一種黏菌素口服給藥組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種提高黏菌素胃腸道吸收度的組合物，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 黏菌素(通常為硫酸黏菌素)是通過微生物發(fā)酵提取而得到的一種廉價抗菌藥物。 由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使之對革蘭氏陰性菌不易產(chǎn)生耐藥性，是目前臨床上治療耐藥細(xì) 菌，特別是多藥耐藥細(xì)菌感染的有效藥物，但本品有一定的腎毒性和神經(jīng)毒性，長期使用損 害人或動物健康。目前黏菌素用于治療人或動物全身性感染時多制備成注射針劑。黏菌素 從結(jié)構(gòu)上看是一種堿性陽離子表面活性劑，口服后在胃腸道幾乎不吸收（中國獸藥典委員 會編，《中華人民共和國獸藥典獸藥使用指南》化學(xué)藥品卷，2010版，中國農(nóng)業(yè)出版社），只能 治療胃腸道細(xì)菌感染，無治療全身性細(xì)菌感染作用。用注射劑給藥治療全身性細(xì)菌感染，受 試者順應(yīng)性較低，毒副作用一般比口服給藥大，且注射給予黏菌素需要醫(yī)護(hù)人員，且藥物使 用、攜帶均不方便。所以提高黏菌素口服給藥吸收度是亟待解決的技術(shù)難題。
[0003] 有文獻(xiàn)報道，中長度碳鏈脂肪酸、十二烷基硫酸鈉可以提高一些低吸收度藥物的 吸收度，但這些吸收促進(jìn)劑能否促進(jìn)黏菌素的吸收未見報道。更重要的是黏菌素是陽離子 藥物，是一種陽離子表面活性劑，而前述吸收促進(jìn)劑均為陰離子表面活性劑，按現(xiàn)有技術(shù)理 論的教導(dǎo)，兩者若在水性介質(zhì)中相遇必然結(jié)合成不溶性復(fù)合物而進(jìn)一步降低黏菌素的胃腸 道吸收度(劉國杰主編，《藥劑學(xué)》第二版，90頁，人民衛(wèi)生出版社，1985年）。因此，能否選擇 合適的藥物促進(jìn)劑，改變黏菌素給藥形式，將其制備成口服給藥組合物值得探討和研發(fā)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對目前技術(shù)現(xiàn)狀，本發(fā)明目的在于提供一種黏菌素治療細(xì)菌，特別是耐藥細(xì)菌 感染的口服給藥組合物，替代注射針劑，用于人或動物疾病防控和治療。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明人通過選擇藥物促進(jìn)劑與藥物的配比，將黏菌素制備 成口服給藥組合物，并對其藥效進(jìn)行了實(shí)驗。
[0006] 所述黏菌素口服給藥組合物由硫酸黏菌素與吸收促進(jìn)劑、輔料組成，各組分以重 量份計，
[0007] 黏菌素 1
[0008] 吸收促進(jìn)劑 0.01~10
[0009] 藥學(xué)上可接受的輔料及賦形劑0~100。
[0010] 還可以在上述配方中加入其它抗菌藥物，其加入量為治療有效劑量的三分之一。
[0011] 所述吸收促進(jìn)劑是中長度碳鏈的脂肪酸及其鹽、十二烷基硫酸鈉，其中優(yōu)選癸酸 鈉、月桂酸鈉。
[0012] 所述組合物中硫酸黏菌素與吸收促進(jìn)劑的優(yōu)選重量份比為1:1。
[0013] 所述藥學(xué)上可接受的輔料及賦形劑包括但不限于淀粉、糊精、葡萄糖、檸檬酸鈉、 乳糖、羧甲基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇4000-6000、包衣材料。
[0014] 所述其它抗菌藥物包括:青霉素類、頭孢類、喹諾酮類、磺胺類、甲氧芐啶類、四環(huán) 素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類。其中優(yōu)選阿莫西林，氨芐西林，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，加替 沙星，司氟沙星，頭孢拉定，頭孢氨芐，頭孢克肟，米諾環(huán)素，紅霉素，阿奇霉素，磺胺甲惡唑， 甲氧芐定，慶大霉素，奈替米星。
[0015] 其制備方法:將上述組份分別稱重，粉碎，過篩，常規(guī)方法制備成粉劑或膠囊或片 劑，散劑，□服液。
[0016] 本發(fā)明所述組合物中硫酸黏菌素的口服給藥劑量，按體重計算為1~50mg/kg。
[0017] 本發(fā)明所述的黏菌素口服給藥組合物用于人或動物細(xì)菌感染，特別是耐藥細(xì)菌感 染。
[0018] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：所述黏菌素口服給藥組合物大幅度提高了黏菌素的吸收 度，使黏菌素口服給藥治療全身性細(xì)菌感染成為可能，可以替代注射針劑，克服了現(xiàn)有技術(shù) 偏見。并且所述組合物含有其他抗菌藥物時具有很好的體內(nèi)協(xié)同作用，在減少黏菌素2/3劑 量時仍能保持理想的抗細(xì)菌感染效果。黏菌素使用劑量的降低可大大降低黏菌素的腎毒性 和神經(jīng)毒性。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 為對本發(fā)明進(jìn)行更好的說明，列舉實(shí)施例，不限于下列的實(shí)施例。
[0020] 實(shí)施例1.粉劑的制備
[0021 ]各組分按如下重量份計，按照常規(guī)方法制備成粉劑。 黏菌素 1 十一銳基硫酸納. 1
[0022] 無水葡萄糖 7.95 硬脂酸鎂0.05。
[0023]實(shí)施例2.粉劑的制備
[0024] 各組分按如下重量份計，按照常規(guī)方法制備成粉劑。
[0025] 黏菌素 1
[0026] 月桂酸鈉 i
[0027] 實(shí)施例3膠囊劑的制備
[0028] 各組分按如下重量份計，按照常規(guī)方法制備成膠囊。
[0031]注:所有上述處方中，各原料均過80目篩，混勻，裝入20顆膠囊中。
[0032]實(shí)施例4.促進(jìn)胃腸道吸收試驗
[0033] 動物:采用Sprague Dawley大鼠，雌雄各半，體重200 ± 20g，鄭州大學(xué)實(shí)驗動物中 心提供。
[0034]藥物:將實(shí)施例3處方1和對照處方1的膠囊內(nèi)容物倒出，分別用0.5 % CMC-Na研磨 制成50萬單位/ml的混懸液。臨用前配制。
[0035] 含量測定:按2010年版《中華人民共和國獸藥典》一部，硫酸黏菌素項下含量測定 方法測定。
[0036] 給藥及樣品采集:將大鼠隨機(jī)分為2組，分為實(shí)驗組和對照組，每組10只，雌雄各 半，給藥前禁食12h，自由飲水。通過灌胃對實(shí)驗組給予處方1的混懸液，劑量為200萬單位/ kg;對照組給予對照處方1制成的混懸液，劑量也是200萬單位/kg。給藥后lh，2h，3h由眼底 靜脈叢米血0.41]11，收集于肝素化離心管內(nèi)，50001'?1]1；[11-1離心51]1；[11，取血衆(zhòng)于-20 <€冷凍待 測。測定結(jié)果見表1.
[0037] 表1.癸酸鈉對硫酸黏菌素胃腸道吸收的影響(x = s，n = 10)
[0039] 由表1可見，對照處方1不含癸酸鈉，黏菌素幾乎不吸收，而含癸酸鈉的處方1黏菌 素有較高的吸收度。
[0040] 實(shí)施例5.抗雞大腸桿菌感染的作用
[0041 ]材料:致病性多藥耐藥大腸桿菌，由河南省農(nóng)業(yè)大學(xué)惠贈；肉雞，20日齡，體重平均 450g/只，雌雄兼有，購自某養(yǎng)雞場，購回后飼養(yǎng)5天備用。
[0042] 分組:共分8個組，每組20只，其中I組為實(shí)施例3處方1給藥組，II組為實(shí)施例3對照 處方1給藥組，III組為實(shí)施例3處方2給藥組，IV組為實(shí)施例3對照處方2給藥組，V組為實(shí)施 例3處方3給藥組，VI組為實(shí)施例3對照處方3給藥組，VII組為感染不給藥組，VIII組為不感 染不給藥組。
[0043]藥物:所有藥物內(nèi)容物均用0.5 %CMC-Na制成含25萬單位/ml的黏菌素混懸液，臨 用現(xiàn)配。
[0044]攻毒與治療:將致病性多藥耐藥大腸桿菌接種肉湯中，37°C培養(yǎng)16~18小時，用活 菌計數(shù)法測定肉湯含菌量。試驗用雞(第I~VII組)于25日齡攻毒，每只雞肌肉注射12億個 大腸桿菌（肉湯培養(yǎng)液約0.5ml)。攻毒后立即經(jīng)口灌藥，每天一次，共給藥3天，觀察7天，各 組用藥劑量及死亡率情況見表2.
[0045] 表2.各組用藥劑量及7天死亡情況
[0047]由表2可看出，由于癸酸鈉的作用，硫酸黏菌素的吸收增加而使療效大幅提高，并 且，含有其他抗菌藥物的本發(fā)明黏菌素口服給藥組合物，在體內(nèi)有十分顯著的協(xié)同抗菌作 用，而且是對多藥耐藥致病菌的抗菌作用。這將給治療多藥耐藥細(xì)菌感染帶來新的特效產(chǎn) 品。并且還因減少了劑量，降低了硫酸黏菌素腎毒性和神經(jīng)毒性帶來的風(fēng)險。
【主權(quán)項】
1. 一種黏菌素口服給藥組合物，其特征在于，其由黏菌素與吸收促進(jìn)劑、輔料組成，各 組分以重量份計， 黏菌素 1 吸收促進(jìn)劑 0.01~10 藥學(xué)上可接受的輔料及賦形劑0~100; 所述吸收促進(jìn)劑選十二烷基硫酸鈉、癸酸鈉或月桂酸鈉。2. 如權(quán)利要求1所述的黏菌素口服給藥組合物，其特征在于，所述組合物中硫酸黏菌素 與吸收促進(jìn)劑的重量比為1:1。3. -種黏菌素口服給藥組合物，其特征在于，其由硫酸黏菌素與吸收促進(jìn)劑、抗菌藥 物，輔料組成，其中抗菌藥物加入量為治療有效劑量的三分之一，其余各組分以重量份計， 黏菌素 1 吸收促進(jìn)劑 0.01~10 藥學(xué)上可接受的輔料及賦形劑0~100; 所述吸收促進(jìn)劑選十二烷基硫酸鈉、癸酸鈉或月桂酸鈉； 所述抗菌藥物選青霉素類、頭孢類、喹諾酮類、磺胺類、甲氧芐啶類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi) 酯類或氨基糖苷類。4. 如權(quán)利要求3所述的黏菌素口服給藥組合物，其特征在于，所述組合物中硫酸黏菌素 與吸收促進(jìn)劑的重量比為1:1。5. 如權(quán)利要求3或4所述的黏菌素口服給藥組合物，其特征在于，所述抗菌藥物選阿莫 西林，氨芐西林，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，加替沙星，司氟沙星，頭孢拉定，頭孢氨芐，頭孢克 肟，米諾環(huán)素，紅霉素，阿奇霉素，磺胺甲惡唑，甲氧芐定，慶大霉素，奈替米星。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種黏菌素口服給藥組合物，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該黏菌素口服給藥組合物由硫酸黏菌素與吸收促進(jìn)劑、輔料組成，各組分以重量份計，黏菌素1；吸收促進(jìn)劑0.01~10；藥學(xué)上可接受的輔料及賦形劑0~100。還可以在上述配方中加入抗菌藥物，其加入量為治療有效劑量的三分之一。該組合物大幅度提高了黏菌素的吸收度，使黏菌素口服給藥治療全身性細(xì)菌感染成為可能，可以替代注射針劑，克服了現(xiàn)有技術(shù)偏見。并且所述組合物含有其他抗菌藥物時具有很好的體內(nèi)協(xié)同作用，在減少黏菌素2/3劑量時仍能保持理想的抗細(xì)菌感染效果，從而大大降低了黏菌素的腎毒性和神經(jīng)毒性。
【IPC分類】A61K47/20, A61K38/12, A61P31/04, A61K31/496, A61K31/43
【公開號】CN105617353
【申請?zhí)枴緾N201610003226
【發(fā)明人】李志海, 李森, 張衛(wèi)紅
【申請人】李志海, 陳震
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2016年1月4日