度(Rc)如上述所限定的。
[0158] 已令人驚奇地觀察到，使用所述緩沖劑能夠在大于一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)在可能為10°C ~50°C的溫度條件下維持浸入包含所述緩沖劑的水性組合物中的藻酸鹽凝膠膠囊的抗壓 強(qiáng)度(Rc)。通過(guò)使處于膠凝態(tài)的藻酸鹽穩(wěn)定，特別是通過(guò)抑制與所述藻酸鹽馨合的二價(jià)陽(yáng) 離子遷移到藻酸鹽鏈網(wǎng)絡(luò)外部，能夠解釋所維持的抗壓強(qiáng)度(Rc)。
[0159] 如果緩沖劑選自由皿PES、PBS、Bis Tris或MES形成的組，貝化C的最小值可W為 40g，甚至 50g。
[0160] 如果緩沖劑為肥陽(yáng)S，則最小Rc值可W為65g。
[0161] 化妝品組合物
[0162] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明的組合物是與化妝品可接受載體相關(guān)的化妝品組合 物。
[0163] 本發(fā)明的另外一個(gè)主題非治療性的皮膚美容處理方法，包括:將至少一層本發(fā)明 的組合物涂覆到皮膚上的步驟。
[0164] 運(yùn)種方法優(yōu)選用包含活性成分為非治療性化妝品制劑的組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0165] 特別是，它可W是化妝品組合物。
[0166] 本發(fā)明的另外一個(gè)主題是先前描述的化妝品組合物的化妝品應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0167] 經(jīng)閱讀非限制性的W下實(shí)施例將更好地理解本發(fā)明。
[016引實(shí)施例
[0169] 實(shí)施例1 :浸入滲透水中的膠凝藻酸巧立方體。
[0170] 藻酸鋼的立方體通過(guò)將藻酸鋼(5g)溶解到30mL的容納在罐中的氯化巧溶液(lOg/ L)而制得。
[0171] 然后，將所得到的膠凝的立方體置于保持在約25Γ下的純水中。
[0172] 藻酸巧凝膠在50°C下1個(gè)月后開(kāi)始分解，并且在50°C下3個(gè)月后完全成為液體。
[0173] 實(shí)施例2:浸入滲透水中的膠凝藻酸鹽。
[0174] 本說(shuō)明書中所限定的復(fù)合膠囊根據(jù)W0 2012/089820中記載的方法進(jìn)行制備。它們 的直徑為約4mm。
[0175] 內(nèi)部液滴由阿甘油形成，中間液滴為水性溶液，而膠凝殼為藻酸巧的水性凝膠。
[0176] 膠囊的組成如下：
[0177]
[017引將由此制備的膠囊浸入50°C下保持的純水。
[0179] 隨著時(shí)間推移，通過(guò)測(cè)量抗壓強(qiáng)度Rc來(lái)測(cè)量膠囊的機(jī)械強(qiáng)度。運(yùn)種性能對(duì)應(yīng)于膠 囊承受壓縮的能力。
[0180] 該原理是W恒定速率將應(yīng)力施加到膠囊上，并且測(cè)量使膠囊破裂所需的力。所使 用的方法為國(guó)際申請(qǐng)W0 2013/132083中描述的方法。
[0181] 將該膠囊置于砰上，并通過(guò)填充有由注射器致動(dòng)器產(chǎn)生的恒定流動(dòng)(60mL/h)的油 的注射器柱塞來(lái)W恒定速率施加應(yīng)力。隨著時(shí)間推移，監(jiān)測(cè)砰上顯示的重量，運(yùn)反映了施加 到膠囊中的力。通過(guò)在膠囊破裂之前所取得的重量限制來(lái)得到抗壓強(qiáng)度Rc。得到了在稱上 觀察大于1重量％的液滴時(shí)的分析。
[0182] 通過(guò)測(cè)量從批次中隨機(jī)選擇的10個(gè)膠囊的Rc測(cè)量相關(guān)的平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差來(lái)測(cè)量 膠囊的樣品的Rc(Wg計(jì)）。
[0183] 膠囊關(guān)于在水中浸入時(shí)間的函數(shù)的Rc結(jié)果在表1中給出。
[0184] 表1 「018引
[0186] ~因此，藻酸巧凝膠膠囊具有在純水中隨時(shí)間推移而降低的機(jī)械強(qiáng)度。在最初幾天~ 內(nèi)，觀察到Rc急劇下降。
[0187] 實(shí)施例3:浸入具有調(diào)整起始抑的水性凝膠中的藻酸鹽凝膠膠囊。
[0188] 用pH通過(guò)添加酸/堿進(jìn)行初始調(diào)節(jié)(抑調(diào)節(jié)至6、8或10)的水性凝膠代替經(jīng)滲透的 水，重復(fù)實(shí)施例2。
[0189] 水性凝膠的組成如下：
[0190]
[0191] 然而，如在實(shí)施例2中，膠囊的藻酸鹽凝膠在小于一個(gè)月內(nèi)（在環(huán)境溫度下或在50 °C下)損失其機(jī)械強(qiáng)度，而與初始調(diào)節(jié)的pH無(wú)關(guān)。
[0192] 實(shí)施例3:浸入經(jīng)緩沖的水性凝膠中的藻酸鹽凝膠。
[0193] 用包含緩沖劑(緩沖劑在水性凝膠中的濃度為500mM)的水性凝膠替換滲透水(對(duì) 應(yīng)于上述水性組合物(A))，重復(fù)實(shí)施例2。
[0194] 水性凝膠的組成如下：
[0195]
[0196] 使用W下緩沖劑：
[0197]
[0198] 化izma緩沖劑(pKa〉8)非常迅速地導(dǎo)致藻酸鹽凝膠降解，從而導(dǎo)致膠囊的結(jié)構(gòu)和 機(jī)械強(qiáng)度損失。對(duì)于巧樣酸(pKa = 4.8)和蘋果酸(pKa = 5.1)，觀察到同樣的現(xiàn)象。
[0199] 其它緩沖劑PBS、皿陽(yáng)5、168、4〔65、？1陽(yáng)8和813化13沒(méi)有引起藻酸鹽凝膠降解，并 使藻酸鹽膠囊的抵抗性維持一段時(shí)間(在50°C下至少一個(gè)月）。
[0200] 實(shí)施例4:緩沖劑濃度的影響
[0201] 降低緩沖劑濃度W檢查其對(duì)膠囊的抗壓強(qiáng)度(Rc)的影響。
[0202] 結(jié)果列于表2。
[0203] 表 2
[0204]
[0205] 150 °C 下 45 天后
[0206] 250 下 60 天后
[0207] 350 下 90 天后
[020引 450 c下135天后
[0209]即使在135天后，肥陽(yáng)S、MES和Bis化is緩沖劑也保持了膠囊的機(jī)械強(qiáng)度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合物，包含： 水性組合物(A)，所述水性組合物(A)包含PKa為4.0~8.0且羧酸官能團(tuán)不超過(guò)一個(gè)的 緩沖劑;和 至少一個(gè)膠囊，所述膠囊包含核和膠凝殼，所述膠凝殼包含與二價(jià)陽(yáng)離子螯合的處于 膠凝態(tài)的聚電解質(zhì)，所述殼在所述核周圍將所述核完全包封，所述殼不含真核細(xì)胞。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述緩沖劑選自由HEPES、Bis Tris、MES、磷酸 鹽緩沖劑以及它們的混合物形成的組。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述緩沖劑為HEPES或PBS，優(yōu)選為HEPES。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述緩沖劑在所述水性組合物(A) 中的濃度為IOmM~300mM。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，與二價(jià)陽(yáng)離子螯合的處于膠凝態(tài) 的聚電解質(zhì)為藻酸鈣。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述膠囊的核由單一水性或油性 內(nèi)部相形成，所述內(nèi)部相與所述膠凝殼接觸。7. 根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述膠囊的核包含中間相的單個(gè) 中間液滴，所述中間相與所述膠凝殼接觸;而且在所述中間液滴中布置有內(nèi)部相的至少一 個(gè)內(nèi)部液滴。8. 根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述膠囊的核包含與二價(jià)陽(yáng)離子 螯合的處于膠凝態(tài)的聚電解質(zhì)，該聚電解質(zhì)與容納在所述殼中的聚電解質(zhì)相同。9. 根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述膠囊的膠凝殼還包含表面活 性劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述水性組合物(A)在25°C下測(cè) 量的粘度低于50Pa. s，優(yōu)選低于20Pa. s。11. 根據(jù)權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述水性組合物(A)與所述膠囊 的重量比為30:70至70:30，優(yōu)選為40:60至60:40。12. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，包括： 制備根據(jù)權(quán)利要求1和5~9中任一項(xiàng)所述的膠囊;和 將所述膠囊置于根據(jù)權(quán)利要求1~4、10和11中任一項(xiàng)所述的水性組合物(A)中。13. -種非治療性皮膚美容處理方法，包括將至少一層根據(jù)權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)所 述的組合物涂覆到皮膚上的步驟。14. 一種pKa為4.0~8.0且羧酸官能團(tuán)不超過(guò)一個(gè)的緩沖劑在根據(jù)權(quán)利要求1~11中任 一項(xiàng)所述的膠囊浸入包含所述緩沖劑的水性組合物時(shí)維持所述膠囊的抗壓強(qiáng)度(Re)高于 最小值20g的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K8/11GK105899182SQ201480062910
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年11月14日
【發(fā)明人】托馬斯·德?tīng)栺R斯, M·古泰耶
【申請(qǐng)人】卡普蘇姆公司