參芪降糖顆粒在制備糖尿病性心臟病藥物中的用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及參芪降糖顆粒用于制備預(yù)防或治療糖尿病心臟病藥物的用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明的參芪降糖顆粒能夠顯著降低心肌梗死模型大鼠血漿LDH、CK?MB的活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明參芪降糖顆粒對(duì)于糖尿病心肌梗死具有顯著的治療作用。經(jīng)過臨床應(yīng)用過程中顯示對(duì)于糖尿病心臟病具有顯著的治療作用、副作用低，有廣闊的醫(yī)療應(yīng)用前景。
【專利說明】
參芪降糖顆粒在制備糖尿病性心臟病藥物中的用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種參芪降糖顆粒的醫(yī)藥用途，具體涉及參芪降糖顆 粒在制備預(yù)防或治療糖尿病心臟病藥物中的醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足而導(dǎo)致 的以慢性血葡萄糖水平增高為特征的一種常見內(nèi)分泌代謝性疾病。近年來，DM的發(fā)病率和 患病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅人類健康與生活質(zhì)量的世界性 公告衛(wèi)生問題。DM不僅僅表現(xiàn)為長(zhǎng)期慢性的血糖升高，還可伴有多種并發(fā)癥。其中心血管并 發(fā)癥已經(jīng)成為DM并發(fā)癥中致殘率和致死率最高、危害最大的并發(fā)癥。
[0003] 糖尿病性心臟病是糖尿病患者致死的主要原因之一，尤其是在2型糖尿病患者中。 廣義的糖尿病心臟病包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病），糖尿病心肌梗死和糖尿病 心臟自主神經(jīng)病變等。糖尿病心臟病與非糖尿病患者相比常起病比較早，糖尿病患者伴冠 心病常表現(xiàn)為無痛性心肌梗死，梗死面積比較大，穿壁梗死多，病情多比較嚴(yán)重，預(yù)后比較 差，病死率較高;如冠狀動(dòng)脈造影和臨床排除冠狀動(dòng)脈病變，糖尿病患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失 常心臟肥大肺淤血和充血性心力衰竭，尤其是難治性心力衰竭。
[0004] 迄今為止，針對(duì)糖尿病引起的心肌損傷目前尚無特效療法，臨床治療首先是控制 DM，然后主要針對(duì)心肌損害、心律失常、心力衰竭和抗血栓進(jìn)行治療。而且由于部分患者早 期并無明顯癥狀，而上述治療方法均存在一定局限性，并不能有效及時(shí)的阻止它的的發(fā)展。 因此，在臨床實(shí)踐中迫切需要尋找能有效防治糖尿病心臟病的新型藥物與途徑，進(jìn)一步完 善與充實(shí)糖尿病心臟病的治療策略。
[0005]中醫(yī)是我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在中國(guó)的歷史發(fā)展中發(fā)揮了無可替代的作用。近年來，中 醫(yī)在治療糖尿病的領(lǐng)域亦發(fā)揮著重要的、獨(dú)特的、不可替代的作用。國(guó)家藥品管理局目前已 有收錄的治療糖尿病的中成藥制劑及部分中成藥制劑，如消渴丸、參芪消渴膠囊、參芪降糖 顆粒、降糖丸、消渴靈片、玉泉丸等。
[0006]參芪降糖顆粒臨床用于治療氣陰兩虛、脾腎不足型糖尿病，取得了較好療效。孫光 (孫光，胡中梁，林哲章.參芪降糖顆粒治療糖尿病Π 型35例臨床觀察[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué) 報(bào)，1999,9(1): 14)等用鏈脲霉素制作糖尿病大鼠模型，觀察參芪降糖顆粒對(duì)上述模型動(dòng)物 胰島細(xì)胞、C肽及血漿胰島素釋放的作用，同時(shí)，觀察參芪降糖顆粒對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠胰 島細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果表明，參芪降糖顆粒大劑量能明顯降低鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿 病大鼠的血糖水平，并能同時(shí)升高C肽含量，增加糖尿病大鼠的胰島素水平，對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿 病大鼠胰島細(xì)胞有明顯保護(hù)作用，作用機(jī)制可能與修復(fù)、改善受損的胰島細(xì)胞功能、促進(jìn)胰 島素分泌有關(guān)。楊才順(楊才順.參芪降糖顆粒對(duì)早期糖尿病腎病大鼠腎組織ERK通路的影 響及作用機(jī)制研究[D].安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2015)研究了參芪降糖顆粒對(duì)早期糖尿病腎病大 鼠腎組織ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響及對(duì)腎臟的保護(hù)作用，結(jié)果表明參芪降糖顆粒能通過降 低血糖、GHb、血清FN、減少尿蛋白、抑制腎臟組織ERK信號(hào)通路蛋白ERK、p-ERK及MKP-1表達(dá)， 從而抑制腎小球系膜增生，抑制腎小球纖維化，保護(hù)腎功能，防治糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。
[0007] 迄今為止，未見有關(guān)參芪降糖顆粒治療糖尿病心臟病生物活性或臨床應(yīng)用方面的 研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種新的預(yù)防或治療糖尿病心臟病的藥物，該藥物以參芪降糖顆粒 為藥物活性成分。本發(fā)明涉及參芪降糖顆粒的一種新的醫(yī)藥用途，即參芪降糖顆粒在制備 預(yù)防或治療糖尿病心臟病藥物中的用途，優(yōu)選地，本發(fā)明涉及參芪降糖顆粒在制備預(yù)防或 治療糖尿病心肌梗死藥物中的用途。
[0009] 參芪降糖顆粒是由魯南厚普制藥有限公司研發(fā)生產(chǎn)的用于糖尿病治療的中成藥， 該藥由人參(莖葉）皂甙、五味子、黃芪、山藥、地黃、覆盆子、麥冬、茯苓、天花粉、澤瀉、枸杞 子11種藥物組成。參芪降糖顆粒組方嚴(yán)密，療效顯著，其中生脈飲（由人參，麥冬，五味子組 成)可益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津，黃芪益氣補(bǔ)腎健脾，山藥補(bǔ)心氣、益腎氣、健脾胃，覆盆子補(bǔ)益腎 氣，麥冬、枸杞子滋陰補(bǔ)腎，天花粉滋陰清熱，澤瀉利水滲濕泄熱，茯苓健脾和胃、寧心安神。 諸藥合理配伍、各司其職、相互配合，對(duì)于糖尿病多飲，多尿，多食消瘦，體倦無力等癥狀有 很好的療效，具有降低和穩(wěn)定血糖的作用。參芪降糖顆粒臨床用于治療氣陰兩虛、脾腎不足 型糖尿病，取得了較好療效。
[0010] 本發(fā)明人在參芪降糖顆粒治療糖尿病的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了大量深入的研究，研究發(fā) 現(xiàn)參芪降糖顆粒對(duì)于糖尿病心臟病具有顯著的治療作用，尤其是對(duì)糖尿病心肌梗死具有顯 著的治療作用。因此，本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)參芪降糖顆粒的一種新的藥物用途，即參芪降糖顆粒 在制備治療糖尿病心臟病藥物中的用途，尤其是在制備治療糖尿病心肌梗死藥物中的用 途。本發(fā)明實(shí)施例1顯示本發(fā)明的參芪降糖顆粒能夠顯著降低心肌梗死模型大鼠血漿CK-MB、LDH的活性，對(duì)于心肌梗死具有顯著的治療作用。本發(fā)明實(shí)施例2顯示本發(fā)明的參芪降糖 顆粒能夠顯著降低糖尿病心肌梗死模型大鼠血漿CK、CK-MB、LDH和AST的活性，對(duì)于糖尿病 心肌梗死具有顯著的治療作用。本發(fā)明實(shí)施例3顯示本發(fā)明參芪降糖顆粒在臨床應(yīng)用過程 中對(duì)于糖尿病心臟病具有顯著的治療作用。
[0011]參芪降糖顆粒用于糖尿病治療時(shí)使用方法為口服，使用劑量為一次1~3g，每天3 次。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述臨床使用劑量的參芪降糖顆粒對(duì)于糖尿病心臟病或糖尿病心肌梗死 具有顯著的治療作用。本發(fā)明參芪降糖顆粒用于糖尿病心臟病或糖尿病心肌梗死治療時(shí)臨 床使用方法為口服，使用劑量為一次1~3g，每天3次。
[0012] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：
[0013] 本發(fā)明提供了參芪降糖顆粒新的用途，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)參芪降糖顆粒能夠用于治 療糖尿病心臟病，尤其適用于糖尿病心肌梗死的治療。本發(fā)明參芪降糖顆粒臨床療效顯著， 對(duì)于糖尿病心臟病具有廣闊的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員充分了解本發(fā)明，以下通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā) 明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知曉，本發(fā)明實(shí)施例并不以任何方式限制本發(fā)明。
[0015] 實(shí)施例1參芪降糖顆粒對(duì)大鼠心肌梗死模型的影響
[0016]異丙腎上腺素（ISO)所誘導(dǎo)產(chǎn)生的病理生理變化、心肌形態(tài)學(xué)的異常與人類心肌 梗死所發(fā)生的變化具有相似性。因此，異丙腎上腺素所致的心肌梗死被廣泛用于研究心肌 梗死性疾病所引起的病理生理紊亂及形態(tài)學(xué)的異常，以評(píng)估藥物的效果。血漿中LDH、CK-MB 的活性間接反映心肌細(xì)胞膜的完整性和心肌損傷程度的改變，心肌細(xì)胞缺血壞死時(shí)，細(xì)胞 膜的完整性破壞，通透性增加，心肌細(xì)胞內(nèi)LDH、CK-MB外漏導(dǎo)致血漿中LDH、CK-MB升高。 [00 17] 1材料與方法
[0018] 1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[0019] 健康雄性SD大鼠50只，體重180g~220g，SPF級(jí)。
[0020] 1.2模型的制備
[0021]大鼠腹腔注射I SO 15mg/kg，連續(xù)2d，制造心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ?，以心電圖ST段抬高 值作為心肌缺血指標(biāo)。
[0022] 1.3動(dòng)物分組給藥方法
[0023]將50只大鼠采用隨機(jī)數(shù)字法將大鼠隨機(jī)均分為5組:正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、參 芪降糖顆粒低劑量組(o.lg/kg · d)、參芪降糖顆粒中劑量組(0.3g/kg · d)、參芪降糖顆粒 高劑量組(〇.9g/kg · d)。參芪降糖顆粒低、中、高劑量組分別灌胃給予參芪降糖顆粒0.1、 0.3、0.9g/kg，模型對(duì)照組、正常對(duì)照組分別灌胃等量純化水。每天給藥1次，連續(xù)7d。給藥第 6、7天除正常對(duì)照組外，每組大鼠每天皮下多點(diǎn)注射ISO 1次，每次給藥劑量為15mg/kg，連 續(xù)2d后制作大鼠心肌缺血模型，正常對(duì)照組大鼠皮下注射等量純化水。
[0024] 1.4測(cè)定指標(biāo)
[0025] 測(cè)定血漿LDH和CK-MB值:在第2次皮下注射ISO后24h，戊巴比妥鈉40mg/kg腹腔注 射，麻醉大鼠后，打開腹腔，從下腔靜脈采血，血液經(jīng)2 500r/min離心10min后取上清液，按 照LDH和CK-MB ELISA試劑盒說明書操作測(cè)定血漿中LDH和CK-MB值。
[0026] 1.5結(jié)果與討論
[0027] 與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組大鼠血漿LDH、CK-MB含量明顯升高(P<0.01)，表 明模型對(duì)照組大鼠心肌已受損傷，大鼠心肌梗死模型制備成功。與模型對(duì)照組比較，參芪降 糖顆粒低、中、高劑量組給藥后，大鼠血漿LDH、CK-MB值明顯降低(P<0.01)。如表1所示。
[0028] 表1參芪降糖顆粒對(duì)心肌梗死大鼠血漿LDH、CK_MB值的影響G ±S,U/L)
[0030] 與正常對(duì)照組比較，&P〈0 · 05嚴(yán)P〈0 · 01;
[0031 ] 與模型對(duì)照組比較，*P〈〇 · 05，林P〈0 · 01。
[0032]該研究結(jié)果可知，采用皮下注射大劑量ISO誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠模型，表現(xiàn)為血漿 LDH、CK-MB活性顯著升高，表明ISO誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞明顯受損。與模型對(duì)照組比較，參芪 降糖顆粒各組均能使血漿LDH、CK-MB活性降低，表明參芪降糖顆粒對(duì)ISO誘導(dǎo)的心肌梗死有 明顯的保護(hù)作用。
[0033]實(shí)施例2參芪降糖顆粒對(duì)糖尿病大鼠心肌梗死模型的影響 [0034] 1材料與方法
[0035] 1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[0036] 雄性GK大鼠50只，體重180g~220g;雄性Wistar大鼠10只，SPF級(jí)。
[0037] 1.2模型的制備
[0038]除正常組Wistar大鼠用普通飼料喂養(yǎng)外，取糖尿病(DM)模型成功GK大鼠，以基礎(chǔ) 飼料喂養(yǎng)2周，再改用高脂飼料喂養(yǎng)8周(高脂高熱量飼料由基礎(chǔ)飼料、煉豬油、膽固醇粉、膽 酸鈉粉按87.5%、10%、2%、0.5%的比例混合而成），復(fù)制2型糖尿病模型。取2型糖尿病模 型成功大鼠，連續(xù)60d后，皮下注射異丙腎上腺素，造成大鼠急性心肌梗死，復(fù)制大鼠糖尿病 心肌梗死模型。
[0039] 1.3動(dòng)物分組給藥方法
[0040]大鼠隨機(jī)分為5組，在用高脂飼料喂養(yǎng)的同時(shí)分別給予相應(yīng)處理。（1)正常對(duì)照組； 正常Wistar大鼠10只，作為空白對(duì)照，不做處理。（2)模型對(duì)照組:隨機(jī)選擇DM模型成功大鼠 10只，灌服純化水lmL/100g。（3)格列美脲組:隨機(jī)選擇DM模型成功大鼠10只，以lmg/kg劑量 灌服格列美脲溶液lmL/100g。（4)參芪高劑量組:隨機(jī)選擇DM模型成功大鼠10只，以1.8g/kg 劑量灌服參芪降糖顆?；鞈乙簂mL/100g。（5)參芪中劑量組：隨機(jī)選擇DM模型成功大鼠10 只，以0.9g/kg劑量灌服參芪降糖顆?；鞈乙簂mL/100g。（6)參芪低劑量組:隨機(jī)選擇DM模型 成功大鼠10只，以0.45g/kg劑量灌服參芪降糖顆?；鞈乙簂mL/100g。
[0041] 各給藥組每天灌胃一次，連續(xù)60d，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組灌以等體積的純化 水。
[0042] 1.4測(cè)定指標(biāo)
[0043] 測(cè)定血漿CK、CK-MB、LDH和AST值:建模后24h，戊巴比妥鈉40mg/kg腹腔注射，麻醉 大鼠后，打開腹腔，從下腔靜脈采血，血液經(jīng)2500r/min離心10min后取上清液，按照CK、CK-MB、LDH和AST ELISA試劑盒說明書操作測(cè)定血漿中CK、CK-MB、LDH和AST值。
[0044] 1.5結(jié)果與討論
[0045] 與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組大鼠血清CK、CK-MB、LDH、A ST明顯升高；與模型對(duì) 照組比較，參芪降糖顆粒各劑量組和格列美脲組〇(、〇(-1?、〇)!^31'明顯降低(？〈0.05，？〈 0.01)，如表2所示。
[0046]表2參芪降糖顆粒對(duì)糖尿病性心肌梗死模型的影響（^±S,U/L)
[0047]
[0048] 與模型對(duì)照組比較，*P〈0 · 05，林P〈0 · 01。
[0049] 該研究結(jié)果可知，采用皮下注射大劑量ISO誘導(dǎo)的糖尿病心肌梗死大鼠模型，表現(xiàn) 為血漿CK、CK-MB、LDH和AST活性顯著升高，表明IS0誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心肌細(xì)胞明顯受損。 與模型對(duì)照組比較，參芪降糖顆粒各組均能使血漿CK、CK-MB、LDH和AST活性降低，表明參芪 降糖顆粒對(duì)ISO誘導(dǎo)的糖尿病心肌梗死有明顯的保護(hù)作用。
[0050] 實(shí)施例3參芪降糖顆粒治療糖尿病心臟病的臨床觀察資料
[00511 1.1臨床資料:共觀察60例糖尿病性心臟病患者，其中男患者30例，女患者30例。年 齡51-70歲，平均年齡58.5歲。
[0052] 1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)為：
[0053] (1)有糖尿病的確鑿證據(jù)。
[0054] (2)心電圖ST段呈水平或下斜型降低2 0.05mV，T波低平，雙相或倒置。
[0055] (3)病史中曾出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死或心力衰竭。
[0056] (4)嚴(yán)重心律失常(不包括竇性心動(dòng)過速、輕度竇性心動(dòng)過緩、竇性心律不齊、低電 壓和不完全右束支傳導(dǎo)阻滯）。
[0057] (5)X線、心電圖、超聲心動(dòng)圖和心向量圖提示心臟擴(kuò)大。
[0058] (6)心機(jī)械圖（采用多導(dǎo)生理記錄儀同步描記心電圖、心音圖、頸動(dòng)脈搏動(dòng)圖和心 尖搏動(dòng)圖，測(cè)量收縮時(shí)間間期和舒張時(shí)間間期)提示左心功能減退。
[0059] (7)臨床上可除外其他器質(zhì)性心臟病。
[0060] 1.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：
[0061] (1)顯效，通過治療后體質(zhì)增強(qiáng)，身上有勁，胸悶胸痛、心悸不寧、心跳過速等癥明 顯緩解，心電圖可見心肌供血改善。
[0062] (2)有效，通過治療后體質(zhì)增強(qiáng)，身上有勁，胸悶胸痛、心悸不寧、心跳過速等癥有 所緩解。
[0063] (3)無效，治療后癥狀無變化。
[0064] 1.4治療方法
[0065]治療組：口服參芪降糖顆粒，一次lg，情況嚴(yán)重的患者一次3g，每天3次，30天為1療 程；
[0066] 1.5治療結(jié)果:在臨床使用本發(fā)明的參芪降糖顆粒，服藥的60例糖尿病性心臟病患 者，服藥1個(gè)療程后，癥狀有所緩解，服藥2個(gè)療程后，癥狀明顯改善。臨床實(shí)驗(yàn)60例患者中， 顯效50例，有效7例，無效3例，總有效率為95%。
[0067] 1.6應(yīng)用實(shí)際病例：
[0068]病例1:劉某，女，65歲。患有糖尿病性心臟病6年時(shí)間，體質(zhì)較以前明顯變?nèi)?，身體 乏力，經(jīng)常出現(xiàn)胸悶胸痛、心悸不寧、心跳過速等現(xiàn)象，服用本發(fā)明藥物10天后，身體狀況較 以前有改善，胸悶胸痛、心悸不寧等癥狀有所減輕，服藥2個(gè)月后，身體有勁，胸悶胸痛、心跳 過速等癥狀基本消失，停藥1年后隨訪，病情無復(fù)發(fā)。
[0069]病例2:王某，男，57歲。患有糖尿病性心臟病5年時(shí)間，經(jīng)常伴有胸悶、氣短現(xiàn)象，有 時(shí)出現(xiàn)心絞痛或者心前區(qū)不適感，長(zhǎng)期服用多種藥物病情均無明顯好轉(zhuǎn)，后服用本發(fā)明藥 物1個(gè)月后，胸悶、氣短現(xiàn)象等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，服藥2個(gè)月后，經(jīng)檢查心電圖可見心肌供血也 明顯改善，病情基本穩(wěn)定，1年后隨訪，病情無復(fù)發(fā)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 參芪降糖顆粒在制備預(yù)防或治療糖尿病心臟病藥物中的用途。2. 參芪降糖顆粒在制備預(yù)防或治療糖尿病心肌梗死藥物中的用途。3. 如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于參芪降糖顆粒的臨床使用方法為口服，使 用劑量為一次1~3g，每天3次。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK105833001SQ201610308827
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年5月11日
【發(fā)明人】張則平, 張貴民, 李冰冰
【申請(qǐng)人】魯南制藥集團(tuán)股份有限公司